膜增生性肾小球肾炎
【概述】 膜增生性肾小球肾炎（MPGN）又称系膜毛细血管性肾小球肾炎，其命名源于特征性的光镜下病理改变，包括系膜细胞增生、系膜基质增多以及基底膜增厚，肾小球可呈分叶状外观。疾病可发生于任何年龄，且无性别差异，占肾活检确诊肾炎的7% ～ 10%，在导致终末期肾病的原发性肾病中占第五位。MPGN病因多样，除了少数原因不明的原发性MPGN外，大多数MPGN可继发于多种疾病。按照发病机制MPGN可分为免疫复合物介导性和补体介导性两种，后者又称为C3肾病（C3 GP）。C3肾病较为罕见，包括C3肾炎（C3 GN）和致密物沉积病（DDD），本节主要讨论免疫复合物介导性MPGN。MPGN患者的临床表现多种多样，病情轻重不一，患者常见低补体血症。该病的诊断及分型依赖于肾活检。目前，疾病治疗方面的循证依据尚不充分。可以根据临床表现、病理改变等选用RAS抑制治疗、免疫抑制剂治疗等，近年来也有研究采用抗CD20单抗、抗C5单抗等生物治疗，显示了良好的应用前景。
【发病机制】 膜增生性肾小球肾炎多为继发性，与慢性感染、自身免疫性疾病或肿瘤等多种疾病有关。原发性膜增生性肾小球肾炎确切的病因及发病机制未明，可能与免疫复合物沉积导致补体经典途径持续激活有关。持续存在的抗原血症导致循环免疫复合物沉积在肾小球，持续激活并消耗补体，患者常表现为低补体血症。同时在补体成分的趋化下，血小板、中性粒细胞、单核巨噬细胞等活化，最终炎症、氧化应激等共同造成血管损伤。另一方面细胞因子也直接刺激系膜细胞及基质的不断增生，出现基膜增厚、肾小球硬化。
【临床特点】 原发性膜增生性肾小球肾炎多见于8 ～ 16岁少年儿童，半数患者在起病前有前驱呼吸道感染。根据不同的病因、发病机制以及肾穿刺时所处的病程，呈现多种多样的临床表现。多数患者表现为肾病综合征和（或）慢性肾炎综合征，也有部分患者以急性肾炎综合征甚至急进性肾炎综合征为首发表现。成年患者常合并高血压。随着疾病进展，MPGN患者逐渐出现肾功能异常，甚至进展至终末期肾病。
实验室检查提示有50% ～ 80%的患者出现血清补体C3下降，也可合并C4、C1q和（或）B因子等水平下降。持续性低补体血症是膜增生性肾小球肾炎的重要血清学改变。但是C3浓度正常并不能排除MPGN诊断。MPGN慢性期、成年DDD患者或C3肾炎患者也可出现C3水平正常。
【病理特点】 膜增生性肾小球肾炎是在光镜下具有相同病理学特征的一组疾病，因此诊断依赖于肾活检。最初疾病的分类是依据电镜下特征分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，但这种方法有严重局限。近年来，由Sethi等学者提出基于免疫荧光结果将疾病分为免疫复合物介导性MPGN和补体介导性MPGN两大类。新型分类方法更加符合疾病的发病机制，有助于指导临床评估和疾病的特异性治疗。
1.光镜特点 肾小球弥漫性系膜细胞增生及系膜基质增多，严重者小球呈分叶状，管腔狭窄或闭塞。急性期肾小球内可见中性粒细胞和（或）单核巨噬细胞浸润。大量增生的系膜细胞和基质插入内皮细胞和基底膜之间，并在内皮侧形成可被银染色基膜样基质，使毛细血管壁不规则增厚。PASM染色中出现特征性的“双轨”征，部分Ⅲ型MPGN可见节段“钉突”或“链条样”改变。Masson染色见内皮下和系膜区嗜复红物沉积，有时可合并上皮下嗜复红物沉积。部分病例可出现新月体，如超过20%的肾小球出现新月体则提示预后不良。随着病程进展，可逐渐形成系膜结节性硬化，最终形成肾小球球性硬化。
