淋巴造血系统疾病
学习纲要
一、免疫系统概述
免疫系统由淋巴器官、淋巴组织、淋巴细胞和免疫活性分子构成。淋巴器官包括中枢淋巴器官（胸腺和骨髓）和周围淋巴器官（淋巴结、脾和扁桃体等）。淋巴组织既是构成周围淋巴器官的主要成分，也广泛分布于消化管和呼吸道等非淋巴器官内。免疫细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞、抗原提呈细胞、浆细胞、粒细胞和肥大细胞等，它们或聚集于淋巴组织中，或分散在血液、淋巴及其他组织内。免疫活性分子包括免疫球蛋白、补体、多种细胞因子等，主要由免疫细胞产生。以上成分通过血液循环和淋巴循环相互联系，形成一个整体，执行免疫功能。
（一）免疫细胞
1．淋巴细胞
根据淋巴细胞发生部位、形态、功能及细胞膜表面标记等特点，可分为T细胞、B细胞和NK细胞。
2．抗原提呈细胞
抗原提呈细胞是体内具有捕获、吞噬和处理抗原，并将抗原呈递给特异性淋巴细胞的一类细胞免疫细胞。主要包括巨噬细胞、树突状细胞以及皮肤内的朗格汉斯细胞和消化管的微皱褶细胞等。
3．单核吞噬细胞系统
单核吞噬细胞系统是指体内除粒细胞以外，分散于全身各处的吞噬细胞系统，它们共同来源于单核细胞，具有吞噬细菌、病毒、异物，参与机体免疫反应以及加工、处理抗原等功能。
（二）淋巴组织
淋巴组织分为弥散淋巴组织、淋巴小结和淋巴索三种。
（三）淋巴器官
淋巴器官可分为中枢淋巴器官和周围淋巴器官两类。
1．中枢淋巴器官
中枢淋巴器官是淋巴细胞发生、分化和成熟的部位，并源源不断地向周围淋巴器官与淋巴组织输送成熟的淋巴细胞。是造血干细胞增殖、分化成T细胞或B细胞的场所。
2．周围淋巴器官
周围淋巴器官是成熟淋巴细胞的定居地，也是免疫应答的场所。
二、淋巴结
淋巴结（lymph node）表面覆盖一层致密结缔组织构成的被膜。被膜上有多条输入淋巴管进入，在淋巴结门处有2～3条输出淋巴管发出，被膜进入实质形成小梁，构成支架。淋巴结的实质可分为皮质和髓质两部分。
淋巴液的流动：淋巴液→输入淋巴管→被膜下淋巴窦→小梁周围淋巴窦→髓质淋巴窦→输出淋巴管。功能是滤过淋巴液、参与免疫反应。
三、淋巴瘤（lymphoma）
（一）霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）
1．基本特点
病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐由邻近淋巴结向远处淋巴结扩散；原发于淋巴结外者极其罕见；具有特征性的瘤巨细胞即R-S细胞，常伴有多种炎细胞浸润和纤维化。
2．镜下表现
肿瘤性成分：R-S细胞，典型者称为镜影细胞；变异的R-S细胞：腔隙型细胞（陷窝细胞），爆米花细胞，多形性或未分化细胞；单核R-S细胞。
反应性细胞：淋巴细胞，浆细胞，中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，上皮样细胞，组织细胞。
（二）非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）
（1）B 细胞性：滤泡型淋巴瘤，弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤等。
（2）T细胞性：外周T细胞性淋巴瘤，NK/T细胞淋巴瘤等。
（三）淋巴组织肿瘤分类与比较（表10-1）
表10-1 淋巴组织肿瘤分类与比较
四、髓系肿瘤
（一）概 述
（1）概念：骨髓造血干细胞呈单克隆性增生，取代正常骨髓细胞。
（2）分类：主要分为三大类：① 急性髓系白血病；② 慢性髓增生性疾病；③ 骨髓异常增生综合症。
（3）急性髓系白血病的临床与病理类型：其诊断与分类以形态学、组织化学、免疫表型及核型分析为基础。
（4）骨髓异常增生综合症：概念、病理形态、临床表现和预后。
