微小病变肾病
【概述】 微小病变肾病（MCD）约占成人肾病综合征10%，病变部位是足细胞，病理改变是足细胞弥漫性足突消失。
【发病机制】 MCD的发病机制涉及循环中出现免疫源性肾小球通透因子，这是一种尚未明确的细胞因子，有可能是Th2细胞来源的IL—13，能使足突融合，产生蛋白尿。
【病因】 大多数MCD是特发性的（或称为“原发性”）。继发性MCD见于药物、肿瘤、感染、过敏反应等。
能引起肾病综合征以及MCD病理改变的药物包括：非甾体抗炎药、抗生素（氨苄青霉素、头孢类药物、利福平）、双膦酸盐与帕米膦酸盐、D—青霉胺与硫普罗宁、柳氮磺胺吡啶与美沙拉嗪衍生物、锂制剂、γ干扰素、免疫接种。
常见的能引起MCD的肿瘤是血液系统肿瘤：淋巴瘤、白血病等。罕见的是实体肿瘤：胸腺瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌等。
极少数MCD继发于感染：HIV、丙型肝炎病毒、梅毒、莱姆病（疏螺旋体病）、结核、支原体、埃立克次体、棘球蚴。
多达30%的MCD患者有过敏史，过敏原包括：花粉、豚草、尘埃、猫毛、真菌、蜂蜇伤、水母蜇伤以及含特定抗原的食物。
【临床表现】 患者肾病综合征的症状与体征常常是突然出现的，通常在上呼吸道感染后或全身感染后发生。可见泡沫尿，体重增加、水肿、严重的浆膜腔积液。实验室检查示白蛋白尿，数量超过3.5 g/24 h；血白蛋白低于30 g/L；多有高脂血症。成人患者常见镜下血尿。
常见的并发症有血栓栓塞、急性肾损伤、感染（患者对荚膜微生物的易感性增加）。
血栓栓塞包括急慢性肾静脉血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞。
急性肾损伤发生于1/5 ～ 1/3的成人患者中。主要病因是肾小管坏死，其他还包括：脱水、肾间质水肿、肾静脉血栓形成。危险因素包括：年龄大于50岁；高血压病史；动脉硬化病史；大量蛋白尿；血清白蛋白小于20 g/L；使用利尿剂；使用含碘造影剂；使用肾毒性药物。
【诊断与鉴别诊断】 成人的MCD难以通过临床表现或激素治疗反应推断，诊断要靠肾活检病理。光镜下肾小球病变轻微，偶有节段性系膜增生，无节段性硬化及肾小管萎缩和间质纤维化（图3—2）。免疫荧光无特殊，偶有IgM和C3低强度沉积。电镜下无电子致密物沉积，可见足细胞的足突弥漫性融合（图3—3）。
图3—2 MCD光镜图（Jones染色，×400，由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
图3—3 MCD电镜图（由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
MCD的特征性病理表现是足细胞电镜下足突弥漫性消失，需要与同样伴有足突弥漫性消失的疾病鉴别，这些疾病在光镜下、免疫荧光镜下都有其他表现，以此区别于MCD。这些疾病包括：特发性系膜增生性肾小球肾炎、IgM肾病、C1q肾病、局灶节段硬化性肾小球肾炎、膜性肾病、糖尿病肾病、肾淀粉样变。
【治疗】
1.概述 MCD的治疗包括非免疫抑制治疗和免疫抑制治疗。
（1）非免疫抑制治疗：低盐饮食、谨慎地使用利尿剂控制水肿；使用肾素—血管紧张素系统阻断剂控制血压和减少蛋白尿；使用他汀类药物治疗高血脂；血白蛋白低于25 g/L时预防性抗凝。血压正常的激素敏感型MCD患者不需要肾素—血管紧张素系统阻断剂和他汀类药物。
（2）免疫抑制治疗：用药主要是糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙），其他有环孢素、他克莫司、环磷酰胺、利妥昔单抗、麦考酚酯。
患者对激素的治疗反应有以下几种。
● 完全缓解：24 h尿蛋白小于300 mg。
● 部分缓解：蛋白尿减少50%，而且24 h尿蛋白为300 ～ 3 500 mg。
复发：曾完全缓解或部分缓解的，24 h尿蛋白回升到大于3 500 mg。一年复发3次及以上为频繁复发。
● 激素依赖：在激素治疗期间复发或需要持续激素治疗才能维持缓解。
● 激素抵抗：足量激素治疗16周后，尿蛋白未减少；或经过更长期的激素治疗，蛋白尿虽有下降，但未达到部分缓解标准。
2.初始治疗 MCD免疫抑制治疗的初始方案是使用糖皮质激素，用药前需评估患者潜伏的感染情况并加以预防性处理。一般每日口服泼尼松1 mg/kg（最大剂量80 mg/d）。初始剂量至少持续到完全缓解后2 ～ 4周，目的是降低复发率。未达完全缓解的，初始剂量最长用到16周，仍未缓解的被认为是激素抵抗。