2.免疫荧光 目前依据免疫荧光结果可将MPGN分为两类：免疫球蛋白和补体共同沉积的免疫复合物介导性MPGN，以C3为主可合并少量免疫球蛋白沉积的补体介导性MPGN。原发性MPGN属于前者，主要表现为主要以IgG和C3（伴或不伴IgM、C1q）沿毛细血管襻及系膜区粗颗粒样、团块样沉积，形成花瓣样外观。
3.电镜 传统MPGN分类方法是基于肾脏超微结构改变。Ⅰ型：系膜区和内皮下间隙散在电子致密物；Ⅱ型：沿肾小球基底膜、肾小管基底膜和肾小囊的连续性带状样致密沉积；Ⅲ型：同时存在内皮下、系膜区及上皮下沉积，肾小球基底膜可被破坏，出现大块透明区。原发性MPGN电镜显示肾小球系膜细胞增生，基质增多，插入内皮及基底膜之间，基底膜不规则增厚。系膜区及内皮下可见颗粒或团块状电子致密物。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 表现为肾病综合征的青少年患者如果伴有持续的低补体血症应考虑MPGN的可能，但补体正常也不能完全排除诊断。确诊有赖于肾穿刺活检，但原发性MPGN为排除性诊断，需要排除感染、自身免疫疾病、肿瘤等病因（图3—9）。
图3—9 原发性MPGN诊断流程
2.鉴别诊断
（1）与继发性MPGN鉴别
● 如免疫荧光检查发现免疫球蛋白及补体均有沉积，需要排除常见的继发因素，包括：① 感染：如丙型或乙型肝炎病毒、细菌等感染可检测相应的血清学指标及病原学培养明确诊断；② 自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等，可通过系统性症状、体征及自身抗体检测等明确；③ 肿瘤：如单克隆丙种球蛋白血症、多发性骨髓瘤等，可通过血、尿蛋白电泳及游离轻链检测等确诊。
● 如免疫荧光仅有补体C3沉积，需检测C3、C4、CH50和AH50水平及相关调节因子（H因子等），必要时基因检测明确病因。
● 免疫荧光阴性则需要排除血栓性微血管病、慢性肝病及糖尿病肾病等。
（2）与合并低补体血症的肾小球疾病鉴别：急性链球菌感染后肾炎患者可出现一过性补体降低，但多在6 ～ 8周内恢复，且疾病也多呈自限性过程。肾脏病理提示毛细血管内增生，且电镜下可观察到特征性上皮下“驼峰样”电子致密物沉积。
【治疗】 原发性MPGN病因和发病机制复杂，尤其是成人患者的治疗至今缺乏充足的循证依据，需要开展更多高级别的临床研究。
1.治疗原则 2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制订的肾小球肾炎治疗指南建议对于出现肾病综合征和进行性肾功能减退的成人和儿童原发性MPGN患者可给予环磷酰胺或吗替麦考酚酯联合低剂量糖皮质激素口服治疗，总疗程不超过6个月。激素及免疫抑制剂治疗无效应及时减药、停药，采用ACEI/ARB保守治疗。而在2019年KDIGO的最新报告中认为原发性MPGN的治疗方案无需修订。
2.一般治疗 加强支持对症治疗。控制血压，避免肾毒性药物。如无禁忌证加用ACEI/ARB降尿蛋白，监测肾功能、血钾等。
3.免疫抑制治疗 在既往报道的儿童或成人原发性MPGN治疗中采用的免疫抑制药物包括糖皮质激素、细胞毒药物（环磷酰胺、吗替麦考酚酯）、钙调磷酸酶抑制剂等。但仅有一项研究证实足量、长期激素治疗能使儿童患者获益，另一项小规模回顾性研究显示吗替麦考酚酯可能会使患者获益外，其他药物的有效性均未获证明。
4.其他治疗 有少量研究发现长期抗血小板治疗可能使MPGN患者获益，但要充分评估患者出血等风险，且不推荐联合使用阿司匹林和华法林治疗。确切结论需要进一步研究。
5.生物治疗 近年来，采用抗CD20单抗（利妥昔单抗）和抗C5单抗（依库丽单抗）进行生物治疗是MPGN治疗领域的新进展。部分研究也显示了较为乐观的结果，但抗体真正的疗效及安全性有待进一步验证。
