毛细血管内增生性肾小球肾炎
【概述】 毛细血管内增生性肾小球肾炎是感染后肾小球肾炎，如链球菌感染后肾小球肾炎（PSGN）和葡萄球菌相关性肾小球肾炎的常见病理类型之一。它们的病理表现呈弥漫性或局灶性毛细血管内的细胞增生，严重时毛细血管襻腔可因毛细血管内细胞过度增生而闭塞。临床表现多种多样，从无症状的镜下血尿到蛋白尿、肉眼血尿，甚至急性肾损伤（AKI）都可出现。
毛细血管内增生性肾小球肾炎的发病机制目前认为主要是和抗原抗体免疫复合物触发的补体激活以及炎症反应有关。在全球范围内，链球菌感染后肾小球肾炎仍然是儿童发生急性肾炎的主要原因；而葡萄球菌相关性肾小球肾炎并不常见，主要发生于中老年患者。此外，很多受累的成人患者多存在一些基础疾病，如糖尿病、酗酒、癌症等。治疗通常着重于根除感染，以及控制血压、消除水肿等对症治疗。疾病的好转通常表现为蛋白尿、血尿减少甚至消失，补体水平恢复正常，血肌酐水平下降甚至恢复正常。该病程可能需数周至数个月。
【发病机制】 目前认为PSGN可能是由A组β型溶血性链球菌的特异性致肾炎菌株感染诱发产生的复合物触发了补体激活和炎症反应。
肾小球免疫损伤的可能机制包括：
（1）链球菌抗原与血液中的相应抗体结合形成循环免疫复合物沉积于肾小球系膜区。
（2）链球菌抗原沉积于肾小球基底膜并与相应抗体结合形成原位免疫复合物。
（3）链球菌抗原的抗体与肾小球的某些成分发生交叉反应（分子模拟），促进了原位免疫复合物的形成。
（4）自身免疫反应：有报道称，急性PSGN患者中存在抗IgG反应。有些患者可能还存在抗dsDNA抗体、抗C1q抗体以及类风湿因子（RF）阳性。
（5）致肾炎抗原：据推测，主要有两种链球菌抗原可导致PSGN：① 肾炎相关纤溶酶受体（NAPlr）是一种糖酵解酶，具有纤溶酶样活性，可能促进发生局部炎症反应；② 链球菌热源性外毒素B（SPE B）是一种阳离子半胱氨酸蛋白酶，位于上皮下沉积物中。一项日本的研究发现，在PSGN发病14日内获取的肾活检样本中可检出NAPlr。在PSGN患者的血清中也可检查到NAPlr抗体。另一项研究则在肾活检样本中检出SPE B，沉积于上皮下电子致密沉积物（驼峰）内，并在恢复期患者的血清中检出了SPE B抗体。提示SPE B和NAPIr均可激活补体替代途径并增强黏附分子的表达，而不依赖于免疫应答。SPE B还可刺激趋化性细胞因子的生成。
目前对葡萄球菌相关性肾小球肾炎的发病机制仍不十分清楚。可能是血液中形成的循环免疫复合物沉积于肾小球，也可能是葡萄球菌抗原沉积于肾小球，然后形成原位免疫复合物（与在链球菌感染后肾小球肾炎中的情况相同）。然而，在葡萄球菌相关性肾小球肾炎中，循环免疫复合物在肾小球中沉积可能是一种更重要的发病机制，因为在葡萄球菌相关性肾小球肾炎中，循环中的抗原和抗体在血液循环中长时间共存，其形成循环免疫复合物进而沉积于肾小球，导致毛细血管内增生性肾小球肾炎的机会更大。
【临床特点】
1.起病特点 在全球范围内，链球菌感染后肾小球肾炎仍然是儿童发生急性肾炎的主要原因，发病前2 ～ 3周多有上呼吸道感染的前驱症状，如咽痛、发热等。
而葡萄球菌相关性肾小球肾炎并不常见，主要发生于中老年患者。此外，很多受累的成人患者多存在一些基础疾病，如糖尿病、癌症等。发病3周前常合并皮肤、软组织、心内膜、胸腔等感染。
2.临床表现 临床主要表现为肾炎综合征，由于肾小管对钠的重吸收增加，PSGN患者极易出现水肿、高血压等，严重者甚至可出现心力衰竭、脑水肿等。亚临床的患者可仅有镜下血尿。
实验室检查包括血清肌酐、白蛋白、补体水平、血尿常规等。考虑PSGN时还应检查抗链球菌溶血素O（ASO）。PSGN的最佳标记物为血抗NAPIr和抗SPE B抗体水平，但极少情况下可进行这些检查。此外，还有针对感染灶的检查，有条件的情况下均应行细菌培养。
【病理特点】
1.光镜特点 存在弥漫或局灶增生性和渗出性病变，伴显著的毛细血管内细胞增生，还可伴有中性粒细胞浸润。
2.免疫荧光 IgG和C3在系膜和毛细血管壁呈弥漫颗粒样沉积，或花环样沉积，荧光可表现为“满天星”样改变。也可能同时检测出IgA、IgM和其他补体成分。葡萄球菌相关性肾小球肾炎中检出的免疫球蛋白以IgA为主或IgG。