减量方案：具体方法多样，经历快速减量、缓慢减量两个阶段。快速减量阶段是每3 ～ 4日减少5 mg/d，一般一个月左右将剂量减到20 ～ 30 mg/d。缓慢减量阶段方法多样，总的原则是每2周减5 mg左右。
如果患者存在激素治疗的相对禁忌（如：病态肥胖、糖尿病控制不良、严重骨质疏松、精神障碍、出血性胃肠溃疡），初始的治疗可单用环孢素或他克莫司，或联合小剂量泼尼松（每日0.15 ～ 0.2 mg/kg）。
3.复发治疗 完全缓解后不再使用泼尼松时的复发，需要重新使用激素。首次复发时的治疗倾向于短疗程，尤其是停用泼尼松较长时间后的复发，一般每日口服泼尼松1 mg/kg（最大剂量80 mg/d），持续4周。如果缓解，则每3 ～ 5日减5 mg/d，用1 ～ 2个月的时间减停药。
如果复发不频繁（每年少于3次），都可采用短疗程激素治疗。如果在短疗程激素治疗的减量阶段出现复发，或短疗程完成后4个月内复发，要用与初始治疗一样的长疗程治疗。
4.频繁复发和激素依赖 先要用激素诱导缓解，然后换用环磷酰胺维持缓解。环磷酰胺通常与激素联用，但单药治疗对频繁复发也十分有效。环磷酰胺口服通常12周，每日2 mg/kg。避免超过12周的疗程，避免重复使用。
环磷酰胺治疗后仍然复发的患者、非常需要避免环磷酰胺生殖毒性的患者、激素依赖的患者，可以选择钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）。一般同时使用泼尼松，每日0.15 mg/kg，最大15 mg；6个月后减量至每日7.5 mg，并在钙调磷酸酶抑制剂治疗期间维持这一剂量。非微乳液制剂环孢素推荐治疗剂量是每日4 ～ 5 mg/kg，分两次给药，血药谷浓度不超过100 ～ 200 ng/mL。环孢素的初始治疗要持续18个月以上，之后逐渐减量至每日小于3 mg/kg的最小剂量维持缓解。另一种方案是使用环孢素治疗剂量达到缓解后将环孢素减量至每日2 ～ 3 mg/kg，继续使用18 ～ 24个月，能维持缓解的最低剂量是环孢素的减量目标。环孢素治疗6个月后仍未获得缓解的，应改用其他方案。他克莫司并不优于环孢素。
对于环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂治疗未获得持续缓解的频繁复发的或激素依赖的，可尝试利妥昔单抗。
5.激素抵抗 激素抵抗的推荐环孢素或他克莫司联合小剂量泼尼松，方法同激素依赖或频繁复发的病例。若此方案无效，可考虑环磷酰胺或利妥昔单抗。
典型病例及分析(https://www.daowen.com)
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，36岁，因“突发颜面与下肢水肿3日”入院。
2.查体 体温37.1℃，脉率88次/分，呼吸频率18次/分，血压105/60 mmHg。一般情况可。营养中等，发育正常。神志清，步入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染，无皮疹，无溃疡。浅表淋巴结无肿大。颜面、眼睑水肿明显。颈软，颈静脉无怒张，气管居中，双侧甲状腺不肿大。胸壁凹陷性水肿。胸部触觉语颤双侧减弱，双侧中下肺叩诊浊音，双中下肺呼吸音减弱，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心浊音界缩小。心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹膨隆，未见胃肠型、蠕动波。腹壁水肿，无静脉曲张。腹软，无明显压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性。移动性浊音（+）。双下肢中度水肿。双侧足背动脉搏动存在。
3.辅助检查
（1）血常规：WBC 9.8×109/L，N 70.2%，Hb 165 g/L，PLT 185×1012/L。
（2）尿常规：尿蛋白（4+），RBC 0 ～ 1/HP，WBC 0 ～ 1/HP。24 h尿蛋白17.9 g。
（3）生化：葡萄糖4.73 mmol/L，前白蛋白220 mg/L，丙氨酸氨基转移酶28 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶34 U/L，碱性磷酸酶41 U/L，γ谷氨酰基转移酶21 U/L，总胆红素5.9 μmol/L，直接胆红素0.8 μmol/L，总蛋白50 g/L，白蛋白17 g/L，胆汁酸4.3 μmol/L，尿素10.6 mmol/L，肌酐147 μmol/L，尿酸488 μmol/L，钠148 mmol/L，钾4.3 mmol/L，氯101 mmol/L，二氧化碳19 mmol/L，钙1.95 mmol/L，磷1.00 mmol/L，甘油三酯3.97 mmol/L，总胆固醇7.18 mmol/L，HDL—C 1.65 mmol/L，LDL—C 5.33 mmol/L。
