肝性脑病的发生机制
肝性脑病的发病机制迄今未完全阐明，脑组织病理学损伤也无法解释其中枢神经系统症状。星形胶质细胞是人脑内唯一具有氨代谢相关酶的细胞，现在发现肝性脑病时大脑皮质、小脑及脑干的星形胶质细胞形态学发生改变，其细胞体积和数量均增加，类似于Alzheimer Ⅱ型星形胶质细胞增多症。肝性脑病中最严重的病理学改变是脑水肿，主要发生于爆发性肝炎，是主要的预后指标。除上述改变以外，肝性脑病的病理学改变均较温和。因此，肝性脑病的功能在绝大部分患者中通常可以完全恢复。目前，多数学者主张肝性脑病的发生主要是脑组织的代谢和功能障碍所致。目前，有数个学说试图解释肝性脑病的发生机制，主要学说叙述如下。
（一）氨中毒学说
近年来，通过一系列实验和临床观察提示，肝性脑病并非单独一种毒性产物中毒所致，而是几种毒质协同作用的结果，从而提出神经毒质协同作用学说（synergistic neurotoxin hypothesis）。这些毒性物质是：氨、硫醇、酚和脂肪酸等，其中以氨的作用最为重要。
正常人血氨含量甚微，一般≤59μmol/L（100μg/dl）。多数肝性脑病的患者血氨增高，而且动脉血氨的升高往往与临床症状相平行；有的患者在降低血氨后，其神经精神症状有所好转。此外，给动物注入大量铵盐后，血氨增高并可出现昏迷。这些事实都说明肝性脑病的发生与血氨升高存在明显的关系。
正常情况下，血氨的来源和去路保持着动态平衡，使血氨浓度稳定。氨在肝中合成尿素是维持此平衡的关键。当肝功能严重受损时，尿素合成发生障碍，因而血氨水平升高。增高的血氨通过血-脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍，这就是氨中毒（ammonia intoxication）学说的基本论点（图15-1）。
图15-1 氨对脑神经递质代谢的影响
1.血氨增高的原因 严重肝脏疾病时，氨的生成和清除平衡不能保持，使血氨升高。一般而言，仅在肝清除氨的功能发生障碍时血氨水平才会升高。
（1）氨的产生过多：氨是蛋白质代谢的产物，其主要来源有2个，外源性氨和内源性氨。外源性的氨由肠道分解食物中蛋白质，血液中氨基酸的脱氨基，以及盲肠中的细菌腐败作用产生。肠道中的细菌也可以通过尿素的水解作用产生。结肠中的氨通过被动渗透作用进入门静脉，该作用依赖于肠道pH。因此，回流的肝静脉里富含氨，门静脉内的氨浓度可达体循环的2～8倍。内源性氨来自于肌肉、大脑和肾脏，主要是通过氨基酸的转氨基和脱氨基作用转换而来。
肝硬化（变）时由于门静脉回流受阻和门静脉高压的出现，使胃肠道血液回流障碍，呈现淤血、水肿、胆汁分泌减少，从而影响胃肠道的功能，使食物消化、吸收和排空均发生障碍。每当进食后，肠内未经消化的蛋白质等食物成分较多，肠中的细菌在此环境中生长活跃。蛋白质的分解产物氨基酸经肠道细菌的氨基酸氧化酶分解产氨也较多，特别是在高蛋白饮食后或曲张的食管下端静脉破裂，致使大量血液进入消化道后更是如此。此外，肝硬化患者的晚期，常伴有肾功能下降，血液中尿素等非蛋白氮的含量高于正常。因此，从肠黏膜血管弥散到肠腔内的尿素也大大增加。肠道中的细菌产生的尿素酶能分解尿素而生成氨，并透过黏膜进入血液，这也是血氨升高的重要因素。肌肉中腺苷酸分解也是产氨的重要方式，肝性脑病前期，患者烦躁不安，使肌肉活动增强，这种分解代谢加强，故产氨增多。