3.电镜 通常可见大的、驼峰样电子致密物沉积。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 对于典型发病的PSGN，根据急性肾炎的临床表现以及证实近期有链球菌（尤其是A组型溶血性链球菌）感染的，并且ASO增高、补体C3减少的可诊断PSGN。大多数儿童PSGN无需行肾活检，这些患者通常在1 ～ 2周可出现症状缓解，若2周仍未出现好转，需行肾活检。成人PSGN仍需行肾穿刺鉴别继发因素。
对于怀疑葡萄球菌相关性肾小球肾炎的患者，建议行肾活检。需至少满足以下标准中的2项，方可诊断。
（1）补体下降，主要为C3。
（2）光镜下表现为毛细血管内增生性肾炎。
（3）免疫荧光下，染色以C3为主，和（或）IgA，或IgA与其他成分沉积。
（4）电镜下可见驼峰样电子致密物。
2.鉴别诊断
（1）膜增生性肾小球肾炎（MPGN）：MPGN通常表现为血尿、高血压、蛋白尿和低补体血症，在一些患者中，这些表现还可能在上呼吸道感染后出现。这与PSGN很类似，但MPGN患者在4 ～ 6周后仍持续存在蛋白尿、血尿和低补体血症，且可能出现血清肌酐进行性升高，而PSGN患者通常会出现疾病缓解，补体水平恢复正常。
（2）IgA肾病：IgA肾病患者也可有上呼吸道感染症状，与PSGN患者的表现相似。但其前驱疾病与血尿的间隔时间较短（IgA肾病一般少于5日，而PSGN一般为10 ～ 14日）；IgA肾病常既往有过肉眼血尿发作史，而PSGN极少复发。
（3）其他继发性肾炎：如狼疮性肾炎。全身系统性病变和实验室检查应能将其与PSGN相鉴别。此外，狼疮性肾炎中的低补体血症存在C3和C4水平降低而PSGN患者的C4水平通常正常。
【治疗】
1.抗感染治疗 如果诊断时仍然存在感染，则应给予敏感的抗生素治疗，及时的抗感染治疗可防止肾小球肾炎的恶化，保护肾功能。对于此类患者通常不采用免疫抑制治疗。
2.支持治疗
（1）水肿明显者应适当限制水钠摄入（NaCl＜3 g/d）。必要时可予利尿消肿。襻利尿剂常可快速利尿，可静脉给予呋塞米，但不推荐每次超过40 mg。
（2）控制血压。常需使用抗高血压药物，若利尿剂不能控制高血压，可以加用ACEI/ARB类降压药。尤其对于尿蛋白持续超过1 g/d的患者。若仍不能控制高血压，可加用CCB类降压药。另外ACEI/ARB易引起高钾血症和一过性肌酐升高，故应监测血电解质及肾功能。(https://www.daowen.com)
（3）严重的患者出现AKI少尿甚至无尿时，需要接受透析治疗，直到肾功能恢复。
（4）对于有感染复发证据的患者，可给予一个疗程的抗菌治疗。
（5）避免使用免疫抑制剂：目前未对免疫抑制疗法进行充分的评估，没有明确的证据显示患者可以从中获益。此外，对于活动性感染的患者，给予大剂量的糖皮质激素可导致病情恶化或死亡。
【预后】 大部分PSGN的患者结局良好，尤其是儿童。即使是出现急性肾衰竭或肾活检显示有新月体形成的患者也不例外。然而，PSGN的长期预后并非总是良好。一些成人患者在发病后仍会持续出现高血压、蛋白尿，甚至肾功能不全。
相比之下，葡萄球菌相关性肾小球肾炎的预后较差，患者的疾病可复发。在有糖尿病肾病基础的患者中，肾脏结局要差得多。在年龄较大的患者中，肾脏预后也似乎更差。在一项纳入109例老年患者（≥65岁）的病例系列研究中，32%存在持续性肾功能不全，44%进展为终末期肾病。进展为终末期肾病的危险因素包括：存在糖尿病肾病、肾活检发现肾小管萎缩及间质纤维化的程度较高。
典型病例分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，70岁，因少尿3天入院。追问病史1个月前无明显诱因下出现尿色加深，1周前发现双下肢水肿呈凹陷性。无腰痛，无尿频、尿急、尿痛，无关节肿痛、皮疹、腹痛、口腔溃疡等不适。无咽痛、咳嗽咳痰，无发热。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。3个月前体检报告示肾功能正常。