（4）DIC：APTT 25.8秒，PT 12.9秒，INR 0.89，TT 15.30秒，Fg 5.74 g/L，纤维蛋白降解产物3.7 mg/L，D—二聚体定量1.88 mg/L。
（5）血气分析：pH 7.42，PO213.2 kPa，PCO27.1 kPa，SaO299%，标准碱剩余2.1 mmol/L。
（6）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM，血、尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（7）感染指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（8）肿瘤指标：均阴性。
（9）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱、前列腺）：肾脏大小正常，左肾118 mm×46 mm，右肾122 mm×48 mm，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见明显异常，附见大量腹腔积液。
（10）下肢静脉超声：示双下肢静脉通畅。
（11）胸部CT：两侧可见中至大量胸腔积液。
（12）心电图：未见明显异常。
（13）肾活检病理报告：肾组织1条，肾小球22个。所见肾小球基本正常。Masson染色未见肾小球内嗜复红物沉积，个别小球节段系膜基质轻度增多，未见明显系膜细胞增生。肾小管上皮细胞空泡样变，无小管萎缩，无间质纤维化。
（14）免疫荧光：IgG、IgA、IgM、κ、λ、C1q、C3、Fn均阴性。
（15）电镜：无电子致密物沉积，足突广泛融合。
【病例分析】
问题1：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：原发性肾病综合征、轻微病变、肾功能不全。
（2）诊断依据：① 中年男性；② 以肾病综合征急性起病，肾功能正常，不伴血尿及高血压；③ 肾活检病理提示轻微病变；④ 自身免疫、感染、肿瘤等部分常规筛查指标均阴性。
（3）鉴别诊断：需要与同样伴有足突弥漫性消失的疾病鉴别，这些疾病有局灶节段硬化性肾小球肾炎、特发性系膜增生性肾小球肾炎、IgM肾病、C1q肾病、膜性肾病、糖尿病肾病、肾淀粉样变。除局灶节段硬化性肾小球肾炎外，其余的在光镜、免疫荧光、电镜下的表现均明显与轻微病变不同。
原发性局灶节段硬化性肾小球肾炎仅有硬化性病变时，由于病变呈局灶性分布，如果肾活检仅获取浅表的肾皮质肾小球，而非近髓的肾小球，或获取的肾小球数量不足8个，那么将难以同MCD区分开来。本病例的病理检查取材足够，表现典型，符合轻微病变。
问题2：简述该患者治疗原则。
MCD的治疗包括非免疫抑制治疗和免疫抑制治疗。
MCD的非免疫抑制治疗包括：低盐饮食、谨慎地使用利尿剂控制水肿；使用肾素—血管紧张素系统阻断剂控制血压和减少蛋白尿；使用他汀类药物治疗高血脂；血白蛋白低于25 g/L时预防性抗凝。血压正常的激素敏感型MCD患者不需要肾素—血管紧张素系统阻断剂和他汀类药物。
MCD的免疫抑制治疗用药主要是糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙），其他有环孢素、他克莫司、环磷酰胺、利妥昔单抗、麦考酚酯。
初始方案是使用糖皮质激素，用药前需评估患者潜伏的感染情况并加以预防性处理。糖皮质激素的最佳初始治疗方案尚不明确，一般每日口服泼尼松1 mg/kg（最大剂量80 mg/d）。
如果患者存在激素治疗的相对禁忌（如病态肥胖、糖尿病控制不良、严重骨质疏松、精神障碍、出血性胃肠溃疡），初始的治疗可单用环孢素或他克莫司，或联合小剂量泼尼松（每日0.15 ～ 0.2 mg/kg）。
问题3：频繁复发的治疗方案？
环磷酰胺通常与激素联用，但单药治疗对频繁复发也十分有效。环磷酰胺口服通常12周，每日2 mg/kg。避免超过12周的疗程，避免重复使用。
环磷酰胺治疗后仍然复发的患者、非常需要避免环磷酰胺生殖毒性的患者、激素依赖的患者，可以选择钙调磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）。
对于环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂治疗未获得持续缓解的频繁复发的或激素依赖的，可尝试利妥昔单抗。
（薛骏）