系膜增生性肾小球肾炎
【概述】 系膜增生性肾小球肾炎（MesPGN）是一组以光镜下系膜细胞增生为主要特征的肾小球疾病，可伴有不同程度的系膜基质增多。这种病理改变可见于多种疾病，包括狼疮性肾炎、Goodpasture综合征、紫癜性肾炎等。系膜细胞增生在这些疾病中的分布为局灶性和节段性（存在肾小球节段坏死和局限性新月体形成）。此外还有一种系膜增生性肾小球肾炎为特发类型，一般无免疫复合物沉积，或在系膜区存在局灶性或弥漫性IgM沉积，为本章节主要探讨的内容。
【发病机制】 MesPGN发病机制尚不明确，在光镜下可存在轻度弥漫性系膜细胞增生，但不存在FSGS，在电镜下可发现弥散足突融合，提示这类疾病可能属于MCD—FSGS谱系。有研究发现，超过一半的患者最初对泼尼松治疗有效，有些患者在8周时对治疗无反应，但在1年时缓解，这些结果也提示MesPGN与MCD/FSGS可能有关。有研究提出MesPGN是较严重的MCD，其初始的损伤更为严重，从而导致系膜细胞功能障碍且恢复速度较慢。
【临床特点】 MesPGN患者临床表现多样，最常见的是持续或反复的镜下或肉眼血尿及少量蛋白尿。以大量蛋白尿（肾病综合征范围）起病的患者较为少见，但在IgM肾病或C1q肾病中较多。高达50%的IgM肾病患者有大量蛋白尿。在诊断为肾病综合征的患者中，MesPGN并非常见病变（＜5%）。患者的肾功能和血压通常正常，血清学检查通常也无异常。血清C3、C4和溶血补体活性（CH50）正常。ANA、ANCA、抗肾小球基底膜抗体及冷球蛋白均阴性。但这些检查仍是需要的，可用于筛查其他病因。在这种情况下，可能会看到孤立的C3沉积物，内皮下或上皮下（驼峰样）沉积物很少。
【病理特点】
1.光镜特点 局灶或弥漫性系膜细胞增生，可伴有不同程度的系膜基质增多。外周毛细血管壁较薄，没有明显的沉积、局灶破坏或细胞坏死。脏层和壁层上皮细胞偶尔会增大，但不会增生。无新月体和节段坏死形成。MesPGN肾小球系膜上不应有大量PAS阳性物质沉积（它们通常提示存在IgA肾病或狼疮性肾炎）。此外，患者的小管间质和肾血管通常是正常的，除非患者高龄或存在肾功能减退。在C1q肾病中，可以看到局灶节段肾小球硬化的改变。
2.免疫荧光 不同疾病类型会有不同发现。最常见的是IgM和C3沿系膜区弥漫颗粒样沉积，偶尔也会出现没有免疫球蛋白沉积的情况。
3.电镜特点 肾小球系膜细胞数量增多，偶有单核细胞或多形核细胞浸润。系膜基质通常有不同程度的增加。在多数情况下，可以看到系膜内的电子致密物沉积，尤其是那些在免疫荧光下发现免疫球蛋白（IgG、IgM或IgA）沉积的病例。通常不存在内皮下或上皮下致密物沉积。免疫荧光下多种免疫球蛋白沉积和电镜下大量肾小管包涵体沉积提示可能存在狼疮性肾炎。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 对于疑似MesPGN患者，需先排除继发因素，例如狼疮性肾炎、感染后肾小球肾炎及Goodpasture综合征等，可进一步通过肾穿刺病理明确诊断。
MesPGN患者可表现为单纯性血尿、少量蛋白尿或肾病综合征范围的蛋白尿等。该疾病病理特点是存在系膜增生且缺乏IgG或IgA沉积，但可能存在IgM沉积。需要进一步评估此类患者是否存在感染性疾病（感染后肾小球肾炎）和自身免疫性疾病（SLE、抗GBM肾病等）等病因，可进一步筛查免疫球蛋白、补体、ANA、ENA、dsDNA、抗GBM抗体、抗心磷脂抗体及狼疮抗凝物等。
2.鉴别诊断 MesPGN需与IgA肾病及一些继发性肾脏病进行鉴别。常见的鉴别诊断如下。
（1）IgA肾病：可有前驱感染史，表现为反复肉眼血尿或镜下血尿以及蛋白尿，部分患者可出现严重高血压或者肾功能不全。病理上免疫荧光可见肾小球系膜区以IgA沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白沉积。
（2）狼疮性肾炎：患者通常有系统性红斑狼疮病史，呈多系统累及，包括血液系统、神经系统、泌尿系统等。血清中相关免疫指标阳性（ANA、ENA、dsDNA等），病理上可见“白金耳”“铁丝圈”“满堂亮”等特征性改变，IgG亚型中以IgG2及IgG3为主。
（3）感染后肾小球肾炎：常见于链球菌感染后，表现为蛋白尿、血尿、水肿及高血压等。病理上可见系膜区局灶性C3沉积。该疾病具有一定的自限性，预后较好，绝大部分患者4周内出现尿量增加，水肿消退，血压下降。
