1.3　dMMR 和 MSI-H 与右半结肠癌的综合治疗

人类DNA 序列中存在重复单位仅2～5bp，一般为1～6 个碱基的，多位于基因非编码区以及染色体的近端粒区的短串联重复序列，被称为微卫星序列，又叫简单重复序列（simple sequence repeat，SSR）。据估计，人基因组中至少存在35000 个微卫星位点。微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI），表 现 为 同 一微卫星位点在不同个体之间的差异，或者同一个体的正常组织与某些异常组织之间重复单位的差异。这是DNA 复制及损伤过程中出现的碱基错配、未配或多配。MSI 往往是由DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）过程发生异常导致的。MMR 修复机制出现故障（deficient mismatch repair，dMMR），参与MMR 修复基因发生了突变，MMR 修复能力下降或缺失，个体自发突变率将明显增加。这进而导致MSI 和整个基因组的不稳定性，最终造成细胞增殖分化异常和肿瘤的发生。这一现象在结直肠癌中最为显著。

临床上的dMMR 指的是通过免疫组织化学（IHC）检测的错配修复基因编码蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2）存在至少1 个的表达缺失；MSI-H 指的是当PCR 检测的5 个微卫星位点中的2 个或更多位点检测到的微卫星异常[14]。用PCR 技术测定MSI-H 及对MMR 蛋白丢失的IHC染色的一致性大于90%[15]。 MSI-H 也可能产生于MLH1 驱动体细胞甲基化，通常是由于CpG 岛甲基化表型相关的异常甲基化引起的，这可能与更差的预后有关[16]。最近，还有应用二代测序技术检测外周血中MSI 状态的检测技术被临床应用[17]。(https://www.daowen.com)

所有CRC 患者中MSI-H 的发生率为15%～20%，而mCRC 患者中仅为4%[18]。在mCRC中，MSI-H 与预后不良有关，这可能是由于20%～34.6% MSI-H 的CRC 患者含有BRAFV600E突变[19，20]。以往结果显示，错配修复基因正常（pMMR） 的mCRC 的中位OS 为17.9 个月（95%CI：16.2～18.8 个月），而dMMR mCRC 的中位OS 为10.2 个月（95%CI：5.9～19.8 个月）[18]。MSI-H 与dMMR 的临床意义除了判断预后外，更多的是作为免疫检查点抑制剂治疗敏感性判断的主要生物标志物之一。