（5）慢性骨髓增生性疾病包括四类疾病：慢性髓性白血病；真性红细胞增多症；骨髓化生并骨髓纤维化；原发性血小板增多症。
（二）急性髓系白血病（表10-2）
又称为急性粒细胞白血病或急性非淋巴细胞白血病。多见于成人，儿童较为少见。骨髓涂片中的原始粒细胞（母细胞）高于25%。
表10-2 急性髓系白血病（AML）分类
（三）慢性髓系白血病的病理与临床特点
1.发病年龄：主要为25～60岁成人，40～50岁为高峰。
2.发病率：占所有白血病的15%～20%。
3.来源：多能干细胞。
4.病变特征：瘤细胞主要为粒细胞系和巨核细胞系列细胞，骨髓和周围血中出现大量粒细胞。
5.临床表现：发展缓慢，主要表现疲劳、衰弱、体重下降、脾脏肿大、外周血白细胞计数增高，超过100 000/μL。
6.染色体异常：95% 病人的染色体异常，既Rh染色体，造成BCR-ABL基因融合。
7.治疗与预后：约50% 的病人进入加速期，对治疗反应降低，50% 的病人不需经过加速期突然发生急性白血病。治疗采用骨髓移植，可治愈70%的病人，使用ST1-571这种药物，使稳定期和加速期的CML得以缓解。
实验内容
（一）大体标本观察
1．霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）
淋巴结成串肿大，切面灰白色，质均匀如鱼肉状，部分瘤组织向周围脂肪组织浸润，致使肿瘤边界不清（图10-1）。
图10-1 霍奇金淋巴瘤
2．小肠非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma of small intestine）
标本见肿瘤环绕肠壁生长，切面均呈淡红色（图10-2）。鱼肉状，伴灶性坏死。
图10-2 小肠非霍奇金恶性淋巴瘤
3．脾脏非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma of spleen）(https://www.daowen.com)
标本为脾脏剖面，脾脏高度肿大，切面见灰白、边界不清的巨大肿瘤病灶、结节（图10-3）。
图10-3 脾脏非霍奇金淋巴瘤
4．髓系肉瘤(myeloid sarcoma)
髓系肉瘤是由髓系原始细胞或未成熟髓系细胞在髓外增生和浸润所形成的局限性肿瘤，也称绿色瘤（chloroma）。由于肿瘤含有原卟啉或绿色过氧化物酶，故新鲜时肉眼观呈绿色。该图为肾脏剖面所见（图10-4），为直径4 cm左右局灶性病变，境界较清楚，灰绿色外观。
图10-4 髓系肉瘤（绿色瘤）
（二）切片观察
1．淋巴结反应性增生（reactive hyperplasia of lymph node）
【肉眼观】 淋巴结增大，其内可见深染、增生的淋巴滤泡。
【低倍镜】 淋巴滤泡增生，生发中心明显扩大（图10-5）。淋巴滤泡数量增多，不仅分布于淋巴结皮质，并可散在于皮髓质交界处和髓质内。滤泡大小、形状不一，界限明显。
【高倍镜】 生发中心明显扩大、增生，内有大量各种转化的淋巴细胞，核较大，有裂或无裂，核分裂象多见，并有多数吞噬细胞，细胞质内含有吞噬的细胞碎屑。生发中心周围有小淋巴细胞环绕。在滤泡之间的淋巴组织内可见浆细胞、组织细胞及少数中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。淋巴窦内的网状细胞和内皮细胞增生。
【观察要点】 淋巴结体积增大，正常结构存在；可见较多增生的淋巴滤泡。
图10-5 淋巴结反应性增生
2．霍奇金淋巴瘤（结节硬化型）［Hodgkin ymphoma（nodular sclerosis type）］
【肉眼观】 淋巴结肿大，被膜较完整，其内结构略呈结节状，深染。
【低倍镜】 淋巴结正常结构破坏，被大量瘤细胞取代。瘤细胞成分多样化，可见多核巨细胞（图10-6）。淋巴结内纤维组织增生，由增厚的包膜向内伸展，形成粗细不等的胶原纤维条索，把淋巴结分隔成许多大小不等的结节。