【治疗原则】
1.治疗原则 对于MesPGN的治疗尚无定论，目前尚缺乏可靠的临床研究来指导治疗。
（1）孤立性血尿或血尿合并轻度蛋白尿（＜500 mg/d）：此类患者一般预后良好，因此除控制血压外无需其他治疗。
（2）肾病综合征：无论肾功能是否受损，通常都建议对这些患者采用更进一步的治疗，尤其是当存在弥漫性IgM沉积时，因为此类患者很可能会发展为FSGS。尽管缺乏大组临床研究，在大多数肾病综合征患者中开始激素治疗是需要的（例如：泼尼松60 mg/d，持续2 ～ 3个月，然后逐渐减量维持2 ～ 3个月）。约50%的患者蛋白尿明显减少，甚至达到完全缓解。
（3）复发：当激素逐渐减少或停药时，蛋白尿复发很常见。此类患者可考虑加用环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯（MMF）或利妥昔单抗治疗。
2.一般治疗
（1）控制血压。
（2）预防感染，疫苗接种，如肺炎链球菌、流感疫苗等。
【预后】 多数患者的预后良好，特别是表现为血尿和少量蛋白尿（＜1 g/d）的患者。50%的患者对糖皮质激素治疗有效，但容易复发。多数对于激素耐药的肾病综合征患者最终会进展为ESRD。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，57岁，因“发现泡沫尿5个月”入院。患者5个月前无明显诱因下发现泡沫尿，伴双下肢水肿，呈凹陷性，无尿频和尿急，无肉眼血尿，无尿量减少，无关节肿痛，无胸闷胸痛，无咳嗽咳痰等不适。后患者至我院就诊，查生化示肌酐85 μmol/L，尿酸667 μmol/L，白蛋白30 g/L，尿常规示尿蛋白（3+），RBC 0/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白定量5 349 mg。自发病以来，精神一般，食欲可，二便改变如前所述，近期体重无明显增减。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；既往从事会计工作，否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 体温36.8℃，心率98次/分，呼吸频率18次/分，血压131/73 mmHg。神清，精神可，查体合作，全身皮肤黏膜无黄染，无四肢关节畸形，无口唇发绀，气管居中，颈静脉无充盈，胸廓无畸形，双肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，心律齐，心音可，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，生理反射存在，病理反射未引出，双下肢轻度凹陷性水肿。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 6.50×109/L，Hb 140 g/L，PLT 178×109/L。
（2）尿常规：尿蛋白（+）↑，RBC（镜检）0/HP，WBC（镜检）0/HP。
（3）生化：丙氨酸氨基转移酶32 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶38 U/L，碱性磷酸酶376 U/L↑，γ谷氨酰基转移酶358 U/L↑，总胆红素15.8 μmol/L，直接胆红素2.7 μmol/L，总蛋白43 g/L，白蛋白28 g/L，白球比例1.52，尿素6.4 mmol/L，肌酐88 μmol/L，尿酸612 μmol/L↑，钠143 mmol/L，钾5.23 mmol/L↑，氯104 mmol/L，二氧化碳26.0 mmol/L，钙2.07 mmol/L，磷1.34 mmol/L，甘油三酯2.43 mmol/L↑，总胆固醇7.61 mmol/L↑，HDL—C 0.88 mmol/L，LDL—C 5.29 mmol/L↑，血清镁1.02 mmol/L。(https://www.daowen.com)
（4）免疫指标：免疫球蛋白IgG 7.72 g/L↓，免疫球蛋白IgA 0.29 g/L↓，免疫球蛋白IgM 0.43 g/L，免疫球蛋白IgE＜5.0 U/mL，补体C3 1.34 g/L，补体C4 0.60 g/L↑，ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（5）感染指标：HBV、HCV、HIV、RPR等均阴性。
