局灶节段硬化性肾小球肾炎
【概述】 1957年Rich首次描述了局灶节段性肾小球硬化（FSGS），至1970年成为独立的肾脏病理诊断。光镜下主要表现为累及部分肾小球中毛细血管襻小叶的非炎症性硬化伴足突融合。多项研究表明，在成人原发性肾病综合征肾活检患者中，FSGS白种人的检出率为12% ～ 35%，非裔男性的检出率最高可达80%，而我国及亚洲各国FSGS所占比例为3.8% ～ 10%，FSGS的发病率在不同种族间存在明显的遗传异质性，由此可见，基因背景可能是影响FSGS发病率的主要原因之一。根据病因不同，FSGS可分为原发性、继发性、家族遗传性和原因不明四种类型。FSGS临床上主要表现为中到大量蛋白尿、水肿、高血压，并且部分患者对激素及免疫抑制剂治疗反应不敏感，肾功能进行性恶化，最终进展至终末期肾病（ESRD）。
【发病机制】 FSGS是一种足细胞病，足细胞损伤是肾小球硬化发生和发展的中心环节，诸多因素可引起足细胞损伤，包括免疫因素、遗传、感染、毒物、药物、代谢因素及血流动力学异常等。FSGS患者10% ～ 20%存在家族史，提示遗传机制参与疾病发生，FSGS遗传机制异质性较大，目前已在FSGS患者中定位超过30个致病基因，大多数致病基因其编码蛋白质与维持足细胞正常生理功能有关。
【临床特点】 FSGS患者主要表现为大量蛋白尿，部分患者可表现为肾病综合征，同时伴或不伴有镜下血尿、高血压及肾功能异常。其中儿童患者更容易出现大量蛋白尿。部分患者发病时即有肾功能受累，并随着病程进展，肾功能恶化，5年、10年肾存活率分别为60% ～ 90%和30% ～ 55%。而其自发缓解率较低，多见于非肾病范围蛋白尿及肾功能正常患者。
FSGS患者根据不同的病理可分为经典型FSGS、门型FSGS、细胞型FSGS、顶端型FSGS及塌陷型FSGS。不同的病理类型其蛋白尿程度及预后都不尽相同。其中顶端型FSGS是预后最好的一种FSGS亚型，其临床表现类似于成人微小病变性肾病，起病急，进展快，表现为大量蛋白尿，伴严重低白蛋白血症，对激素及免疫抑制剂治疗反应敏感，预后好；其次细胞型FSGS对激素及免疫抑制剂治疗效果反应良好；门型FSGS常表现为非肾病综合征范围的蛋白尿，肾功能相对稳定，预后较好；塌陷型FSGS相对起病较急，常在短期内出现严重的肾病综合征，表现为大量蛋白尿及明显的低蛋白血症，通常伴有肾功能异常，部分塌陷型FSGS对激素及免疫抑制剂治疗效果不好，肾功能快速恶化，预后较差。
【病理特点】 FSGS系病理诊断，即肾小球硬化性病变累及部分肾小球，或受累的肾小球只有部分毛细血管襻发生病变。
图3—4 FSGS（尿极）光镜（PAS染色，×400，可见近肾小管处的肾小球固有细胞泡沫样变伴毛襻与包氏囊粘连，由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
1.光镜 部分肾小球的部分毛细血管襻表现为不同程度的硬化和瘢痕，细胞增多，透明滴形成（图3—4）。病变累及肾小球的1个或多个小叶，挤压侵袭肾小球毛细血管襻，破坏肾小球的正常结构。而未被累及的肾小球结构基本正常，肾小球体积常增大。此外，肾小管也可受到一定程度的损伤，且损伤程度通常与肾小球受累程度及范围相关，通常随着肾小球病变进展，肾小管萎缩、间质纤维化的程度也明显增加。此外，血管病变与高血压密切相关，通常表现为动脉和小动脉硬化。
2.电镜 FSGS是目前公认的足细胞病，足突融合是FSGS超微结构的主要特点，表现为广泛的足突融合伴足细胞肥大、脱落。足细胞胞质内可见空泡、蛋白性吞噬滴及胞质微绒毛化。此外FSGS节段硬化致GBM扭曲增厚，毛细血管襻闭锁、塌陷。同时光镜下透明样物质处可见电子致密物沉积，主要位于内皮下，大的可侵入毛细血管襻腔，偶见在系膜旁区电子致密物沉积。
3.免疫病理 IgM和C3可在肾小球内呈局灶节段性分布，主要位于节段硬化区域。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 FSGS的确诊依赖于肾穿刺病理诊断。此外FSGS的确诊还应排除其他继发性因素。
