第7章 甲基的疯狂——最终表型之路
美国有三分之一的儿童，也就是约2500万名儿童是超重或者过度肥胖的。在过去的30年里，美国2～5岁的儿童中，肥胖儿童的比例翻了一番；而6～11岁的儿童中，肥胖儿童的比例则是过去的3倍。2000年出生的美国女婴有40%的概率会患上2型糖尿病，这几乎相当于猜测硬币正反面的获胜概率。糖尿病在儿童中高发与肥胖儿童的激增有着直接的关系。［1］
更加令人痛心的是，其中的很多儿童在孩提时代就已经出现了与肥胖相关的疾病的症状。最近的一项研究表明，5～10岁的肥胖儿童中大约有60%已经表现出了至少一种心脏疾病的主要高危因素——高胆固醇、高血压、高甘油三酯或高血糖。在这些儿童中，有25%具有一种以上的高危因素。2005年，《新英格兰医学杂志》中的一篇报告指出，儿童肥胖症的大肆流行必将带来一场“暴风骤雨”，可能会导致美国步入现代以来预期寿命的第一次下降——预期寿命减少多达5年。
毫无疑问，大量的含糖苏打饮料、高脂肪的炸薯条以及放学后过多地沉溺于看电视和玩电子游戏而不进行体育运动，这些不良的习惯组合在一起成为导致儿童肥胖的罪魁祸首。但是有新的研究表明，造成儿童肥胖的原因可能还远不止这些。
有越来越多的证据显示，父母的饮食习惯，尤其是母亲在怀孕初期的饮食习惯，可能会对孩子的新陈代谢造成影响。换句话说，如果你有怀孕的打算，那么在享用巨无霸汉堡之前，你真的应该三思而后行——既为了你自己的腰围着想，也为了你将来的孩子考虑。
事先需要澄清的一点是，这并不是在宣扬所谓的拉马克“获得性遗传”的观点，即肥胖的父（母）就一定会生出肥胖的孩子，因为孩子会遗传其父母的肥胖问题，我想要介绍的是新的研究正在迅速改变我们对基因表达的认识，即对基因中的指令如何被执行、何时被执行以及是否会被执行的理解。过去5年间一系列具有开创性的研究表明，某些化合物可以将自身附着于特定的基因并抑制基因的表达。这些化合物就像是基因中的“电灯开关”，当它们附着于基因时，就会将基因“关闭”。有趣的是，研究还表明，环境因素比如我们吃的食物或者我们吸的香烟，也可以打开或者关闭这个开关。［2］
这项研究正在改变整个遗传学领域，甚至催生了一个分支学科——表观遗传学（epigenetics）。表观遗传学主要研究在基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，子女如何从父母身上遗传并且表达看似新的性状。也就是说，指令是相同的，但是其他的东西会凌驾于它们之上。
由此可见，基因已不再是我们之前所认为的那样“无所不能”了。
“表观遗传学”一词首创于20世纪40年代，但是这门现代的新兴学科还犹如刚刚断奶的孩子般年轻。实际上，该学科的第一次重大突破出现在2003年——一种瘦骨嶙峋的褐色小鼠在其中扮演了重要角色。
令人震惊的是，这种瘦削的褐色小鼠的父母都是肥胖的黄色小鼠。事实上，它们源自一群历史悠久的肥硕的黄色小鼠，这些黄色小鼠天生就会携带一种独特的基因，叫作“鼠灰色基因”或者“刺豚鼠毛色基因”（agouti），这种基因使它们拥有了特有的浅色皮毛，并且具有患肥胖症的倾向。当携带鼠灰色基因的雄性小鼠与携带鼠灰色基因的雌性小鼠交配以后，总会产下相同特征的鼠宝宝——它们胖胖的，毛发的颜色是黄色的。如果没有进入美国杜克大学医学中心的实验室，它们应该会继续这样世代繁衍下去吧。
杜克大学的一个科学家团队将一群携带鼠灰色基因的小鼠分成了两组：对照组和实验组。对照组中的小鼠没有获得特殊的优待，其饮食与平日无异。科学家让肥胖的雄性黄色小鼠“米奇”与肥胖的雌性黄色小鼠“米妮”进行了交配，“米妮”最终生下了肥胖的黄色小鼠宝宝——这是毫无悬念的事情。
实验组中的小鼠同样进行了交配，但是该组中的小鼠准妈妈得到了稍好的产前护理——除了正常的饮食之外，它们还被喂食了维生素补充剂。事实上，科学家给它们喂食的是一种复合的维生素，它是目前妊娠期妇女所服用的产前维生素的一种变体，包含维生素B12、叶酸、甜菜碱和胆碱。
实验结果令人匪夷所思，几乎震惊了整个遗传学界。实验组中肥胖的雌性黄色小鼠在和雄性小鼠交配以后，竟然产下了骨瘦如柴的褐色的鼠宝宝。一时间，科学界之前对遗传的所有认识似乎被完全推翻了。之后，科学家对褐色小鼠的基因进行了检测，更是增加了它的神秘感，因为它们的基因居然与其父母的基因完全相同！褐色小鼠的鼠灰色基因仍然存在于它本应该存在的位置上，随时准备发出指令，使它们变得体形肥胖、毛发发黄。所以，究竟发生了什么呢？
从本质上来讲，给小鼠准妈妈喂食的维生素补充剂中的一种或多种化合物进入了小鼠的胚胎之中，并将鼠灰色基因的开关按在了“关”的位置上。当鼠宝宝出生以后，它们的DNA中仍然含有鼠灰色基因，但是它已经不再表达了——化学物质已经附着在了基因上，并且抑制了它的指令。