【预后】 MPGN患者10年肾存活率仅36% ～ 60%。预后不良的因素包括：肾病综合征、血清肌酐水平升高、高血压以及肾活检发现新月体比例超过20%，以及肾小管间质慢性化病变。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，18岁，因“咽痛2周，双睑、下肢水肿5天”入院就诊。患者2周前无明显诱因下出现咽痛，无咳嗽、咳痰，无胸痛、气促，无发热，未予诊治，后逐渐自行好转。5天前出现乏力、纳差，伴双睑及下肢水肿，呈凹陷性，晨轻暮重。同时发现尿泡沫增多，无肉眼血尿、尿量减少，无尿频尿急尿痛，无关节肿痛、皮疹、腹痛、口腔溃疡等不适。本次发病以来，纳差，小便如前述，大便正常，体重增加约2 kg。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；学生，否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.入院查体 体温36.5℃，脉搏62次/分，呼吸频率20次/分，血压100/60 mmHg。一般情况良好，皮肤未见黄染，无贫血貌，皮肤黏膜未见皮疹、出血点。全身浅表淋巴结未及肿大。双侧眼睑轻度水肿，巩膜无黄染，双侧瞳孔等大等圆，口腔黏膜无溃疡，咽红，双侧扁桃体Ⅰ°肿大，未见脓性分泌物，甲状腺未及肿大。双肺呼吸音清，未及干湿性啰音；心率88次/分，律齐，各瓣膜区未及病理性杂音。腹部平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。四肢活动好，双下肢凹陷性水肿。生理反射存在，病理反射未引出。双侧肾区叩痛阴性。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 5.7×109/L，N 78.8%，RBC 3.91×1012/L，Hb 121 g/L，PLT 157×109/L，CRP 16.53 mg/L。
（2）尿常规：尿蛋白（4+），RBC 35.0/μL，WBC 4.8/μL。
（3）粪常规：正常。
（4）凝血功能：PT 13.1秒，Fib 4.4 g/L，APTT 37.9秒，INR 1.09。(https://www.daowen.com)
（5）肝肾功能：总胆红素6 μmol/L，直接胆红素0 μmol/L，Alb 27 g/L，ALT 14 U/L。BUN 10.3 mmol/L，Scr 68 μmol/L，尿酸 213 μmol/L。
（6）电解质：钠140 mmol/L，钾4.3 mmol/L，氯106 mmol/L，钙1.65 mmol/L，HCO3—32 mmol/L，磷1.09 mmol/L。
（7）血脂：甘油三酯8.92 mmol/L，总胆固醇11.17 mmol/L，HDL—C 1.21 mmol/L。
（8）24 h尿量1 100 mL，尿蛋白定量4 910 mg。
（9）乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、艾滋病各项指标均阴性。
（10）ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（11）ASO阴性，RF10 U/mL，ESR 60 mm/h。
（12）免疫球蛋白：血清IgG 7.17 g/L，IgA 5.94 g/L，IgM 1.89 g/L，补体C3 0.42 g/L，补体C4 0.35 g/L，IgE 552.00 U/mL。
（13）胸部X线片：正常。
（14）心电图：窦性心律，未见明显异常。