【高倍镜】 其中有多数腔隙型细胞［即陷窝（lacunar）细胞，体积大，直径为40～50 μm，胞质丰富而空亮，核多叶而皱折，核膜薄，染色质稀疏，核仁多个，且较典型的R-S的核仁小，嗜碱性。胞质的空亮是由于甲醛固定后胞质收缩至核膜附近所致］和多少不等的典型R-S细胞（一种特殊的瘤巨细胞，体积较大，直径为 15～45 μm，椭圆形或不规则形胞质丰富，嗜双色性或嗜酸性。核大可见多核或双核，染色质沿核膜排列，使核膜增厚，核内有一嗜酸性大核仁，直径为 3～4 μm，核仁边界光滑整齐，周围有一透明空晕。双核的R-S 细胞两核等大并列，都有大而红的核仁，形如镜影，称为镜影细胞）。还可见较多的淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和中性粒细胞，部分病例还可见坏死灶。
【观察要点】 明显增生的纤维组织，至少可见一个由其包绕的结节；可见陷窝细胞。
图10-6 霍奇金淋巴瘤（结节硬化型）
3．弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBL）
【肉眼观】 淋巴结肿大，其内结构深染，可见被膜。
【低倍镜】 淋巴结结构消失，为弥漫性淋巴细胞所取代，细胞成分较单一（图10-7）。
图10-7 非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）
【高倍镜】 成分较单一的肿瘤性淋巴样细胞取代正常淋巴结结构；瘤细胞呈圆形，核仁清楚。核分裂象多见。
【观察要点】 成分较单一的肿瘤性淋巴细胞取代正常淋巴结结构；淋巴细胞有异型性。
临床病理讨论
患者苏某，女性，17岁，学生，3月前发现右侧颈部有一蚕豆大的结节，不红不痛，未予重视，以后结节逐渐增大，至2个月前又发现左侧颈部出现黄豆至花生米大小的结节，圆或卵圆形，边界清楚，质地中等，可活动，无触痛，局部皮肤正常，伴有低热、乏力。当地医院诊为“慢性淋巴结炎”，给予抗炎治疗，未见效果。此后患者颈部淋巴结继续增大，并互相融合，向皮肤表面隆起，凸凹不平，略呈分叶状，并发现双侧腋下亦有肿大结节，如黄豆至豌豆大小。患者同时有发热、盗汗、消瘦、乏力、食欲下降，临床疑及恶性淋巴瘤，取颈部最大结节送病理检查。
病理检查：
分叶状肿块1个，4.2 cm×3.2 cm×2.5 cm，似有包膜，质地中等，切面均质细腻，粉红色。镜下见淋巴结结构消失，为弥漫的瘤细胞浸润。细胞成分较单一，比正常淋巴细胞略大。胞质较少，核圆或椭圆形，染色质分布不均匀，核膜增厚，核仁明显，核分裂象易见。免疫组化染色：瘤细胞显示B淋巴细胞标记，呈弥漫阳性。
讨论：
1.本例应诊断为何种疾病？其临床与病理诊断依据是什么？
2.淋巴结肿大可由哪些疾病引起？
思政自读素材
“砒霜治疗白血病”获未来科学大奖！为什么“毒药”也能治癌症？
2020年9月6日，未来科学大奖委员会公布了2020年未来科学大奖的获奖名单，哈尔滨医科大学附属第一医院教授张亭栋和中国工程院院士王振义，两人获得了这一届的生命科学奖。
张亭栋和王振义的获奖理由是：他们发现了三氧化二砷（砒霜）和全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病的治疗作用。砒霜可以用来治疗白血病？这项研究确实让很多人眼前一亮。对于亿万白血病患者来说，这是最好的消息和安慰。
目前白血病的主要治疗方式有哪些？
急性白血病是一种常见的血液系统恶性癌症，也就是人们俗称的血癌。白血病的发病率为2.76/10万，在全国恶性肿瘤死亡率中，白血病在35岁以下的人群中占第一位。
由于是血液系统的疾病，目前，化疗是白血病最主要和常用的治疗方法。联合用药、大剂量和早期强化是化疗采取的基本手段。国内临床上，采取高三尖杉酯碱+阿糖胞苷为基础的治疗方案，疾病的完全缓解率接近80%，3年无病生存率达到了40%。