2.鉴别诊断
（1）遗传性FSGS：通常家系中至少有一个成员肾活检提示FSGS，同时家系另一成员也肾活检确诊FSGS，或有不明原因的蛋白尿、肾功能不全或在接受肾脏替代治疗。同时排除其他遗传性肾脏病，如Alport综合征、Fabry病等。
（2）继发性FSGS
● 适应性FSGS：有功能的肾单位数量减少（如单纯肾缺如、肾发育不良、糖原贮积病、低出生体重）、正常肾单位的异常应激（如肥胖、部分肾切除＞75%、反流性肾病、高蛋白质饮食）、其他病因（如睡眠呼吸暂停、青紫型先天性心脏病、肾动脉狭窄、恶性高血压等）。
● 病毒相关性FSGS：目前已经证实的有HIV相关肾病，此外也有提出巨细胞病毒、细小病毒19、EB病毒、丙型肝炎病毒等引起的相关性肾病，可能也表现为FSGS。
● 药物相关性FSGS：如直接抗病毒治疗药物、mTOR抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、蒽环类药物、海洛因、干扰素等药物引起的肾脏损伤。
【治疗】 FSGS为常见的肾小球疾病，部分患者对激素不敏感，最终有相当一部分进展为终末期肾病。治疗的主要目标是能最大限度地减少蛋白尿，保护肾脏。
1.一般治疗 非肾病综合征患者，治疗的重点在于减少蛋白尿及防止肾小球硬化的进展，ACEI/ARB和SGLT—2已被证实能有效减少蛋白尿和延缓肾功能恶化。另外，所有患者都应尽量避免可能使病情加重的因素，如血压、血糖、尿酸控制不佳，感染、肾毒性药物使用等。
2.激素和免疫抑制治疗 改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对于成人原发性FSGS的治疗建议。
（1）FSGS的初始评估：全面评估以除外继发性FSGS。
（2）FSGS的初始治疗：推荐只有出现NS的特发性FSGS使用糖皮质激素和免疫抑制剂。建议泼尼松每日顿服1 mg/kg（最大剂量80 mg）或隔日顿服2 mg/kg（最大剂量120 mg）。足量激素4周内不应减量，减量应在完全缓解2周后开始；如果8 ～ 12周达到部分缓解，继续应用足量激素至12 ～ 16周，以尽量达到完全缓解；如蛋白尿不缓解，足量激素最多不超过16周，但大部分患者不能耐受16周足量激素治疗，如有激素副作用则应尽早开始减量，并加用免疫抑制剂。泼尼松减量可每2周左右减5 mg，24周内完成。
（3）激素抵抗的原发性FSGS治疗：建议采用CNI至少治疗12个月。
目前临床常用的CNI主要包括环孢素和他克莫司两种药物。CNI的起始剂量建议：环孢素3 ～ 5 mg/（kg·d），分2次给药；或他克莫司0.05 ～ 0.1 mg/（kg·d），分2次给药，定期监测药物浓度（环孢素药物谷浓度100 ～ 175 μg/L；他克莫司药物谷浓度5 ～ 10 μg/L）。CNI治疗达到部分或完全缓解者，建议维持达到药物浓度的CNI剂量至少12个月，以减少复发风险。对激素抵抗的原发性FSGS患者，CNI治疗失败或不耐受者，考虑使用环磷酰胺、利妥昔单抗和霉酚酸酯等方案治疗。
（4）频繁复发和激素依赖的原发性FSGS治疗：可加用CNI、环磷酰胺或利妥昔单抗治疗。对激素治疗后部分缓解者（蛋白量较基线下降≥50%），若肾脏病理合并较明显间质纤维化和（或）血管病变，可考虑加用静脉环磷酰胺治疗。为减少复发及避免激素、免疫抑制剂毒副作用，可考虑应用利妥昔单抗。
3.临床研究热点 近年来，生物制剂发展迅速，已广泛应用于FSGS的治疗。
（1）利妥昔单抗：利妥昔单抗（RTX）是一种人鼠嵌合的CD20单克隆抗体，为相对分子质量约35 000的非糖基化跨膜蛋白。国内外研究显示使用RTX可以增加FSGS肾病综合征的缓解率，并减少NS的复发，同时在使用RTX后可以逐渐减少甚至停用激素及免疫抑制剂的使用。