（15）B超：肝、胆、胰、脾未见明显异常。左肾101 mm×52 mm，右肾98 mm×59 mm。泌尿系未见异常。
（16）肾活检病理报告：肾小球内细胞数100 ～ 140个/小球，系膜区系膜细胞2 ～ 5个，基质中重度增生，部分插入内皮下，毛细血管壁增厚。毛细血管襻开放欠佳，节段毛细血管襻与球囊粘连及囊周纤维化。Masson染色、PASM染色：肾小球毛细血管襻内皮下及系膜区嗜复红物质沉积，基底膜见“双轨”形成。肾小管间质慢性病变轻度，未见小管萎缩及间质纤维化；急性病变轻度，未见小管上皮细胞坏死。肾小管上皮细胞肿胀、细颗粒变性，见腔内蛋白管型和红细胞管型，间质炎性细胞弥漫浸润。间质小动脉未见纤维蛋白样坏死或血栓形成，管壁及管周未见明显炎细胞浸润。
● 刚果红染色：阴性。
● 免疫荧光：IgG（3+）、IgA（+）、IgM（+）、C3（2+）、C4（±）、C1q（±）、κ（2+）、λ（2+），沿毛细血管壁及系膜区颗粒状、弥漫沉积。
● 石蜡免疫检测：PLA2R、THSD7A：均阴性。
● 电镜：肾小球系膜基质重度增生，基底膜弥漫增厚，系膜区、基底膜内皮侧可见大量电子致密物沉积，基底膜上皮侧未见电子致密物沉积，上皮细胞足突弥漫融合，微绒毛形成。肾小管上皮细胞未见明显异常，肾小管基膜周围未见电子致密物沉积。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年女性。
（2）上感后急性起病，表现为肾病综合征伴镜下血尿，肾功能正常，不伴高血压及肾外表现。
（3）查体：咽红，双侧扁桃体Ⅰ°肿大，未见脓性分泌物。双睑及下肢凹陷性水肿。
（4）实验室检查中细菌感染指标阳性，ESR快，ASO阴性，补体C3降低，其他免疫球蛋白及自身抗体未见明显异常。
（5）辅助检查未见异常。
问题2：该患者的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：① 肾病综合征：原发性膜增生性肾小球肾炎（免疫复合物介导性，Ⅰ型）；② 上呼吸道感染。
（2）诊断依据：青少年女性；前驱感染后以肾病综合征起病，肾功能正常，不伴高血压及肾外表现；补体C3、自身免疫、慢性感染、肿瘤等指标均阴性；肾活检病理：光镜提示膜增生性肾小球肾炎，IgG、C3为主沿毛细血管壁及系膜区颗粒状、弥漫沉积；电镜：系膜区、内皮下见大量电子致密物沉积。
（3）鉴别诊断：详见本章鉴别诊断。
本例患者为青年女性，结合患者病史、临床表现、查体及辅助检查，并结合肾脏病理改变可以排除以上疾病可能。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）评估预后：患者为青少年，尿蛋白达肾病范围，但血压、肾功能正常，肾脏病理检查未见新月体形成及小管萎缩、间质纤维化等，预后较为理想。
（2）清淡饮食，注意休息，监测血压、尿量及体重，防治感染。避免使用肾毒性药物。
（3）予以ACEI或ARB类药物降尿蛋白，定期复查尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、电解质、血常规等。
（4）起始泼尼松（每日1 mg/kg）治疗，维持12 ～ 16周。如果用药12 ～ 16周后蛋白尿降低水平＞30%，可以在6 ～ 8个月内逐渐减为隔天用药；如果用药12 ～ 16周后蛋白尿降低水平＜30%，则认为治疗反应性不佳，需要减量泼尼松至20 mg/d并添加MMF；如果联合治疗6 ～ 12个月蛋白尿仍无改善，终止治疗并考虑重复肾脏活检；如果活检结果继续显示活动性肾炎，考虑使用环磷酰胺或利妥昔单抗；如果患者不愿服用或存在糖皮质激素禁忌证，可以使用钙调神经磷酸酶抑制剂。
（李林）