血氨的另一个来源是肾脏远曲小管上皮细胞分泌的氨。正常情况下，肾小管上皮细胞分泌的氨主要与氢离子形成铵离子（
），并以铵盐的形式随尿排出，但氨也可被吸收入静脉血。当肾小管内尿液pH较低时
随尿排出增多；当肾小管内尿液pH较高时
随尿排出减少，而氨（NH3）吸收入静脉较多。肝硬化腹水的患者常因使用利尿剂而发生碱中毒，因而可使肾小管上皮细胞产生的氨入血增多。
（2）氨的清除不足：外源性和内源性的氨在人体内被清除的主要机制是在肝脏内经鸟氨酸循环合成尿素而解毒。肝功能障碍时，鸟氨酸循环所需的底物缺失，由于代谢障碍致使ATP供给不足，同时肝内酶系统亦受损，鸟氨酸循环受阻，尿素合成不能顺利进行，这是血氨增高的重要机制。在门静脉性肝硬化时，门静脉压增高造成侧支循环建立或门-腔静脉吻合术等造成门-腔静脉短路时，含氨高的门静脉血液绕过肝脏直接入体循环亦可使血氨增高。
2.氨对脑组织的毒性作用 氨在肝性脑病中的病理生理学作用已经广泛得到支持。摄入蛋白质和上消化道出血都可以诱发肝性脑病。血氨在90%的患者中均升高，并且脑脊液中谷氨酰胺含量也增高，其含量与肝性脑病程度成正比。
氨究竟如何影响脑的生理功能而引起脑病，其详细机制至今尚未完全阐明。一般认为可能影响到下列几个方面。
（1）干扰脑的能量代谢：氨干扰脑组织的能量代谢主要是干扰葡萄糖生物氧化的正常进行。氨可以通过下面2个化学反应过度消耗脑内α-酮戊二酸：①α-酮戊二酸+NH3→谷氨酸；②谷氨酸+NH3→谷氨酰胺。由于α-酮戊二酸及其前体草酰乙酸均无法穿透血-脑屏障，因此脑内的α-酮戊二酸下降以后无法获得补充。α-酮戊二酸也是三羧酸循环的重要底物。
因此过多的氨一方面使三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸减少，影响糖的有氧代谢，同时又消耗了大量还原型辅酶Ⅰ（NADH），妨碍了呼吸链中的递氢过程，以致ATP产生不足。在氨进一步与谷氨酸结合形成谷氨酰胺的过程中又消耗了大量的ATP。因此，脑细胞活动所需的能量不足，不能维持中枢神经系统的兴奋活动，从而引起昏迷。
目前很多实验证实，氨中毒时大脑皮质ATP和磷酸肌酸含量正常，而脑干含量低下。因此，氨中毒影响大脑能量代谢的问题仍在实验研究阶段。
（2）使脑内神经递质发生改变：①氨可影响γ-氨基丁酸（y-amino butyric acid）的分解与合成。γ-氨基丁酸是中枢神经系统抑制性神经介质，它是谷氨酸经谷氨酸脱羧酶的作用而形成的，又可经酶分解。有人认为氨有抑制γ-氨基丁酸转氨酶的作用，使γ-氨基丁酸不能转变为琥珀酸，γ-氨基丁酸蓄积于脑内，这可能与患者出现抑制症状和昏迷有关。②氨可抑制脑组织中的丙酮酸脱氢酶，因此乙酰辅酶A生成减少。一方面使柠檬酸生成减少，三羧酸循环运转受阻，ATP生成减少；另一方面也可导致乙酰胆碱合成减少，而乙酰胆碱是中枢神经系统的重要兴奋性递质，当其减少时，中枢神经的活动可受影响。③当脑组织中氨浓度升高时，氨可以和脑中重要的兴奋性递质谷氨酸结合而形成谷氨酰胺。这一反应使脑组织中谷氨酸的量下降，谷氨酰胺量升高。由于肝性脑病时氨的作用使脑内的正常生化反应发生改变，致使脑内兴奋性神经递质如乙酰胆碱、谷氨酸减少和抑制性神经递质如γ-氨基丁酸、谷氨酰胺增多，使神经递质之间的作用失去平衡，因而导致中枢神经系统的功能紊乱。