（2）奥法木单抗：奥法木单抗重组全人源化抗CD20单克隆抗体。2014年开始被应用于难治性FSGS的治疗。作为新一代的抗CD20单克隆抗体，奥法木单抗不仅对传统免疫抑制剂抵抗的FSGS患者有效，对于长期使用利妥昔单抗并产生耐药性及对利妥昔单抗过敏而无法继续使用的患者也有效。
【预后】 在影响预后的临床因素中，最主要的是蛋白尿的程度。非肾病综合征患者若起病时无高血压和肾功能衰竭，则预后良好；肾病综合征经激素或激素联合免疫抑制剂治疗缓解的，预后同非肾病综合征，而无效者则预后较差。另外病理因素中病理亚型和肾间质纤维化程度也是影响预后的主要因素。总之预示预后不良的因素包括：高血压、肾功能减退、非裔、持续性大量蛋白尿、肾活检病变严重如塌陷型或间质纤维化严重者。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，25岁，因“泡沫尿伴双下肢水肿3个月”就诊。患者3个月前无明显诱因下出现泡沫尿伴双下肢水肿，呈凹陷性，晨轻暮重，伴尿量减少，无肉眼血尿、无尿频尿急尿痛，无关节肿痛、口腔溃疡。患者遂就诊查尿常规显示尿蛋白（4+），RBC 0/HP，24 h尿蛋白4.3 g，生化检查提示肝功能正常，白蛋白29 g/L，Scr 52 μmol/L。本次发病以来，自觉腹胀，体重增加约5 kg。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认外伤、手术史、输血史；否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 血压101/62 mmHg，心率118次/分，呼吸频率18次/分。
一般情况可，神志清，对答切题，查体合作。颈软，双侧甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音略低，未闻及干湿性啰音。心率118次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部移动性浊音（+），双下肢及阴囊水肿。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 9.35×109/L，N 81.1%，Hb 170 g/L，PLT 545×109/L。
（2）尿常规：尿蛋白（4+），RBC 4 ～ 5/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白定量10.82 g，尿量0.60 L。
（3）生化：葡萄糖4.5 mmol/L，总蛋白30 g/L↓，白蛋白7 g/L↓，尿素7.4 mmol/L，肌酐55 μmol/L，eGFR 185.6 mL/（min·1.73 m2），尿酸411 μmol/L，甘油三酯3.55 mmol/L↑，总胆固醇14.05 mmol/L。(https://www.daowen.com)
（4）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（5）感染指标：HBV、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（6）肿瘤指标：均阴性。
（7）腹部B超：左肾105 mm×51 mm，右肾109 mm×47 mm。余肝、胆、胰、脾未见明显异常，附见大量腹腔积液。
（8）胸部CT：两侧可见少许胸腔积液。
（9）心电图：未见明显异常。
（10）肾活检病理报告：光镜：肾组织2条，肾小球41 ～ 45个，皮质和髓质。1 ～ 2个肾小球球性硬化，0 ～ 1个肾小球毛细血管襻皱缩，节段硬化，2 ～ 3个肾小球体积缩小，伴毛细血管襻皱缩，余肾小球毛细血管襻开放，少部分系膜区系膜基质轻度增多，未见明显系膜细胞增生。肾小球间质病变轻度（＜10%），肾间质轻度小灶性纤维增生，少量炎性细胞灶性浸润（以单核、淋巴细胞为主），肾小管轻度小灶性萎缩，少部分肾小管上皮细胞泡沫样变。小血管未见明显病变。