3.入院查体 体温36.5℃，脉搏72次/分，呼吸频率20次/分，血压120/80 mmHg。一般情况良好，皮肤未见黄染。全身浅表淋巴结未及肿大。双侧眼睑轻度水肿，巩膜无黄染。胸廓正常，呼吸对称，双肺呼吸音清，未及干湿性啰音；心浊音界不扩大，心率72次/分，律齐，各瓣膜区均可及舒张期杂音。腹部平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。四肢活动好，双下肢凹陷性水肿。生理反射存在，病理反射未引出。
4.实验室检查 血WBC 4.36×109/L，N 84.80%↑；C反应蛋白（CRP）76.47 mg/L↑；降钙素原（PCT）＞100 ng/mL↑。血培养：缓症链球菌（草绿色链球菌的一种）。血BUN 28.8 mmol/L，Scr 439 μmol/L，尿酸635 μmol/L；血白蛋白31.7 g/L。
5.辅助检查
（1）尿常规：WBC（—），RBC（3+），尿蛋白（2+）；24 h尿蛋白定量：1.32 g/L。ANA、抗SSA/Ro60抗体、抗SSA/Ro52抗体、抗SSB/La抗体、抗dsDNA抗体、抗CCP抗体、RF等均阴性；ANCA：阴性；抗GBM抗体：阴性；ESR 40 mm/h；ASO 280 U/mL；补体：C3 0.26 g/L↓，C4 0.068 g/L↓；肝炎病毒、梅毒、HIV均阴性；血免疫固定电泳未见异常。
（2）B超：双肾增大，肾实质呈弥漫性改变。
（3）心电图：窦性心律，左心室高电压。
（4）心超：主动脉瓣增厚，可见数个絮状高回声赘生物随瓣膜漂动，较大一个约17 mm×11 mm。中重度主动脉瓣反流，主动脉瓣上峰值流速增高。中重度二尖瓣反流；中度三尖瓣反流。
（5）肾穿刺活检：光镜可见显著的毛细血管内细胞增生，伴中性粒细胞浸润。免疫荧光示：IgG（3+），IgA（—），IgM（—），C3（2+），C1q（—），κ（2+），λ（2+）。电镜可见驼峰样电子致密物沉积。见图3—1。
图3—1 PSGN肾穿刺活检表现
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年男性。
（2）少尿3天，伴蛋白尿、水肿；无高血压、糖尿病。既往肾功能正常。
（3）查体：轻度贫血貌；心脏各瓣膜区均可及舒张期杂音；双下肢凹陷性水肿。
（4）实验室检查：中性粒细胞百分数、CRP、PCT均升高；血培养：缓症链球菌。Scr 439 μmol/L。尿RBC（3+），尿蛋白（2+）；24 h尿蛋白定量1.32 g/L。红细胞沉降率（ESR）增快、ASO增高；补体C3、C4降低。自身免疫性抗体、肿瘤指标、肝炎病毒等均阴性。
（5）辅助检查：B超示双肾增大，肾实质呈弥漫性改变。心超可见数个絮状高回声赘生物。
（6）肾活检：毛细血管内细胞增生性肾小球肾炎，电镜可及驼峰。
问题2：该患者的诊断是什么？并简述诊断依据。
（1）诊断：AKI 3级（亚急性心内膜炎相关性肾损害，链球菌感染后肾小球肾炎，PSGN）。
（2）诊断依据：① 肾功能较基线值升高超过300%；② 血培养示链球菌；CRP、PCT等炎症指标以及ASO、ESR均升高；补体C3、C4降低；自身免疫、肝炎病毒、肿瘤等指标均阴性；B超提示肾脏增大；心超可见赘生物；肾活检病理：光镜提示毛细血管内增生性肾小球肾炎，伴中性粒细胞浸润。电镜可见驼峰样电子致密物沉积。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）血培养阳性，菌血症，故予抗感染治疗，根据药敏试验选择抗生素。在药敏试验结果出来之前，经验性选择针对革兰阳性球菌的抗生素。尽可能避免使用肾毒性药物，并根据GFR值调整抗生素的使用剂量。
（2）密切监测尿量及肾功能、电解质，若肾功能持续下降甚至出现无尿或其他需要肾脏替代治疗的指征时，可行血液透析治疗。
（3）心超提示主动脉瓣数个絮状赘生物随瓣膜漂动，较大一个约17 mm×11 mm，且主动脉瓣中重度反流。故可考虑手术干预，联合心外科予赘生物摘除及瓣膜置换术。
（李艳）