（6）肿瘤指标：均阴性。
（7）24 h尿蛋白2 088 mg↑。
（8）腹部B超：双肾：右肾大小约96 mm×41 mm，肾盂分离未见。左肾大小约101 mm×51 mm，肾盂分离未见。双肾轮廓模糊，实质回声增强，形态正常，皮髓质分界清，CDFI：血流灌注良好。诊断：双肾实质回声增强，双肾动脉血流参数未见明显异常。
（9）心电图：未见明显异常。
（10）肾组织活检：肾组织3条，肾小球40 ～ 37个，皮质和髓质。1—0个肾小球球性硬化，余肾小球弥漫性/节段系膜基质轻中度增多，部分伴系膜细胞轻中度增生，个别肾小球毛细血管腔内可见单个核细胞滞留，4—4个肾小球毛细血管襻皱缩伴包氏囊纤维化。肾小球基底膜僵硬，未见明显增厚，银染色偶见外周毛细血管襻假双轨形成。肾小管间质病变轻度，肾间质轻度小灶性纤维增生，少量单核细胞、淋巴细胞灶型浸润，肾小管轻度小灶性萎缩。1条小叶间动脉管壁增厚、硬化，入球小动脉可见透明变性。
● 刚果红染色阴性。
● 免疫荧光：肾组织2条，肾小球2个。IgA、IgG、IgM、C3、C1q、轻链κ/λ、Fn：均阴性。
● 诊断：弥漫系膜增生性肾小球肾炎。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）中年男性。
（2）以肾病综合征起病，肾功能未受累，不伴肉眼及镜下血尿、高血压及肾外表现。
（3）无明显前驱感染史，辅助检查中自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
（4）查体：心、肺、腹部体检无明显异常，双下肢轻度凹陷性水肿。
（5）肾活检病理提示肾小球弥漫性/节段系膜基质轻中度增多，部分伴系膜细胞轻中度增生，无新月体和节段坏死形成。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：弥漫系膜增生性肾小球肾炎，CKD 2期，高尿酸血症。
（2）诊断依据：① 中年男性；② 以肾病综合征起病，肾功能未受累，不伴肉眼及镜下血尿、高血压及肾外表现；③ 辅助检查中自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性；④ 查体双下肢轻度凹陷性水肿；⑤ 肾活检病理提示肾小球弥漫性/节段系膜基质轻中度增多，部分伴系膜细胞轻中度增生，无新月体和节段坏死形成。
（3）鉴别诊断：主要围绕病因进行鉴别。
● IgA肾病：可有前驱感染史，表现为反复肉眼血尿或镜下血尿以及蛋白尿，部分患者可出现严重高血压或者肾功能不全。病理上免疫荧光可见肾小球系膜区以IgA沉积为主，伴或不伴有其他免疫球蛋白沉积。
● 狼疮性肾炎：患者通常有系统性红斑狼疮病史，呈多系统累及，包括血液系统、神经系统、泌尿系统等。血清中相关免疫指标阳性（ANA、ENA、dsDNA等），病理上可见“白金耳”“铁丝圈”“满堂亮”等特征性改变，IgG亚型中以IgG2及IgG3为主。
● 感染后肾小球肾炎：常见于链球菌感染后，表现为蛋白尿、血尿、水肿及高血压等。病理上可见系膜区局灶性C3沉积。该疾病具有一定的自限性，预后较好，绝大部分患者4周内出现尿量增加，水肿消退，血压下降。
本例患者为中年男性，无明显前驱感染史，无反复肉眼血尿及镜下血尿，入院后无相关免疫指标阳性，无红斑狼疮等免疫性疾病史及表现，结合肾穿结果确诊。
问题3：简述该患者治疗方案。
（1）考虑患者以肾病综合征起病，予以波尼松60 mg/d，持续2 ～ 3个月，然后逐渐减量维持2 ～ 3个月。
（2）予以洛汀新（ACEI）控制血压、降低尿蛋白。
（3）予以奥克护胃，碳酸钙、骨化三醇预防骨质疏松，拜阿司匹林抗血小板黏附等支持治疗，碳酸氢钠片碱化尿液降低尿酸。
问题4：患者肾病综合征缓解后规律随访，减药过程中24 h尿蛋白逐渐升高，最近1次24 h尿蛋白为8 g，白蛋白20 g/L，肌酐85 μmol/L，患者预约入院。此次可选择的治疗方案有哪些？
当激素逐渐减少或停药时，部分患者会出现蛋白尿复发。此类患者可考虑加用环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯（MMF）或利妥昔单抗治疗；同时加强低分子肝素抗凝、拜阿司匹林抗血小板治疗。
（谢静远）