新月体性肾小球肾炎
【概述】 新月体性肾小球肾炎（以下简称新月体肾炎）是由多种病因引起、肾脏病理学主要特征为广泛肾小球（50%以上）有大新月体形成、临床表现为急进性肾炎的一组临床病理综合征。肾功能在短期内急剧下降，出现少尿、无尿，GFR在数日至3个月下降50%以上。临床预后较差，若治疗不及时，肾功能常难以恢复，很快发展为终末期肾衰竭。
【发病机制】 新月体肾炎是由不同病因引起、病理改变相似的肾小球疾病，包括原发性新月体肾炎、继发于全身疾病的新月体肾炎、其他原发性肾小球疾病的亚型或病理类型转变等。根据发病机制和免疫病理特征，新月体肾炎分为5型：① 抗GBM抗体型（Ⅰ型）：由抗GBM抗体与基底膜抗原相结合，激活补体系统致病；② 免疫复合物型（Ⅱ型）：由循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成，激活补体系统致病；③ 寡免疫复合物沉积型（Ⅲ型）：多由抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）介导，与ANCA相关性小血管炎相关，肾小球内无免疫球蛋白成分沉积；④ 抗GBM抗体型+寡免疫复合物沉积（Ⅳ型）；⑤ ANCA阴性寡免疫沉积肾血管炎（Ⅴ型）。其中Ⅳ型、Ⅴ型既往被视为Ⅰ型、Ⅲ型的亚型。
肾小球新月体的形成机制尚未完全了解，多种细胞机制、分子机制参与其中。不同病因、不同类型的新月体肾炎的发病机制截然不同：Ⅰ型患者血清中存在特异性针对Ⅳ型胶原a3链非胶原结构区域的抗体，新月体中常有大量T细胞和巨噬细胞。Ⅱ型包括了原发性肾炎中的IgA肾病、膜增生性肾炎等，继发性肾炎中的狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等，发病机制与基础疾病/原发疾病相关。
【病理特征】 肾脏体积增大。最主要的病理特征是新月体形成。
1.光镜特点 肾小球新月体形成达50% ～ 100%，且新月体占肾小囊面积的50%以上（大新月体）。细胞性新月体、纤维细胞性新月体、纤维性新月体是疾病不同阶段的形态改变。Ⅰ型新月体肾炎：GBM断裂，可伴有局灶节段性纤维素样坏死、肾小囊壁断裂，无新月体的肾小球结构相对正常。Ⅱ型的新月体占比低于Ⅰ型和Ⅲ型，纤维素样坏死少见，肾小囊壁破坏较轻，可见局灶节段或球性增生性肾小球病变和免疫复合物沉积。其基础肾小球疾病如原发性IgA肾病，或狼疮性肾炎、紫癜性肾炎的基本病理特征依然存在。Ⅲ型可见不同阶段的新月体，活动性病变和慢性病变并存，常见局灶节段性坏死、缺血、硬化。肾间质和肾小管的病变在各型新月体肾炎均较突出，与肾小球病变的严重程度相关，间质炎性细胞浸润在Ⅰ型、Ⅲ型更加明显，特别是在肾小囊壁断裂的部位，浸润细胞的类型视病期、病型、病因而不同。慢性阶段时见肾间质纤维化和肾小管萎缩。肾小血管炎症性病变可见于Ⅱ型和Ⅲ型新月体肾炎。
2.免疫病理 各型新月体肾炎有其独特的免疫病理特征。Ⅰ型为IgG及C3沿肾小球毛细血管壁呈连续细线状沉积；Ⅱ型特征为IgG及C3呈颗粒状或团块状在系膜区和毛细血管壁沉积；Ⅲ型肾小球无或有少量免疫球蛋白和补体沉积。其他免疫球蛋白如IgA、IgM和其他补体成分沉积也可见于Ⅰ型、Ⅱ型新月体肾炎，尤其Ⅱ型呈现出基础肾小球疾病的免疫病理特点，如IgA肾病的肾小球系膜区以IgA为主的免疫沉积物，狼疮性肾炎的多种免疫沉积物广泛分布于肾小球系膜区和毛细血管壁（详见各有关章节）。在细胞性新月体内还可见纤维素沉积。
3.电镜 Ⅰ型、Ⅲ型无或很少有电子致密物沉积。Ⅱ型可见电子致密物沉积于系膜区、内皮下、上皮侧，取决于肾炎的性质和特点。肾小球超微结构改变有基底膜断裂、皱缩、系膜溶解，以及Ⅱ型各类肾炎的特征性超微结构改变。