（3）氨对神经细胞膜的抑制作用：有人提出氨干扰神经细胞膜上的Na+，K+-ATP酶的活性，这可影响到复极后膜的离子运转，使膜电位变化和兴奋功能不能继续进行。有人报道氨和K+有竞争作用，能影响Na+、K+在神经细胞膜内外的分布，影响正常静息电位和动作电位的产生，使神经的兴奋和传导过程受到干扰。
必须指出，氨中毒不是引起肝性脑病的唯一机制。静脉注射或直接摄取铵盐可以直接升高肝硬化动物的动脉血氨水平，但是却仅有极少数患者出现神经精神症状和脑电图异常。另外，血氨水平既不与颅内或脑脊液氨浓度呈正相关，也不与临床症状的严重程度呈正相关；最后，在某些酶缺乏的突变（如鸟氨酸循环相关的酶）出现的高血氨血症从不发生昏迷。因此，在肝性脑病的发生中，一定还有其他因素在起作用。
（二）硫醇、脂肪酸、酚与氨的协同作用（神经毒质协同作用学说）
1.硫醇的毒性作用 硫醇是蛋氨酸和其他含硫氨基酸经肠道细菌代谢而产生的一类毒性较强的含硫化合物。肝功能障碍时，硫醇未能被肝脏充分解毒，或经门-体侧支循环进入体循环，导致血中硫醇浓度增高。目前认为，硫醇对机体的毒性作用在于：①通过抑制尿素合成所需的酶的活性而干扰氨的解毒；②低浓度的硫醇即可抑制肝细胞线粒体的呼吸过程；③抑制脑内Na+，K+-ATP酶活性；④抑制红细胞内碳酸酐酶活性等。然而，对硫醇的神经毒作用以及上述作用与脑病发生的关系，了解还甚少。
2.脂肪酸的毒性作用 临床观察发现，在慢性肝疾患时，不论有无脑病，血中短链和中长链脂肪酸量均见增加，伴有脑病时增加更为明显。现已查明，脂肪酸的主要作用部位是脑干网状结构。其确切的毒效机制尚不清楚。动物实验资料提出，脂肪酸可抑制线粒体内Na+，K+-ATP酶活性；还可与神经细胞膜或突触部位结合，以此干扰神经细胞的功能。此外，有人认为脂肪酸在突触部位与神经递质如5-羟色胺、多巴胺等结合，从而妨碍神经冲动的传导。
3.酚 酚是酪氨酸和酪胺在肠道经大肠埃希菌的腐败作用生成的有毒产物之一。正常情况下，酚经门静脉入肝后，可经结合反应转化为无毒产物。当肝功能严重障碍时，血清及脑脊液中酚类物质明显增多，而且与肝性脑病的严重程度明显相关。尤其是当酚与氨、硫醇同时出现于患者体内时，它们间将产生协同作用，共同参与肝性脑病的发生。
综上所述，在肝性脑病的发病中，各种毒性物质对神经组织均有毒性作用，并在脑病的发生中起着各自的作用，尽管生化反应，中毒机制不尽相同，但在生物体内，它们之间具有协同作用。(https://www.daowen.com)
此外，还应特别提出的是最常发生在肝功能障碍患者中的某些代谢异常改变，如低血糖、低氧血症、电解质紊乱（低钾血症、低钠血症）、碱中毒及低血容量等，也参与上述的协同作用。目前认为，这些异常改变主要在于提高脑组织对各种毒性物质的敏感性，从而在脑病的发生上起着不容忽视的作用。例如，通过增加血脂肪酸来使动物发生昏迷，其血浓度要相当的高，但若同时并发低血糖时，则只要浓度低得多的脂肪酸即可引起动物脑病发作。同样，在低血糖和低氧血症并存的情况下，则任何一种毒性产物只要小得多的量即可引起机体发生昏迷。
（三）假性神经递质学说