这种基因抑制的过程被称为“DNA甲基化”（DNA methylation）。当一种被称为“甲基”的化合物与基因结合，改变了基因表达，但实际上并未改变DNA时，“甲基化”便发生了。维生素补充剂中的化合物含有“甲基供体”（methyl donors）——形成甲基的化学分子，能够阻断遗传信号。
体形瘦削和毛发呈现褐色并不是小鼠在DNA甲基化的过程中获得的唯一好处。小鼠中的鼠灰色基因还与糖尿病和癌症的高发病率相关。鼠灰色基因处于关闭状态的小鼠，其癌症和糖尿病的发病率要明显低于它们的父母。
当然，一直以来我们都有一个基本的观念，那就是给予妊娠期女性良好的营养对胎儿的健康至关重要。此外，我们也知道这种相关性远远超出了那些显而易见的影响，比如充足的营养、健康的出生体重等，这些都可以减少孩子日后罹患某些疾病的可能性。但是在杜克大学的研究之前，我们都只知其然，而不知其所以然。正如该研究的主要负责人之一兰迪·朱特尔博士（Dr.Randy Jirtle）所说：
我们早就知道母亲的营养对后代疾病的易感性有着深远的影响，但是我们从未充分理解这种因果关系。我们有史以来第一次精确地证明了，母体的营养补充可以在不改变基因本身的前提下，永久地改变其后代的基因表达。［3］
杜克大学的研究带来的影响是巨大的，他们的研究结果一经发表，表观遗传学的研究便如雨后春笋般不断涌现出来，成为生命科学界最热门的领域之一。其原因大概有以下几点：
首先，表观遗传学彻底颠覆了经典遗传学中“遗传蓝图亘古不变”的理念。突然之间，科学界开始认识到，一组特定的基因并不是一成不变的蓝图或者指示。完全相同的一组基因可以产生截然不同的结果，这取决于它们是否经历了DNA甲基化。与此同时，还有一个全新的层面需要考虑——在遗传密码之外和之上发生的一系列的反应，可以在不改变密码本身的前提下改变其表达的结果。（“外面”和“上面”是“表观遗传学”英文名字“epigenetics”的由来——取自希腊词汇前缀“epi”，意思是“在……之上”“在……之后”，或者“另外”）。事实上，这一点并不完全出人意料——50年来，一些研究人员已经指出，相同的基因并不总是产生相同的结果：同卵双胞胎（拥有相同的DNA）不会患上相同的疾病或者拥有相同的指纹，只会是相似而已。
其次，杜克大学的研究有拉马克“获得性遗传”的影子。研究显示，母亲生活中的环境因素会影响其后代的遗传性状。这些因素并没有改变幼鼠遗传到的DNA，但是却改变了DNA的表达方式，从而改变了遗传性状。
在第一波小鼠实验之后，杜克大学的其他科学家发现，只需要在怀孕雌鼠的饮食中添加一点儿胆碱，就可以给它们的大脑增压。胆碱触发了一种甲基化模式，它关闭了通常用于限制大脑记忆中心细胞分裂的基因。随着细胞分裂调控器的关闭，这些小鼠开始高速生成记忆细胞。不出所料，它们形成了无比强大的记忆力，它们的神经元可以更快、更频繁地发射信号。当它们成年以后，这些拥有“最强大脑”的小鼠轻而易举地打破了所有迷宫实验的纪录。
从哺乳动物到爬行动物再到昆虫，研究过各种动物的研究人员早就注意到有些生物体具有某种特殊的繁殖能力，其后代似乎是根据母亲在怀孕期间的经历“量身定制”的。他们虽然注意到了这种现象，但是却一直无法给出合理的解释。当科学家了解了表观遗传可能会对遗传产生影响以后，这一切就都能讲得通了。
田鼠是一种毛茸茸的小啮齿动物，看上去像一只胖胖的小鼠。小田鼠出生时有的会带有厚厚的皮毛，有的则带有薄薄的皮毛，这种不同取决于母鼠预产期的不同。生长厚皮毛的基因会随时待命——它是否打开或者关闭，取决于母鼠怀孕期间在环境中感知到的光线水平。在小田鼠降生之前，发育中的基因组基本上就已经获得了“天气预报”，所以它知道小田鼠应该长出什么样的“外衣”以应对母体外的环境。［4］
小型淡水水蚤（实际上并不是水蚤，而是一种甲壳动物）的母亲如果要在充满捕食者的环境中分娩，就会产下带有更大的“头盔”和壳刺的后代。［5］
根据食物来源的可获得性和当地蝗虫密度的不同，沙漠蝗虫有着两种截然不同的生活方式。当食物匮乏的时候（这也是它们生活的沙漠栖息地经常会发生的情况），蝗虫生来就会带有为了便于伪装而特别“设计”的身体颜色，并且过着独居的生活。而当罕见的强降雨使得植被繁茂生长的时候，一切都会发生改变。起初，蝗虫仍然会独来独往，只管享用丰盛的“大餐”。但是随着多余的植被开始消失，蝗虫们便会聚集到一起。突然之间，新出生的小蝗虫都会带有非常鲜艳的身体颜色，而且热切渴望寻找同伴。这些蝗虫不再相互躲避，也不再通过伪装和减少活动来躲避敌人，而是成群地聚集在一起，一起觅食，并通过绝对的数量优势来战胜它们的天敌。［6］
有一种蜥蜴在出生时可能有着长长的尾巴、庞大的身躯，也有可能有着短短的尾巴、娇小的身躯，这只取决于一件事——母蜥蜴在怀孕期间是否闻到了一种以蜥蜴为食的蛇的气味。当小蜥蜴们降生在蛇的“地盘”时，它们生来就会有一条长长的尾巴和一个庞大的身躯，这使得它们不太可能成为蛇的“盘中餐”。［7］