【临床特点】
1.起病特点 新月体肾炎发生于各年龄人群，病因不同起病年龄有所不同，Ⅰ型有两个发病高峰，20 ～ 30岁男性多于女性，50 ～ 70岁女性略多。急性链球菌感染后肾炎和过敏性紫癜性肾炎常见于青少年。Ⅲ型则多见于中老年人。新月体肾炎起病较急，病情进展快。可以隐匿起病，也可有前驱呼吸道感染症状，部分与吸烟、吸毒、接触有机溶剂、碳氢化合物有关。遗传易感性可能在发病中亦起一定作用。
2.肾脏损害 临床表现为急进性肾炎综合征，血尿、蛋白尿、管型尿、水肿、高血压等，肉眼血尿多见于Ⅰ型和Ⅲ型，肾病综合征可见于Ⅱ型新月体肾炎。病程早期即可出现少尿、无尿，肾功能损害并进行性加重，可在数天至数周时间进展为终末期肾衰竭。
3.肾外损害 多数患者常有明显的全身症状，如消瘦、乏力及发热。Ⅰ型新月体肾炎患者可有咯血、咳嗽、呼吸困难、发热、胸痛，血清抗GBM抗体阳性；伴肺出血时称为Goodpasture综合征或肺出血急进性肾炎综合征、肺肾综合征。Ⅱ型伴狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎者可见相应的皮肤、关节、多系统肾外损害症状、体征及实验室异常。ANCA相关性小血管炎往往有明显的肾外损害，咯血、咳嗽、呼吸困难、发热、皮疹、关节炎、胃肠道症状等，血清ANCA阳性。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 新月体性肾炎的诊断依靠肾活检病理学。临床表现为急进性肾炎综合征伴肾功能急剧恶化的患者，应尽快检测血清抗GBM抗体和ANCA，尽快进行肾活检明确诊断，及早治疗。
（1）临床表现：急进性肾炎综合征（血尿、蛋白尿、高血压、水肿）伴进行性少尿、无尿。可有全身表现、肾外器官受累。
（2）辅助检查：B超及其他影像学检查示肾脏体积增大，皮髓质界限消失，肾脏灌注和滤过减少。尿液检查可见大量多形红细胞，蛋白尿，管型尿。GFR下降，血肌酐和BUN升高，ESR增快，CRP升高。可有低补体血症（Ⅱ型），血清抗GBM抗体阳性（Ⅰ型、Ⅳ型），ANCA阳性（Ⅲ型）或ANA、抗ds DNA抗体等多种自身抗体阳性（狼疮性肾炎）。
（3）肾脏病理：肾活检诊断是金标准。结合光镜、电镜和免疫病理，确诊新月体肾炎及病理分型，对病因判定、病情及预后评估、指导治疗均有重要意义。
2.鉴别诊断
（1）重症急性肾炎：临床表现为急性肾炎综合征，可有少尿，一过性肾功能损害甚而急性肾损伤（AKI），病理为重症系膜毛细血管性肾炎或重症毛细血管内增生性肾炎。临床难以鉴别，诊断依靠肾活检。
（2）急性肾小管坏死：临床表现为少尿、AKI，常有肾缺血、肾毒性药物等诱因，肾活检病理学可以鉴别。
（3）急性间质性肾炎：有明确的用药史或过敏史，AKI，血、尿嗜酸性粒细胞增高，肾活检可资鉴别。
（4）肾病综合征并发肾前性AKI：肾病综合征患者因低血容量、肾前性氮质血症、发生血栓栓塞并发症等状况时可出现少尿、肾功能损害，结合病史、实验室检查及影像学检查，特别是肾活检病理学，可以鉴别。
（5）梗阻性肾病：突发无尿、肾功能损害，无急进性肾炎综合征表现，影像学检查可发现尿路梗阻及其原因。
【治疗】
1.治疗原则 根据临床病理分型和病因确定治疗方案。因病情进展迅速，治疗宜尽快启动，以挽救生命、抢救肾脏功能。初期的治疗重点是肺出血，防止出现加重出血的因素如肺水肿、吸烟、肺部感染、使用抗凝药物等。对于需要依赖透析且没有肾外表现的患者，3个月后停止免疫抑制剂治疗。
2.一般治疗