除了化疗之外，骨髓移植也是治疗白血病的一种方法。但需要指出的是，骨髓移植需要达到一定的治疗条件后才能进行。如果想要做骨髓移植，患者首先要经过化疗，而且要达到完全的缓解，之后再巩固治疗两到三个疗程，要尽可能清除体内的白血病细胞残留，这之后才可以进行骨髓移植。
此外，骨髓移植也有一定的年龄限制。异体骨髓移植的患者，年龄一般要在50岁以下，最高不能超过55岁。自体骨髓移植的年龄可以放宽到65岁。而且，骨髓移植的时机也很重要，一般在第一次缓解期中间进行骨髓移植，患者的5年生存率可以达到70%以上。如果是病情复发后再缓解后进行骨髓移植的话，5年生存率只有30%。所以在临床上，患者第一次复发并缓解后，是骨髓移植的最佳时期。
临床上，目前针对白血病的治疗方法也就是这两种。而砒霜的参与，是联合其他化疗药物一起进行的。
砒霜（三氧化二砷）为何会用于治疗白血病？
大部分人对砒霜的了解，就是从古代影视剧中知道它是一种毒药。但是在中医的眼里，砒霜也有药用的价值。
而现代医学有关砒霜可以治疗癌症的研究，在上世纪70年代就开始了。张亭栋联合了上海血液病学研究所等单位，最终确认三氧化二砷是治疗白血病的有效成分，对急性早幼粒细胞白血病（APL）患者效果最好。
临床上，三氧化二砷的提取物可以与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合，然后进一步诱导蛋白质发生构象变化和多聚化，继而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解，最终使白血病细胞死亡。通过三氧化二砷剂的治疗，患者的缓解率可以达到70% 以上。
目前在白血病的治疗领域，三氧化二砷的提取物通常是联合其他化疗药物一起来使用的。所以普通大众不要想当然地以为，自己随便吃点砒霜就能治病了，这是不科学的。
从毒药变成救命的药物，三氧化二砷制成的药物，都是经过科学提炼的，而且在使用的过程中全程有医生的指导，所以这里的药物，已经不是原来的砒霜了，它的性质早已发生了变化。即便是白血病患者，也不能擅自使用某种药物，都需要经过医生的指导才可以。
未来和展望：
虽然三氧化二砷的提取药物已经用于临床，但它自身的药用价值可能还有待于进一步去发掘和了解。药物本身的研究，就是一场漫长的征程，所以未来它在癌症治疗领域，还有很大的发挥余地。而且在医学领域，有关三氧化二砷治疗肝癌、淋巴瘤等多种肿瘤的研究也早已展开，很多研究都取得了实质性的成果和进展。
所以在将来，砒霜的作用还可能更大。
【思政内涵】 敬佑生命；责任担当；艰苦奋斗；科学创新；中医药传统文化。
参考资料
[1] 成令忠.现代组织学.上海：上海科学技术文献出版社，2003.
[2] 邹仲之.组织学与胚胎学（卫生部规划教材）．7版.北京：人民卫生出版社，2008.
[3] Kumar V，Cotran RS，Robbins SL.Basic Pathology 7th ed.Philadelphia：WB Saunders，2002.
[4] 李甘地，来茂德.病理学（全国高等医药院校教材供七年制临床医学等专业使用）．北京：人民卫生出版社，2001.
[5] 刘彤华.诊断病理学.北京：人民卫生出版社，1994，834-898.
[6] http://library.med.utah.edu/WebPath/webpath.html.
[7] http://pathol.med.stu.edu.cn/pathol.
[8] http://www.gov.cn/gongbao/content/2019/content_5355481.htm.
[9] http://cancer.39.net/xmt/200922/8233111.html.
（张录顺）