在以上的任何一种情况中，无论是田鼠、水蚤、蝗虫，还是蜥蜴，其后代的特征都是由胚胎发育过程中的表观遗传效应控制的。DNA没有发生改变，改变的是它的表达方式。这种母亲的经历影响其后代基因表达的现象被称为“预知适应性反应”（predictive adaptive response）或者“母体效应”（maternal effect）。［8］
你可以想象一下这将对人类产生怎样的影响。通过传递正确的表观遗传信号，我们就可以拥有更健康、更聪明、适应能力更强的宝宝。随着知识的日渐丰富，总有一天，甚至是在宝宝出生之后，我们或许也能够抑制以有害的方式表达自己的基因，或者将已经关闭的有用的基因重新打开。表观遗传学有可能为我们提供了一种掌控自己健康的全新的方法。DNA决定着你的命运，但是倘若能够摆脱古老的甲基化“魔法标记”并将它重写，那必将是另外一番景象。
目前人类表观遗传学的研究重点是胎儿发育。很明确的一点是，母亲在怀孕的头几天，也就是她甚至有可能都不知道自己怀孕了的那几天，是胚胎发育极为关键的时期，甚至比我们之前所了解的还要重要得多。这时候，许多重要的基因被打开或者关闭，而且表观遗传信号传递得越早，胎儿潜在的变化就越显著。（在某些方面，子宫可能就像一间微小的进化实验室，对新的性状进行研究，看看它是否有助于胎儿的生存和茁壮成长；如果起不到帮助的作用，母亲就会流产。研究人员也指出，很多流产的胎儿都存在遗传异常。）
接下来让我们来看一看表观遗传如何可能成为导致儿童肥胖症流行的部分原因。许多美国人的饮食中都充斥着垃圾食品，垃圾食品的热量和脂肪含量都很高，而营养成分含量通常很低，尤其是那些对发育中的胚胎极其重要的营养元素含量少之又少。如果母亲怀孕的最初几周的饮食总是以典型的垃圾食品为主，那么胚胎可能会收到一种信号，指示它将出生在一个严酷的环境之中，那里的关键种类的食物十分稀少。通过一系列的表观遗传效应，各种基因被打开和关闭，于是婴儿出生时的体重很小，这样就可以减少对食物的需求。
然而，这只是故事的一半。大约20年前，一位名叫戴维·巴克（David Barker，曾在2005年获得了“达能国际营养奖”）的英国医学教授首次提出了胎儿营养不良与出生之后的肥胖之间的联系。他的理论被称为“巴克假说”或“节约表型假说”，这一假说至今仍在不断地发展。［9］（“表型”是基因型的物理表达。比如说，如果你的父母有一方的耳垂是紧贴着脸颊的，而另一方的耳垂是与脸颊分离的，那么你的耳垂与脸颊也将是分离的，因为这一遗传性状是显性的，因而耳垂与脸颊分离将成为你的表型。表观遗传效应能够影响你的表型，但是却不改变你的基因型。所以，根据这一假说，如果甲基化标记关掉了你的耳垂与脸颊分离的基因，你的表型就会改变，你的耳垂便会紧贴着脸颊，但是你的基因型仍然保持不变，你依然有耳垂与脸颊分离的基因，可以遗传给你的孩子，不管这种基因是打开的状态还是关闭的状态，只不过这种基因在你的体内已经失效了。）根据“节约表型假说”，营养不良的胎儿会发展出“节约的”新陈代谢机制，这种机制在囤积能量方面更为高效。如果一个拥有节约表型的婴儿出生在食物相对匮乏的10000年前，那么其“环保主义的”新陈代谢机制就能够帮助他（她）存活下来。但是，如果这个拥有节约型新陈代谢机制的婴儿出生在21世纪，被丰富的食物（通常缺乏营养且热量丰富）包围时，那么他（她）就很容易变成一个“小胖墩儿”。
表观遗传学使“节约表型假说”更加具有说服力，因为它能够帮助我们了解母亲的饮食习惯是如何影响其孩子的新陈代谢的。如果你现在正有生宝宝的打算，那么你最好先了解一下怀孕时应该吃些什么以及在什么时候吃。对于人类胎儿何时会到达表观触发点，我们还不甚了解，但是动物研究表明，这个过程很早就已经开始了。
最近对大鼠进行的一项研究显示，在母鼠怀孕的前四天（此时胚胎甚至还未在母亲的子宫内着床），当研究人员给怀孕的母鼠喂食了低蛋白的饮食时，它们产下的鼠宝宝容易患高血压。对绵羊进行的实验也显示出了类似的“母体效应”。在母羊怀孕的最初几天，也是在胚胎尚未在母亲的子宫内着床之前，如果母羊营养不良，它们产下的小羊崽儿会迅速出现动脉内膜增厚现象，这是由于它们的代谢速度较缓慢，从而会将更多的食物转化为脂肪。［10］
我们如何能够知道这些是适应性的反应，而不是由于母亲营养不良导致的先天缺陷呢？因为只有当小羊崽儿正常饮食时，动脉内膜增厚和体重增加等健康问题才会发生。怀孕期间营养不良的母羊产下的小羊崽儿如果在“蹒跚学步”期间也存在营养不良的现象，它们通常就没有动脉内膜增厚的迹象。