（1）卧床休息，少尿、无尿患者应限制水钠摄入，低盐优质低蛋白饮食（每日0.8 ～ 1 g/kg）。
（2）对症、支持治疗：高血压、水肿、贫血患者予以降压、利尿消肿、促红素；水电解质酸碱失衡予以纠正。
（3）积极防治并发症：加强营养支持，维护心理健康，防治感染和全身各系统并发症。
3.特殊治疗
（1）血浆置换（PE）：适用于伴有肺出血的新月体肾炎、血清抗GBM抗体阳性（Ⅰ、Ⅳ型）、Ⅲ型发病时表现为AKI需透析治疗者。PE宜尽早开始，每日或隔日一次，每次置换2 ～ 4 L正常人血浆和（或）白蛋白，直至血清抗体（抗GBM抗体、ANCA）转阴、免疫复合物转阴、肺出血停止、病情好转，一般需持续治疗10次左右。同时联合使用激素和细胞毒药物。
（2）甲泼尼龙冲击：甲泼尼龙0.5 ～ 1 g/d，连续3天为一疗程，根据病情可应用1 ～ 3个疗程。随后口服1 mg/（kg·d），6 ～ 12周后逐渐减量。
（3）细胞毒药物等：甲泼尼龙冲击的同时静脉注射环磷酰胺0.5 ～ 1.0 g/m2，每月一次，连续6次或至病情缓解。ANCA相关性小血管炎（Ⅲ型）在初始治疗（甲泼尼龙联合环磷酰胺或者利妥昔单抗）后，维持缓解治疗可选硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、利妥昔单抗或骁悉。
（4）免疫吸附、白细胞分离疗法：采用膜血浆滤器分离血浆、再将血浆经过免疫吸附柱（GBM吸附柱或蛋白A吸附柱）以清除致病抗体或免疫复合物。选择性白细胞分离疗法主要用于Ⅲ型新月体肾炎，清除粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞，可以减轻肾脏血管炎的炎症反应。
（5）肾脏替代治疗：肾功能损害严重、达透析指征者及时给予血液透析或腹膜透析，在替代肾脏功能的同时为强化治疗生效争取时间。肾移植须待病情静止、抗GBM抗体转阴半年以上实施。
【预后】 影响预后的主要因素：① 病因和病理类型：Ⅰ型预后差，Ⅱ型、Ⅲ型相对较好；② 新月体的数量、环状大新月体的数量多，纤维性新月体占比多，肾小球硬化重者预后差；细胞性新月体占比多、肾小管间质病变轻者预后较好；③ 发病时肾功能水平，血肌酐越高预后越差；④ 治疗是否及时：若PE及免疫抑制治疗始于血肌酐600 μmol/L之前，一年后约90%患者保存正常肾功能，否则仅10%患者可恢复肾功能；⑤ 老年患者预后相对较差。
典型病例及分析
【病例介绍】(https://www.daowen.com)
1.病史 患者，男性，29岁，因水肿、乏力2个月，发热、咳嗽、尿量减少3周入院就诊。患者2个月前无明显诱因出现眼睑、面部水肿伴乏力，无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿，无关节肿痛、皮疹、口腔溃疡，无咳嗽、咳痰、胸痛。邻近诊所查血常规显示WBC 4.5×109/L，Hb 108 g/L；尿常规示尿蛋白（+），RBC（2+）；ESR 65 mm/h，CRP 14.9 mg/dL；血生化：肝功能正常，肾功能Scr 190 μmol/L。近2周水肿加重，尿量逐渐减少，出现发热（体温37.5 ～ 38.5℃），伴咳嗽，胸闷，呼吸困难，咯血一次，无畏寒、寒战，夜间可平卧。既往无高血压、糖尿病史，无肝炎、结核等传染病史，无外伤、手术史，无药物、食物过敏史，无家族遗传性疾病史。
2.查体 神志清，发育正常，轻度贫血貌，皮肤黏膜无黄染、无皮疹。心肺腹体格检查未见明显异常，双下肢凹陷性水肿。
3.辅助检查
● 血常规：Hb 86 g/L，WBC、PLT正常。
