1.2 BRAF V600E 突 变 与 抗BRAF V600E 的靶向治疗在右半结肠中的应用现状
BRAF 作为一种丝氨酸-苏氨酸激酶，在MAPK 通路中发挥重要的信号传导作用。在5%～10%的mCRC 病例中会有BRAF 密码子600（V600E）突变。在V600E 中缬氨酸被谷氨酸代替产生点突变后可导致激酶活性比野生型BRAF 增加130 至700 倍[11]。它几乎总是与RAS 突变相互排斥，并往往预示着抗EGFR 治疗无法获益[3，12，13]。BRAF V600E 突变也是一个与肿瘤部位无关的强负性预后指标（MOS，突变型10.5～13.5 个月 vs.野生型28.3～30.6 个月；HR，2.01；95%CI，1.49～2.71；P ＜0.001）[3，4]。目前对于BRAF V600E 突变患者的一线治疗的唯一的临床研究证据来自于TRIBE研究，研究发现无论肿瘤在什么部位，更积极的三药化疗方案FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗，与经典的两药化疗方案FOLFIRI 联合贝伐珠单抗相比更有效，但BRAF 突变组患者预后明显差于野生型患者（中位OS 19.0 个月vs.41.7 个月）。因此，对于BRAF 突变的mCRC 患者广泛应用FOLFOXIRI+BEV 方案化疗目前证据水平尚不够高。(https://www.daowen.com)
不像黑色素瘤患者，对于BRAF V600E 突变的mCRC 患者应用BRAF 抑制剂或联用ERK 抑制剂有效率很低。一项Ⅱ期临床试验SWOG S1406比较了双抑制剂Vemurafenib 联合西妥昔单抗加伊立替康对比西妥昔单抗加伊立替康的方案在BRAF V600E 突变患者的二线治疗中的意义，结果双抑制剂组的中位PFS 明显长于对照组（4.4 个月 vs.2 个月，P=0.002），提示Vemurafenib 可以增敏西妥昔加伊立替康方案。最近，BEACON 研究结果显示二线及其他后线治疗中，康奈非尼、比美替尼和西妥昔单抗联合比伊立替康或FOLFIRI 联合西妥昔单抗有更好的疗效（MOS，9.0 个月vs.5.4个月；HR，0.52；95%CI，0.39～0.70；P ＜0.0001）。有趣的是，这种三药治疗没有表现出比康奈非尼和比美替尼联合更积极的结果（MOS，9.0 个月vs.8.4 个月；HR，0.79；95%CI，0.59～1.06）。因此对于这一组BRAF V600E 突变的预后较差的人群的治疗，尚存在较多争议与值得研究的问题。