目前研究的大多数表观遗传效应都只涉及母亲，而未涉及父亲，其部分原因是胚胎或胎儿从不与父亲的生存环境相互作用，所以许多科学家认为表观遗传修饰只在受孕之后发生，以回应胎儿接收到的有关母亲生存环境的信息。然而，最近有新的有趣的证据表明，父亲也可以将信息传递给他们的后代。英国的一项研究发现，在青春期之前就开始吸烟的男性，他们的儿子在9岁之前会明显比正常的同龄男孩胖得多；由于这种相关性只发生在儿子身上，所以科学家认为这些表观遗传标记是通过Y染色体传递的。［11］（凭直觉推断，你可能会认为如果父亲吸烟的话，其子会相对瘦小，而不是变得更胖。这种效应可能类似于节约表型：如果母亲在怀孕早期营养不良，将导致婴儿出生时体型较瘦小，其节约型的新陈代谢机制使他们具有较高的发胖倾向。在这种情况下，父亲吸入的烟雾中的毒素可能会触发他的精子发生表观遗传变化。这些毒素预示着外界环境比较艰难，所以精子会随时准备创造出一个拥有节约型新陈代谢机制的婴儿。当这种节约的新陈代谢机制与典型的西方饮食相结合的时候，这个孩子成长为“小胖墩儿”的可能性就大大增加了。）
开展这项研究的首席科学家、英国的遗传学家马库斯·彭布雷（Marcus Pembrey）认为，这证明除了“母体效应”以外，还存在着“父体效应”。他称这是“原理验证。精子已经捕捉到了关于祖先生存环境的信息，于是它们对后代的发育和健康状况进行了调整”。
这似乎赋予了“父债子偿”一种全新的意义。
你的父母可能不是对你产生表观遗传影响的唯一因素。你的祖父、祖母和外祖父、外祖母可能也会在你的身上留下他们自己的印记。许多最著名的表观遗传学专家也都是这么想的。无论是在杜克大学研究肥胖黄色小鼠的研究人员，还是在伦敦研究父亲吸烟对后代的影响的研究人员，他们都认为表观遗传变化可以通过生殖细胞系世代相传。
在母体遗传的情况下，你最终的基因型实际上可以直接从你的外祖母身上获得甲基化标记。当一位女性出生的时候，她的卵巢中已经拥有了一整套的卵子，供她一生使用。这听起来有些奇怪，因为这意味着当你的母亲还在你外祖母的子宫里时，其卵巢里面就已经创造了带有你一半染色体的、你将要遗传到的卵子。新的研究表明，当你的外祖母将表观遗传信号传递给你的母亲时，她也将这些信号传递给了最终会提供给你一半DNA的卵子。
表观遗传学已经帮助我们揭开了田鼠毛发稀疏和蝗虫群居的神秘面纱，现如今面对自20世纪以来就一直令研究人员困惑的一系列相关性现象，它又有了用武之地。洛杉矶的一组研究人员发现，其外祖母在怀孕期间吸烟的儿童与其母亲在怀孕期间吸烟的儿童相比，前者更容易患上哮喘。在我们开始破解表观遗传密码之前，这种相关性是无从解释的。现在，科学家意识到，怀孕期间吸烟的外祖母在其腹中女儿的卵子中触发了表观遗传效应。（顺便提一句，如果你不明白为什么外祖母的吸烟习惯对卵子的影响要比对胎儿的影响大，你也不必苦恼，事实上，科学家也尚未搞清楚真相。）［12］
冬日的严寒，加之纳粹德国强制实行的残酷的封锁禁运，造成了1944年至1945年的荷兰大饥荒。荷兰人称之为“冬日饥荒”，有3万人死于这场大饥荒。对大饥荒之后的出生记录进行跟踪调查是巴克证实其“节约表型假说”的途径之一。巴克的研究显示，如果孕妇在大饥荒期间正处于妊娠期的头6个月，那么她生下的“小”婴儿在长大以后更容易患上肥胖症、冠心病和各种癌症。［13］
尽管这一研究结果仍然存有争议，但是在大约20年之后，研究人员的研究报告更加令人吃惊，他们发现这些女性的孙辈出生时的体重也较轻。难道是大饥荒期间由营养不良触发的甲基化标记被传递给了下一代？我们目前尚不得而知，但是甲基化的影响似乎是真实存在的。
许多权威的表观遗传学专家都认为，表观遗传变异体现了进化以一种十分微妙的方式对现有的基因组进行调整，但是这一点还颇具争议。发表了小鼠研究报告的杜克大学的科学家这样写道：
我们的研究结果表明，早期的营养可以影响表观遗传标记的建立……从而会影响到所有的组织，可能包括生殖细胞系。因此，不完全去除由营养因素诱发的表观遗传变异……可能为哺乳动物发生适应性的进化提供了一种合理的机制。［14］
换句话说，当甲基化标记没有被完全去除时，它们可以代代相传，最终导致进化。或者我们可以说，父母或者祖父母所获得的性状最终可以遗传给他或她的后代。如果拉马克能够看到这一结论，必定会死不瞑目的——那个他从未提出过的“获得性遗传理论”如今却即将风靡全球。父母吸烟研究背后的科学家马库斯·彭布雷称自己是“新拉马克主义者”。阿拉巴马大学的研究人员道格拉斯·鲁登（Douglas Ruden）在接受《科学家》杂志专访时告诉记者：“表观遗传学一直都是拉马克式的，我真的觉得不存在任何的争议。”
到目前为止，我们所讨论过的大多数的甲基化作用都只涉及在出生之前发生的变化，但是表观遗传变化在整个的生命过程中都会发生，因为甲基化标记物的存在会将一些基因关闭，而去除甲基化标记会使其他基因重新打开。
2004年，加拿大麦吉尔大学的迈克尔·米尼（Michael Meaney）教授发表了一篇报告，引起了广泛的关注，其轰动程度不亚于杜克大学关于黄色和褐色小鼠的研究报告。米尼的研究表明，母亲和其刚刚出生的后代之间的相互作用，引发了甲基化标记物的出现，从而导致了显著的表观遗传变化。
