1.1　全RAS 检测及其在右半结肠癌治疗中的应用

图4-2-1　CRC 的靶向治疗

RAS 作为一个经典的癌基因，参与人类肿瘤的发生发展。RAS 基因家族与人类肿瘤相关的基因有3种：H-RAS、K-RAS和N-RAS。其中，K-RAS突变率最高，为17%～25%。K-RAS基因是所有肿瘤中已知突变频率最高的癌基因，有10%～20%的肿瘤与K-RAS 异常激活有关。K-RAS基因位于12 号染色体上，含有4个编码的外显子和一个5′末端不表达的外显子，编码由189 个氨基酸组成的结构相似，具有GTP 酶活性，相对分子质量为21 kDa 的K-RAS蛋白。KRAS 12 和13 密码子突变首次被确定为预测标志物是在结直肠癌三线应用抗EGFR 靶向药物的临床试验中[1，2]。随着研究的进一步深入，利用PRIME 研究的队列进行后续回顾性分析中，研究者首次发现并报道了KRAS 和NRAS 的 12、13、59、61、117 和146 密 码子的突变情况可用于预测抗EGFR治疗的有效性[3]。上述任何位点的RAS 突变也是提示预后不良的重要指标[RAS 突变型组的中位OS为25月，野生型组为32.1月；危险比（HR，1.52；95%CI，1.26～1.84；P ＜0.001）[4]。与KRAS 相比，NRAS 突变在早期CRC 中可能与较短的无病生存期有关（33个月vs.47个月；HR，2.0；95%CI，1.3～2.8；P ＜0.01），还预示着mCRC 人群中OS 更短（HR，1.83；95%CI，1.40～2.39；P ＜0.001）[5]。因 此，目前国际各大指南均指出，在使用抗EGFR 靶向药物之前应常规进行全RAS 突变测试，甚至有研究表明，在RAS 突变患者中使用抗EGFR 治疗甚至可能有危害。(https://www.daowen.com)

对CALGB 80405 临床研究数据的再次深入分析表明，在用FOLFOX 或FOLIRI 治疗的mCRC患者中，随机使用西妥昔单抗或贝伐珠单抗后，总体上组间没有明显的中位生存期差异。但在右半结肠癌与左半结肠癌的亚组分析中，观察到两组患者存在显著的中位生存期差异（右半组19.4个月vs.左半组33.3 个月；HR，1.55；95%CI，1.32～1.82；P ＜0.001）。左半结肠癌患者两药联合西妥昔单抗的疗效更佳（中位生存期西妥昔组36.0月vs.贝伐珠组31.4月）；而右半结肠癌患者一线两药联合贝伐珠单抗组的疗效反而更好（中位生存期贝伐珠组 24.2个月 vs.西妥昔组16.7个月；HR，1.27；95%CI，0.98～1.63；P=0.065）[6]。值 得一提的是，在右半结肠癌的亚组人群中，即使排除了BRAF 突变的患者，并且进行了统计学数据清洗，使女性患者和高度微卫星不稳定（MSI-H）患者比例更高，其结果还是倾向于一线两药联合贝伐珠单抗组[7-9]。这些结果随后在许多其他一线治疗的临床试验中得到证实。因此原发肿瘤部位已在许多国际指南中被纳入并成为预测预后及疗效的重要生物学标志物之一[9]。虽然在左半结肠癌的治疗中两药化疗加抗EGFR 似乎优于贝伐珠单抗，但对于右半结肠癌，贝伐珠单抗在一线治疗中与两药化疗结合时疗效似乎优于抗EGFR[6]。

在患者接受抗EGFR 治疗进展后，尽管KRAS、NRAS、BRAF 和EGFR 胞外结构域发生突变，信号传导仍然可能通过MAPK 信号传导通路驱动传导。这些突变使得这部分癌细胞比其他克隆具有短期的选择性优势，但在停止抗EGFR治疗后，其克隆数呈现指数衰减。基于这一理论，有回顾性研究表明，在二线或二线后使用非抗EGFR 治疗后，重新引入（re-challenge）抗EGFR治疗有效，其总反应率（ORR）可达23%。在CRICKET 这一前瞻性临床研究中，存在持续KRAS 突变的患者与RAS 野生型患者相比，应用抗EGFR 抗体re-challenge 后，突变组的中位无进展生存期（PFS）仅为1.9 个月，野生组的PFS 为4 个月（HR，0.44；95%CI，0.18～0.98；P=0.03）[10]。因此，在基于液体活检检测K-RAS 突变情况后的抗EGFR 抗体re-challenge 策略，有可能给野生型患者带来部分获益。