假性神经递质学说（false neurotransmitter hypothesis）是Fisher和Baldessarini在1971年提出的，他们还首次提出肝性脑病是一种中枢神经系统疾病。此学说的论点是蛋白质饮食中含有带苯环的氨基酸即芳香族氨基酸（如苯丙氨酸和酪氨酸），在肠道中经细菌脱羧作用可生成苯乙胺和酪胺。这些胺类经门静脉输送到肝，功能受损的肝脏不能将其分解代谢，或直接被吸收后经门腔侧支循环，由门静脉进入腔静脉。因此，血中的酪胺和苯乙胺就随血液进入脑内，再经脑神经细胞内非特异性β-羟化酶的作用形成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素和多巴胺很相似，但其生理效应仅为正常神经递质的1/10，故被称为假性神经递质。
脑干网状结构的主要功能是保持清醒状态或维持唤醒功能，因而又称为脑干网状结构上行激动系统。去甲肾上腺素和多巴胺等为脑干网状结构中的主要神经递质。肝功能严重障碍时，高水平苯乙胺和酪胺致其入脑增加。假性神经递质可以被网状结构中的神经元末梢摄取、储存，但由于其生理效应极弱，因而不能维持网状结构的正常功能，网状结构的上行激动系统功能下降，大脑皮质的兴奋不能保持，以致发生昏迷。还有人认为多巴胺还是锥体外系统的抑制递质，当此物质缺乏时，可能与患者出现的抽搐、扑翼样震颤等症状有关。
此学说得到一些事实证明：如一些肝性脑病患者血液中生物胺的量有所增多，而且与脑病的严重程度呈明显的平行关系；临床上用左旋多巴进行治疗使体内正常神经递质增多，有一定疗效等。但给实验动物脑室内注入大量假性神经递质却不能使其昏迷。因此，对假性神经递质学说还须进一步进行探索。
（四）血浆氨基酸失衡学说
1.血浆芳香族氨基酸与支链氨基酸失衡与肝性脑病 正常人血浆支链氨基酸（BCAA）/芳香族氨基酸（AAA）呈一定比值（为3～3.5）。当肝功能受损时，血浆AAA如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和天冬氨酸明显升高；而BCAA如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸则明显减少，以致这一比值下降至1以下。对这现象的解释是：在肝衰竭和肝硬化中，血浆氨基酸浓度由于代谢紊乱而发生改变，氨也在其中发挥了重要作用，高血氨促进了过多的糖原释放，进一步了促进糖原的合成，为了维持正常血糖浓度，产生了高胰岛素血症。另外，在严重肝脏疾病时，肝脏对许多激素的灭活功能减弱，对胰岛素的灭活作用减弱可使血中胰岛素的水平升高。高胰岛素血症促进了肌肉组织摄取支链氨基酸，使得血清缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸水平下降。肝衰竭时，胰岛素和胰高血糖素的降解都减弱，因而血中浓度均升高，但胰高血糖素的升高较胰岛素更为明显，导致血中胰岛素/胰高血糖素比值降低，体内的分解代谢大于合成代谢。由于蛋白质的分解代谢加强，大量AAA被分解出来，同时因肝功能受损，芳香族氨基酸的降解能力降低；而且因肝脏的糖异生途径障碍，将AAA转化为糖的能力减弱，血中AAA明显增多。
由于芳香族氨基酸与支链氨基酸在生理性pH情况下都是呈电中性的氨基酸，由同一载体转运通过血-脑屏障入脑，在通过血-脑屏障时发生竞争，因AAA多而竞先入脑。