米尼发现，母鼠分娩后最初的几个小时内对初生幼鼠关注程度的不同对幼鼠的行为有很大的影响。受到母亲温柔舔舐爱抚的幼鼠最终长成了自信的大鼠，它们相对从容淡定，也更善于应对突发状况；而被母亲忽略的幼鼠长大以后却变得“神经兮兮”，往往对陌生环境充满警惧。
这一实验听起来就像是“先天”与“后天”的辩论，不是吗？主张“先天遗传”的一方会认为，那些社会适应能力差的大鼠妈妈将它们的不良情绪基因遗传给了幼鼠宝宝，于是幼鼠长大以后也会存在社会适应能力差的问题；而那些适应能力强的大鼠妈妈也会将这一良好的基因遗传给它们的宝宝。这一观点听上去不无道理，但是米尼和他的同事们所做的“配对-交换”实验似乎推翻了这一观点。他们把不那么惯于爱抚的母鼠所生的幼鼠偷偷地放到了频繁施以爱抚的母鼠身边，同时将后者的幼鼠宝宝放到了前者的身边。那些被“养母”细心呵护的幼鼠，无论其生母的行为如何，长大之后的行为举止大多显得从容镇定。
这是否就意味着主张“后天养成”的一方获胜了呢？如果不论基因组成如何，经过细心呵护的幼鼠最后证实都成长得更好，那么就意味着它们所受的养育方式的不同导致了其成年之后行为的差异。因此，似乎是母亲后天培育的作用占据了上风。(https://www.daowen.com)
然而，现在下结论还为时过早。
对大鼠基因的分析显示，两组大鼠之间的甲基化模式有着显著的差异。在受到母亲（生母或养母）精心照料的幼鼠中，与大脑发育相关的基因周围的甲基化标记物有所减少。母亲温柔的关爱以某种方式触发了甲基化标记物的去除，否则，这些标记物会阻碍幼鼠大脑中部分区域的发育——它们就好像是被母鼠舔掉的一样。而在这些幼鼠的大脑中，抑制应激反应的区域也得到了更好的发育。由此看来，这并不是“先天”与“后天”孰是孰非的问题，而是二者共同作用的结果。
米尼的研究报告可谓表观遗传学领域中的又一颗“重磅炸弹”。像父母亲养育这样简单的事情竟然也能够改变动物遗传密码的表达，这个想法太令人震惊了，以至于有些人一时难以接受。一位来自知名期刊的审稿人甚至写道，尽管研究人员仔细整理罗列了大量的证据，但是他拒绝相信这是真的——这样的事情本来就不应该发生。
但是，它确确实实已经发生了。
对于人类而言，我们并不确切地知道父母对婴儿的照顾是否也会对其大脑的发育产生同样的影响。但是从某种意义上而言，这也无足轻重，因为我们已经知道，从孩子出生到幼儿期，亲子关系会对孩子的情感发展产生深远的影响。我们知道，父母慈爱的、积极互动的情绪状态会通过一种精神甲基化的方式传递给他们的孩子，而任何增加父母焦虑情绪的事情也会以同样的方式影响孩子。初为人父母时，任何事情，无论是婚姻破裂，还是健康问题，或是财政危机，都可能会增加他们的压力，进而会干扰到子女与父母之间的关系。如果父母整日愁眉不展，过于焦虑，他们的孩子更容易抑郁，并且自我控制能力也较差。而如果父母表现得轻松自在，并且能够经常陪伴孩子，他们的孩子往往也会更快乐、更健康。
虽然我们还不知道父母对新生儿的照顾是否真的改变了他们的大脑发育，但是在动物身上研究这种表观遗传联系的科学家认为，人类不太可能不存在这种关联性。事实上，总体情况表明人类在婴儿期应该更容易发生表观遗传效应。毕竟，出生之后的认知发展和体格发育在人类中所产生的影响比在大多数哺乳动物中所产生的影响都要深远、重要得多。
同突变一样，DNA甲基化本身并无好坏之分——一切都取决于哪些基因被打开，哪些基因被关闭以及出于何种原因被打开或者关闭。在杜克大学的小鼠研究中，母鼠在怀孕时的良好营养导致鼠灰色基因上被添加了甲基化标记物，从而使一代幼鼠免于成为肥胖的黄色小鼠。而在米尼教授对大鼠的研究中，母鼠对幼鼠的细心呵护激发了负责大脑发育的基因周围的甲基化标记物的去除。这些现象在人类中同样也会存在。有些基因最好保持关闭的状态，另外一些基因我们则希望它们可以全天候“值班”。DNA甲基化通常也并不总是将一个基因完全关闭。基因可以部分地被甲基化，其甲基化的程度与基因保持的活性有关——甲基化程度越低，活性越高。
我们希望能够一直“站岗放哨”的基因是那些可以抑制肿瘤和修复DNA的基因。这些基因犹如抗肿瘤兵团中的“突击士兵”和“航空军医”。科学家已经在我们的体内发现了很多这样的“基因守护者”，当这些基因关闭时，肿瘤细胞便会肆无忌惮，为所欲为。
《科学新闻》杂志在最近的一篇文章中报道了一对同卵双胞胎姐妹的故事。伊丽莎白和埃莉诺（均为化名）出生于1939年11月19日。从出生的那一刻起，她们就被完全同等地对待，因为她们的母亲不希望任何一个孩子觉得自己受宠爱多一些或者少一些。伊丽莎白说：“我们被当作一个整体来对待——我们更像是一个人，而不是两个独立的个体。”在40多年前，也就是在她们20岁出头的时候，她们便分开了。尽管如此，她们依然非常相似。从她们对待所关心的事物的方式来看，就能够很清楚地知道她们是同卵双胞胎。但是，她们之间却有一个很大的例外——7年前，埃莉诺被诊断出患有乳腺癌，伊丽莎白却从来没有过这方面的问题。