（11）免疫荧光：肾组织2条，3个肾小球，IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、Fn：均阴性。刚果红染色：阴性。
（12）电镜：弥漫性足突融合。
（13）诊断：局灶节段性肾小球硬化（NOS）。
（14）外周血DNA全外显子测序：未检出INF2、TRPC6、ACTN4、WT1、NPHS2、NPSH1、CD2AP等基因突变。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年男性。
（2）以肾病综合征起病，肾功能正常，不伴肉眼血尿、高血压及肾外表现。
（3）查体：双下肢水肿呈凹陷性，移动性浊音阳性。
（4）辅助检查：24 h尿蛋白定量10.82 g，白蛋白7 g/L↓，肌酐55 μmol/L，eGFR 185.6 mL/（min·1.73 m2），自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
（5）肾活检病理：局灶节段性肾小球硬化（NOS）。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：肾病综合征，原发性局灶节段硬化性肾小球肾炎，CKD 1期。
（2）诊断依据：① 青年男性；② 以肾病综合征起病，肾功能正常，不伴肉眼血尿及高血压；③ 查体：双下肢水肿呈凹陷性，可见移动性浊音阳性；④ 辅助检查：24 h尿蛋白定量10.82 g，白蛋白7 g/L↓，肌酐55 μmol/L，自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性；⑤ 肾活检病理：局灶节段性肾小球硬化（NOS）。
（3）鉴别诊断：主要围绕病因进行鉴别。
● 遗传相关的FSGS：编码足细胞相关蛋白的基因突变，基因检测可发现突变，以此确诊；可有家族史。
● 感染性相关的FSGS：最常见的有HIV—1感染、猴空泡病毒40（SV40）、巨细胞病毒（CMV）感染等。患者常有明确的感染史，血清中可见相关病毒指标阳性，部分可见病毒复制活跃。病理上可见病毒抗原沉积，以此确诊。
● 药物相关的FSGS：海洛因、α干扰素、西罗莫司、锂剂、止痛剂等均可引起FSGS，患者常有明确的服药史，结合病史，以此确诊。
● 高血压病性肾损伤：与门型FSGS鉴别，以血管极病变为主，伴肾小球肥大，系膜基质增生，临床表现为少量低分子蛋白尿，少见典型的肾病综合征；患者常有长期高血压病史，结合病理，以此确诊。
本例患者为青年男性，结合患者临床表现、查体及辅助检查，可以排除以上疾病可能。
问题3：简述该患者治疗原则。
治疗方案：考虑患者肾病综合征，肾功能正常。
（1）目前予以足量激素（1 mg/kg）治疗尿蛋白，定期复查尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、电解质、血常规等。
（2）加强抗凝及抗血小板治疗：低分子肝素（1支，qd，皮下注射），拜阿司匹林（100 mg，qd，口服）。
（3）清淡饮食，注意休息，监测血压、尿量及体重，防治感染。
问题4：3个月来，患者规律随访，24 h尿蛋白无下降趋势，最近1次24 h尿蛋白为10 g，白蛋白18 g/L，肌酐88 μmol/L。接下来可选择的治疗方案有哪些？除了激素外，其他免疫抑制剂可能出现什么副作用？
（1）激素+环磷酰胺：环磷酰胺副作用为感染、胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能异常、性腺抑制；长期使用，累积剂量大时，可能会引起恶性肿瘤。
（2）激素+环孢素：环孢素副作用为感染、多毛、血压升高、肝功能异常、肾毒性等，需监测谷峰浓度，调整剂量。
（3）激素+他克莫司：他克莫司副作用为感染、血糖升高、血压升高、肾毒性等，需监测谷浓度。
（4）利妥昔单抗：副作用为感染、过敏。
问题5：FSGS常见的并发症有哪些？
高血压，栓塞（静脉及动脉），急性肾损伤，感染，脂代谢紊乱等。
（任红 陈楠）