正常神经递质的生成过程为：脑神经细胞内的苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶作用下，生成酪氨酸；酪氨酸在酪氨酸羟化酶作用下，生成多巴；多巴在多巴脱羧酶作用下，生成多巴胺；多巴胺在多巴胺β-羟化酶作用下，生成去甲肾上腺素。
当脑细胞中酪氨酸和苯丙氨酸量过高时，芳香族氨基酸脱羧酶的活性增强，而酪氨酸羟化酶的活性被抑制。致使酪氨酸首先被脱羧形成酪胺，继而又被羟化形成羟苯乙醇胺，苯丙氨酸被脱羧形成苯乙胺，继而又被羟化形成苯乙醇胺。与此同时，由于酪氨酸羟化酶被抑制，使酪氨酸不能循正常代谢途径生成多巴、多巴胺和去甲肾上腺素，终致正常神经递质合成减少。最终苯丙氨酸和酪氨酸进入脑内，合成大量假性神经递质，而抑制正常神经递质的作用，导致肝性脑病的发生。实际上这一学说是对假性神经递质学说的充实和发展。
2.色氨酸的作用 色氨酸在肠内经细菌作用可生成吲哚和甲基吲哚。高浓度的吲哚对脑细胞的生理活动有抑制作用。5-羟色胺（5-HT）是由色氨酸衍生的胺类，它是中枢神经系统的抑制性递质。有人认为，肝功能低下时，由于血浆蛋白含量下降，游离色氨酸增多。游离色氨酸易进入脑内，使脑内形成5-HT增多，这也可能是肝性脑病的发病环节之一。
尽管假性神经递质学说和氨基酸失衡学说解释了肝性脑病的椎体束外症状。但是也有部分质疑，包括：给动物静脉注射羟苯乙醇胺可以极大地降低大脑皮质儿茶酚胺浓度，但是并不导致意识障碍；肝硬化致肝性脑病的死亡患者脑内的去甲肾上腺素和多巴胺浓度是正常的；作为肝衰竭和门静脉分流的一个并发症，无肝性脑病的肝硬化患者血浆氨基酸已经失衡；溴隐亭（一种多巴胺激动剂）治疗肝性脑病无效。
（五）γ-氨基丁酸（GABA）学说
肠细菌丛是GABA的主要来源，大肠埃希菌、脆弱类杆菌等均可合成大量GABA。正常肝在清除来自肠的门脉血中GABA具有重要作用。家兔肝含有代谢GABA的酶，它的含量占全身的80%以上。在肝衰竭或门静脉分流时肝细胞对来自肠道GABA的摄取和代谢降低，因而使外周血浆内的GABA水平升高。
GABA学说是在假性神经递质学说之后提出的假说。GABA被认为是哺乳动物最主要的抑制性神经递质，可以介导氯离子通道开放。GABA受体与苯二氮䓬类（BZ）受体和氯离子通道组成一个GABA-A受体复合物，GABA和苯二氮䓬类物质是该受体复合物的激动剂。当突触前神经元兴奋时，GABA从囊泡中释放，通过突触间隙与突触后神经元胞膜上的GABA受体结合，使细胞膜对Cl-通透性增高，由于细胞外的Cl-浓度比细胞内高，因而，Cl-由细胞外进入细胞内，产生超极化，从而发挥突触后抑制作用。GABA也具有突触前抑制作用，当GABA作用于突触前的轴突末梢时，也可使轴突膜对Cl-通透性增高，但由于轴浆内的Cl-浓度比轴突外高，因而，Cl-反由轴突内流向轴突外，进而产生去极化，使末梢在冲动到来时，释放神经递质的量减少，从而产生突触前抑制作用（图15-2）。
图15-2 GABA受体复合物激活
总之，GABA学说的主要内容为：肝衰竭时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度增高，通过通透性增强的血-脑屏障进入中枢神经系统，导致脑突触后膜GABA受体增加并与之结合，使细胞外氯离子内流，神经元即呈超极化状态，造成中枢神经系统功能抑制。