相同的双胞胎拥有近乎完全相同的DNA，然而DNA不代表宿命，原因之一就是甲基化。在40余年中，她们接触的是不同的环境，因而可能在埃莉诺的基因周围产生了不同的甲基化模式，不幸的是，这种模式可能导致了乳腺癌的发生。
2005年，西班牙国家癌症中心的马内尔·埃斯特尔（Manel Esteller）和他的同事们发表了一篇报告，指出同卵双胞胎在出生时拥有几乎完全一样的甲基化模式，但是随着年龄的增长，这一模式就会出现分化。报告还指出，当双胞胎在生命中的大部分时间都分开生活时，这些模式就会产生更为显著的差异，就像埃莉诺和伊丽莎白一样。埃斯特尔说：
我们认为，双胞胎中这些不同的表观遗传模式在很大程度上取决于环境因素，无论是接触不同的化学制剂、饮食差异、是否吸烟，还是大城市或者农村所带来的生活环境差异。［15］
还有更多的证据表明，特定基因的甲基化与癌症密切相关。德国Epigenomic公司的科学家已经报道，乳腺癌的复发与一种名为“PITX2”的基因的甲基化程度之间存在着巨大的联系。在PITX2基因的甲基化水平较低的乳腺癌患者中，有90%的女性在10年以后癌症没有再复发，而在甲基化水平较高的乳腺癌患者中，只有65%的女性能够如此幸运。最终，这些信息将帮助医生为患者量身定制癌症治疗方案——患者从身体自带的这些“天然抗癌战士”身上能够得到的帮助越多，他们可能也就越不需要高强度的化疗和放疗。来自Epigenomics公司的这些数据已经被应用于临床，用于帮助那些PITX2基因的甲基化水平较低的女性决定在肿瘤切除之后是否有必要接受化疗。［16］
科学家正在试图建立抗癌基因甲基化和致癌行为之间明确的联系。随着时间的推移，像吸烟这样的习惯会在这些基因周围形成大量的甲基化标记物，科学家将这一现象称为“超甲基化”（hypermethylation）。吸烟的人会在抗癌基因上表现出超甲基化，而且，吸烟者体内本应该对抗前列腺癌的基因也被超甲基化了。［17］
甲基化模式也可能是癌症的早期预警信号，其部分原因就是潜在的致癌习惯所产生的超甲基化效应。在印度，有数百万人嗜好嚼槟榔。槟榔果是一种辛辣的种子，人们咀嚼它的时候会使牙齿和牙龈都染上红色。就像尼古丁一样，它会使人精神兴奋，很容易上瘾，并且会严重致癌。由于有咀嚼槟榔的习惯，因而在印度男性中，口腔癌是最为常见的癌症，而且由于口腔癌通常在很长一段时间里不会表现出任何症状，因此一旦被发现，常常是致命的——在印度，被诊断患有口腔癌的人中有70%最终会死于这种疾病。长期咀嚼槟榔会导致三种癌症基因的超甲基化——一种能够抑制肿瘤，一种可以修复DNA，还有一种负责搜寻出单个的癌细胞，并使其自我毁灭。建立这一联系的印度瑞莱恩斯生命科学公司（Reliance Life Sciences）开发了一项测试来测量这些基因的甲基化程度。该公司的科学家之一南伽亚·萨若纳斯博士（Dr.Dhananjaya Saranath）表示：“我们希望将这三个基因附近的甲基化程度作为预测指标，以定性地判断一个人患口腔癌的概率有多大。”［18］最终，诸如此类的测试可能会成为测量癌症风险的一个庞大的工具，从而可以实现更早的诊断和更高的存活率。
“吾生也有涯，而知也无涯。”对于表观遗传学，我们目前正处于一种“越了解就越想不通”的阶段。但是有一件事情是很明确的，那就是我们所知道的那些对我们有害的东西最终可能也会对我们的后代造成伤害，因为表观遗传标记会代代相传。所以，每天抽两包烟、体重严重超标可能会让你的孩子，甚至是他们的孩子更容易患上疾病。
但是，是否可以利用甲基化标记物对我们的孩子产生积极的影响呢？叶酸和维生素B12对小鼠起作用，那么它们是否也会对人类产生同样的作用呢？如果在你的记忆中，你的家族成员有一些体重方面的问题，那么甲基化标记物是否能够阻止这些体重问题被遗传给你的孩子呢？事实就是，我们目前还不甚明了，而且我们甚至都不知道我们究竟不知道些什么。
我们所不知道的第一件事就是，我们还没有完全理解哪些基因是被哪些甲基供体关闭或者减弱的。例如，一种影响头发颜色的基因的甲基化可能会导致无害的改变，但是同样的过程如果引发了头发颜色基因的甲基化，可能也会抑制肿瘤抑制因子。让事情变得更为复杂的是，甲基化停止信号往往落在转座子，也就是那些跳跃基因的附近。当这个转座子插入基因组中的其他位置时，它可能同时携带着甲基化标记物，在那里它们可以将自己附着到另外一个基因上，从而减弱该基因的表达，或者至少减小其表达的量。
基于表观遗传效应所产生的一系列潜在的巨大影响，杜克大学研究论文的作者也向任何有兴趣将他们的研究结果应用于人类的科研人员发出了忠告：
这些研究结果表明，那些长期以来被认为是纯粹有益的膳食补充，可能会对人类的表观遗传基因调控的建立产生意想不到的有害影响。
换句话说：“各位，我们并不真正了解这里发生的一切。”