（1）尿常规：尿蛋白（2+），RBC（3+），多形型，颗粒管型（+），红细胞管型（+）。24 h尿蛋白总量1.9 g。
（2）血生化：糖5.3 mmol/L，BUN 18.9 mmol/L，Scr 456 μmol/L，尿酸430 μmol/L，总蛋白55 g/L，白蛋白34 g/L，钾4.14 mmol/L，钠146 mmol/L，氯95 mmol/L，二氧化碳23.0 mmol/L，磷1.3 mmol/L，钙2.20 mmol/L，肝功能酶谱、血脂均正常。
（3）免疫学指标：血清抗GBM抗体阳性，免疫球蛋白全套、补体成分正常，ANCA、ANA、ENA、dsDNA均阴性，血尿免疫固定电泳、血游离轻链阴性。肿瘤标志物均阴性。
（4）感染指标：HBV两对半、HCV抗体、HIV、RPR均阴性。
（5）腹部超声：肾脏体积稍增大，左肾120 mm×49 mm，右肾122 mm×53 mm，皮髓界限消失。肝、胆、胰、脾无异常。
（6）胸部CT：双肺纹理增多，两下肺少许小片状阴影。
（7）心电图：正常。
（8）肾活检病理：肾组织一条，肾小球26个，16个细胞性新月体，1个纤维细胞性新月体，大部分新月体占肾小囊面积的50%以上，6个环状体；GBM断裂，6个肾小球见节段性坏死，无新月体的肾小球未见细胞增生。肾小管间质病变较重，间质多处灶性单个核细胞浸润，肾小管上皮细胞水肿、变性。免疫荧光见IgG（2+）、C3（2+），沿毛细血管壁弥漫性线状沉积。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的特点。
（1）青年男性，起病较急，病情进展快。
（2）以肾炎综合征起病，镜下血尿、蛋白尿、水肿、高血压，肾功能损害快速进展，伴有发热、咳嗽、咯血、贫血等肾外损害症状。
（3）体检发现患者发热，高血压，下肢水肿。实验室检查示贫血，ESR快，CRP增高，血清抗GBM抗体阳性。
（4）肾脏病理提示17/26个肾小球占肾小囊面积的50%以上新月体，IgG和C3呈线状沿毛细血管壁沉积。
问题2：该患者的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：新月体性肾炎Ⅰ型，急性肾损伤。
（2）诊断依据：① 青年男性，起病急，病情进展快；② 临床表现为急进性肾炎综合征伴肺出血，肾功能损害快速进展，2个月内Scr自190 μmol/L升至456 μmol/L，伴咯血、发热、贫血，ESR增快，CRP升高；③ 肾活检病理提示新月体肾炎Ⅰ型，血清抗GBM抗体阳性。
（3）鉴别诊断：要点详见本章节鉴别诊断。
本例患者为青年男性，结合患者临床表现、血清自身抗体检测，特别是肾脏病理学，可以排除以上疾病可能。
问题3：简述治疗原则。
立即启动血浆置换+甲泼尼龙冲击治疗，积极保护肾功能，防治并发症。
（1）血浆置换：每日或隔日一次，每次置换2 ～ 4 L血浆/白蛋白，观察肺出血情况，监测血清抗GBM抗体和肾功能，预计PE10次左右。
（2）免疫吸附（GBM吸附柱）。
（3）甲泼尼龙冲击疗法，随后口服用药6 ～ 12周。
（4）细胞毒药物：环磷酰胺静脉注射或口服，与甲泼尼龙冲击同时进行。
（5）营养、支持治疗+对症治疗，包括降血压、纠正贫血，维持水电解质酸碱平衡；防治并发症。
（6）肾功能的监测与维护：必要时启动肾脏替代治疗，若肾功能长时间不恢复，实行维持性透析治疗。
问题4：影响Ⅰ型新月体肾炎预后的主要因素有哪些？
（1）肾小球中新月体的数量、环状新月体的数量，肾小管间质病变程度。
（2）发病时的肾功能水平。
（3）治疗的及时性，PE+甲泼尼龙冲击治疗越早开始越好。
（4）积极有效的支持、对症治疗和并发症防治。
（张景红）