GABA学说仍有待进一步完善。比如，GABA学说中，基于多个常用实验性模型对GABA激动剂反应性改变，以及GABA-苯二氮䓬类（BZ）受体激动剂在家兔模型中能增强神经系统兴奋性和视神经诱发电位的作用仍有待研究；以及在其他动物模型中，血-脑屏障通透性改变、GABA受体密度及大脑皮质GABA浓度改变尚未被证实；最后，肝硬化导致的肝性脑病中仍然未发现有大脑皮质GABA水平和GABA受体密度的升高。
（六）其他学说
1.低钠血症 低钠血症和肝性脑病是肝硬化中2个常见的伴随症状，并且低钠血症的患者肝性脑病发病率升高。低钠血症引起肝性脑病的主要病理生理学改变是星形细胞的水肿。慢性低钠血症可以导致星形胶质细胞内外的渗透压差增大，从而加重由高血氨引起的脑皮质水肿。
2.神经类固醇 神经类固醇如别异烯醇酮和四氢去氧皮质酮等在星形胶质细胞和神经元中的合成在肝性脑病中有重要作用。已经发现外周或中枢来源的抑制性神经类固醇在实验性或临床性肝性脑病中蓄积。神经类固醇结合并调节多种类型的细胞膜受体，最主要也是研究最多的是GABAA受体。研究显示肝性脑病患者中的别异烯醇酮浓度与精神症状密切相关，别异烯醇酮可以调节GABAA受体，因此可以诱导肝性脑病患者的GABA能神经元兴奋。神经类固醇也可以与细胞内受体结合，调节星形胶质细胞和神经元的基因如葡萄糖转运体（GLUT-1）、谷氨酰胺转运体（GLT-1），星形胶质细胞纤维酸性蛋白（GFAP）、苯二氮䓬类受体以及水通道蛋白Ⅳ等基因的表达。它们还能诱导肝性脑病的脑水肿和星形胶质细胞的肿胀。
3.氧化应激 在急性和慢性实验性肝衰竭模型中，氧化应激均有直接的作用。在肝性脑病中，氧化应激的标记物明显升高。多项研究表明氧化应激或氮化应激参与肝性脑病的病理生理学进程。氨导致星形胶质细胞的水肿，也改变了线粒体功能和神经传导功能，诱导氧化应激。星形胶质细胞的改变与氧化应激的这种连锁反应导致了所谓的“自动放大环路”，促进了肝性脑病的发生。
4.炎症 炎症急性肝衰竭的患者的研究显示具有系统性炎症反应的患者会更加快速地向重症肝性脑病发展。提示炎症和肝性脑病可能存在联系。已经证实在对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭患者中，全身炎症反应对肝性脑病恶化的过程具有重要影响。在肝衰竭发展过程中，大脑产生很多促炎症介质，包括肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-6等。感染时内皮细胞被激活，释放大量炎症介质进入大脑。这些介质可以激活小胶质细胞，而小胶质细胞进一步释放炎症介质并影响神经元的功能。有研究显示抗炎症药物布洛芬可以恢复肝性脑病大鼠的运动和认知功能。炎症似乎与氨存在协同作用，高血氨可以促进炎症的反应性，而炎症可以加重氨对脑的作用，尤其是脑水肿。
肝性脑病的发病机制比较复杂，它不单是某一种因素或毒物引起，而是多种有害因素共同协同作用的结果。也可能在不同的病例是以某一种因素为其主要发病因素，临床上所见到的每一肝性脑病病例并不都有相同的发病机制。因此，应根据病情、诱发因素、临床表现及血液等检验结果的不同加以分析，找出其发病的重要环节和其他次要环节，分别给予不同的处理。由于发病机制的多样性，处理方法也应当是综合性的。