需要明确的是，如果你正在备孕，这并不是在建议你扔掉医生给你开的各种维生素。这些维生素有很多值得推荐的理由——正如我们在前面的某一章节中提到的，叶酸在怀孕期间是非常重要的。多项研究表明，叶酸补充剂可以减少可能导致脑部或脊髓发育受损的出生缺陷。这种联系太过密切，以至于政府都明令要求在谷物中添加叶酸，就像在饮用水中添加氟化物（被认为有助于防止龋齿）一样。实施这一举措之后，与孕妇叶酸缺乏相关的疾病，如脊柱裂，也相应地有所减少了。［19］
这的确是一件很美妙的事情，但可能并不是故事的全部。我们对表观遗传学的认识是如此不成熟，以至于我们必须警惕那些意想不到的后果。我们并不知道将甲基供体注入食物供应中，其他的基因可能会受到怎样的影响，而且有可能再过很多年，我们也未必会知道。
当孕妇需要早产时，医生通常会给她注射一种叫作“倍他米松”（betamethasone）的药物，以促进胎儿的肺成熟，从而极大地提高胎儿存活的概率。然而，现在有迹象表明，如果母亲注射了多剂量的倍他米松，其孩子的多动程度会有所增加，而且总体的发育速度也比较缓慢。多伦多大学最近的一项研究表明，这些影响可能会持续多代。［20］这项研究的领导者认为，倍他米松会引起胎儿的表观遗传变化，进而会传给胎儿自己的后代。一位专门治疗早产儿的医生表示，这项研究“可怕得让人无法理解”。
维生素和药物除了它们本来的作用以外，还能够引起甲基化，然而这仅仅是一个开始。现在我们开始看到一些实际用来影响甲基化模式的药物进入市场。该类第一种药物在2004年获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准——阿扎胞苷（azacitidine），它被认为是治疗MDS（骨髓增生异常综合征）的一大突破。MDS是一种很难治疗的血液疾病，而且往往会导致潜在的致命性的白血病——任何一种治疗MDS的全新药物都将是一个重大的进展。阿扎胞苷能够抑制血细胞中某些基因的甲基化，帮助恢复正常的DNA功能，降低MDS发展成为白血病的风险。阿扎胞苷的引入让人们欢欣鼓舞，正如美国南加州大学生物化学与分子生物学教授彼得·琼斯（Peter Jones）所说：
在一种全新的疗法——表观遗传疗法中，这是第一种获批的药物。这不仅对治疗MDS有潜在的重大意义，而且对许多其他的疾病也是如此。［21］
当然，在琼斯博士及其同事的报告中，他也指出：
很明显，我们才刚刚开始了解表观遗传学对人类疾病的巨大贡献，未来可能还有很多的惊喜在等待着我们。［22］
“未来还有很多的惊喜”——他说的一点儿都没错。在阿扎胞苷获批6个月后，约翰·霍普金斯大学的研究人员发表了他们对两种药物的表观遗传学效应的调查研究报告，其中一种药物与阿扎胞苷的化学结构相似。［23］这些药物几乎都是用新的甲基化模式喷涂基因组，在关闭一些基因的同时也打开了另外一些基因——关闭和打开的基因数量都有数百个。
不要误会我的意思，我想要说的是表观遗传学在对人类健康产生积极的影响方面有着不可思议的潜力。美国罗格斯大学的方明珠教授研究了绿茶对人类细胞系的影响。他发现，绿茶中的化合物可以抑制甲基化标记物插入基因，从而可以帮助对抗结肠癌、前列腺癌和食道癌。这些基因的甲基化会使它们不再具有抑制癌症的作用——通过抑制这些基因的甲基化，绿茶可以让它们在抗癌斗争中一直战斗下去。
杜克大学最初负责研究维生素在携带鼠灰色基因的小鼠中引发的甲基化作用的研究团队发现，大豆中的雌激素样化合物——染料木黄酮也有类似的甲基化作用。他们推测，染料木黄酮可能还有助于降低人类肥胖的风险，甚至可能有助于解释为什么亚洲人群的肥胖率相对较低。但是，他们的推测同样值得商榷。该研究的作者之一达娜·多利诺伊（Dana Dolinoy）这样说道：
某种东西少量时可能是有益的，如果变成大量时则可能是有害的。我们根本不知道，我们每天有意或者无意摄入或者接触到的成百上千种的化合物究竟会带来怎样的影响。［24］
人类基因组中有30亿对的核苷酸，它们参与了一场庞大而复杂的“舞蹈表演”，由此才造就了我们。当我们开始改变“舞蹈编排”时，我们需要特别地小心谨慎，尤其是考虑到我们目前缺乏足够的准确性。正所谓“牵一发而动全身”：当你试图用“推土机”移动一名“舞者”时，你肯定会铲起不止一名“火箭女郎舞蹈团的舞者”[1]。
如果你认为这还不够复杂，那么我还要告诉你甲基化标记并不是基因打开或者关闭的唯一途径。我们的体内有一套完整的启动子（promoters）和阻遏子（repressors）系统，它们可以控制特定的基因通过转录成为mRNA，然后翻译成蛋白质来表达自己的程度。这一系统就相当于一个内部的调节器，它可以打开、关闭，甚至加速特定蛋白质的生成以应对身体不断变化的需求。
例如，人们就是通过这一系统建立起对药物和酒精的耐受性的。当某个人饮酒之后，他或她的肝细胞中的基因启动子就会加速产生酶，（还记得乙醇脱氢酶吗？）这有助于解酒。你喝得越多，你的肝脏所产生的乙醇脱氢酶就越多——这是对下一次饮酒的一种生物预期。反之亦然——你可能已经注意到，如果你完全戒酒一段时间，你对酒精的耐受性就会下降，这是因为当你的身体感觉不到对乙醇脱氢酶的正常需求时，就会减缓乙醇脱氢酶的生成。
很多药物也有类似的现象，无论是咖啡因，还是许多处方药。你是否曾经有过这样的经历：在服用了一种处方药之后，产生了一些不愉快的副作用，结果医生告诉你要等待几个星期，然后这些副作用就会自行消失。如果你经历过这样的副作用，而且它们最后确实消失了，那么你实际上经历了另外一种形式的基因表达。你的身体通过促进或者抑制某些特定基因的表达来适应这种药物的存在，而这些基因能够帮助你处理这种药物。
尽管已经取得了一些进展，但是我们对可能的表观遗传效应和母体效应还知之甚少，如果你真的想知道“少”到何种程度，不妨看看下面的事例。在2001年9月11日纽约和华盛顿遭受恐怖袭击之后的几个月里，美国加利福尼亚州晚期流产的数量急剧增加。人们很容易就会认为，有一个明显的、与行为有关的原因可以解释这一现象——过度的情绪压力使得一些准妈妈难以照顾好自己。人们很容易接受这一观点，但是有一件事难以解释——流产的增加只会影响到男性胎儿。［25］
在美国加利福尼亚州，2001年的10月和11月，男性胎儿的流产率上升了25%。在母亲的表观遗传结构或者遗传结构中似乎存在着某种东西——我们目前还不清楚这种东西是什么——感知到了她怀的是一个男孩，并且最终引发了流产。
我们可以推测这种情况发生的原因，但是我们真的不知道真相究竟是什么。在怀孕期间，男性胎儿在生理上对母亲身体的要求更高，而且他们出生之后如果营养不良，也不太可能存活下来。也许我们已经进化出了一种自动的资源保护系统，这一系统在危机时刻就会被触发——许多女性和少数强壮的男性会给整个人群带来更好的生存机会；而反过来，许多男性和少数女性则未必会带来这种优势。
无论进化的原因是什么，很显然这些孕妇以一种戏剧化的、“自动的”反应对感知到的环境威胁做出了回应。但是，恐怖袭击实际发生的地点距离加利福尼亚州还很遥远，这也让真相变得更加扑朔迷离。而且在这类事件的历史记录中，这已经不是第一次了。1990年德国重新统一期间，民主德国（统一困难，骚乱动荡，让人们焦虑不安）的女性出生率高于男性。对20世纪90年代巴尔干冲突期间斯洛文尼亚十日战争之后的出生率进行的一项研究，以及对1995年日本神户在阪神大地震之后的出生率进行的另一项研究，都得到了类似的结论。
另一方面，也有证据表明，在经历了激烈的冲突之后，男性的出生率会上升。第一次世界大战和第二次世界大战之后的出生率情况便是如此。最近对居住在英国格洛斯特郡的600名母亲进行的一项调查研究显示，那些预测自己会活到很大岁数的母亲比那些预测自己相对没有那么长寿的母亲更有可能生男孩。
由于某种不明的原因，准妈妈的精神状态会引发生理或者表观遗传事件，这些事件可以影响她的妊娠过程以及男性或女性胎儿相对的生存能力。太平盛世，意味着更多的男孩；艰难时期，则意味着更多的女孩。对于表观遗传学，我们需要了解和学习的东西还有很多很多。
表观遗传学在取得第一个重大的突破之时，另一批科学家宣布完成了人类基因组计划。这是一项为期10年的规模宏大的研究计划，目的是完整绘制出组成人类DNA的30亿个碱基对序列。当这一项目完成时，组织者宣布他们已经有效地创建了“组成人体所需的所有手册单页”。［26］
然而，表观遗传学却给沾沾自喜的科学家泼了一盆冷水，把一切计划都打乱了。经过了10年的艰苦努力，当科学家走出实验室，却发现他们绘制的基因图谱才仅仅是一个起点。科学界其实可以这么说：“谢谢你们精心绘制的图谱。现在，你能告诉我们哪些道路是开放的，哪些道路是封闭的，以方便我们使用吗？”
当然，表观遗传学并不是真的让人类基因组计划变得毫无价值；相反，要想绘制人类表观基因组的图谱就必须先从绘制基因组的图谱开始，而且，目前这项工作已经开始了。2003年秋天，一群欧洲的科学家宣布了人类表观基因组计划。他们的目标是在甲基化标记物可以附着并且改变某个特定基因表达的每一个位点上都添加一个指示标记。就像他们所说的那样：
人类表观基因组计划的目标是确定所有为DNA编码提供功能的化学变化及其关系……从而可以帮助我们更全面地了解人类正常发育、衰老、癌症和其他疾病中的异常基因控制，以及环境对人类健康的作用。［27］
研究资金正在慢慢地注入，他们希望在未来的几年内能够将大部分的表观基因组图谱绘制出来，但是这并不容易。
科学从来就不是一件容易的事情。
【注释】
[1]火箭女郎舞蹈团（The Radio City Rockettes），1925年成立于美国密苏里州圣路易斯，自1932年开始每年都在纽约曼哈顿无线电城音乐厅进行表演，是世界上最著名的舞蹈团之一。——译者注