IgA肾病
【概述】 IgA肾病（IgAN）为1968年Berger首先报道，故又称Berger病。IgAN是青年人终末期肾衰竭（ESRD）的最常见原因，亦是全球最常见肾小球肾炎，IgA肾病发病具有明显的地域及人种差异，在非裔中少见，高加索人其次，亚裔中最为常见。15% ～ 40%的IgAN患者20年左右逐渐进展至ESRD。IgAN的共性是系膜区有弥漫性IgA1沉积，但病理形态多种多样，目前临床多按牛津分类法对IgAN的病变进行病理评分。
【发病机制】 目前认为IgAN的发病机制，包括以下方面：① 糖基化缺陷IgA1（Gd—IgA1）生成；② Gd—IgA1与其抗体结合形成循环免疫复合物沉积于肾小球系膜区；③ 补体系统活化引发肾脏炎症反应和组织损伤。相应地，临床上出现血尿、蛋白尿、高血压以及肾小球滤过率下降等表现。
此外，遗传因素也参与IgAN的发病，10% ～ 20%的IgAN患者存在家族聚集性。近年来，数项大样本全基因组关联分析（GWAS）成功定位超过20个IgAN的遗传易感位点，推进了IgAN机制研究的进展。
【临床表现】 IgAN可以发生在不同年龄人群，以青壮年为主。IgAN的临床表现多种多样，缺乏特异性。
1.肉眼血尿 30% ～ 50%的IgAN患者可出现肉眼血尿。肉眼血尿常继发于咽炎与扁桃体炎后，亦可以在受凉、过度劳累、预防接种、肺炎、胃肠炎等影响下出现。尿液呈褐色或洗肉水样，血凝块少见。儿童肉眼血尿发生率高于成人患者。与链球菌感染后肾小球肾炎不同，IgAN肉眼血尿常伴随诱因出现或之后数小时至24 h内出现，持续数小时至1周后可自行缓解，而典型链球菌感染后肾小球肾炎则是在感染发生后1 ～ 2周才出现，两者前驱感染到血尿出现的间隔时间不同。有报道少数患者在血尿发作时出现急性少尿型肾衰竭，可能与红细胞管型堵塞肾小管及肾小管坏死有关。
2.尿检异常 以持续性镜下血尿伴蛋白尿较为常见，尿蛋白量多少不等。单纯尿检异常在成人患者中多见。部分患者在病程中可出现肉眼血尿，也可能出现高血压和肾功能损害。
3.肾病综合征 IgAN肾病综合征发生率为5% ～ 16.7%。肾病综合征一般发生于肾小球病变严重的病例。患者出现较多局灶节段性肾小球硬化样病变，伴有足细胞损伤，较广泛的小管间质损害或者新月体形成等。少数有大量蛋白尿的患者肾组织可仅出现类似于微小病变的病理特征。这些患者对糖皮质激素治疗反应好，预后良好。
4.急性肾损伤 急性肾损伤在不同年龄组患者中的比例存在差异。以下两种病理改变可引起急性肾损伤。一种表现为肾小球内大量新月体形成，有血管炎样病变；另一种表现为肉眼血尿期间大量红细胞管型阻塞肾小管。部分急性肾损伤患者需要行透析治疗。
5.慢性肾衰竭 慢性肾衰竭通常是IgAN长期迁延、疾病进展的晚期表现。只有少数患者以急进性肾炎起病，后转为慢性肾衰竭。文献报道慢性肾衰竭平均发生率为5% ～ 38%。有报道显示亚洲人IgAN患者疾病进展较快，其原因不明。
6.高血压 IgAN合并高血压的发生率明显高于正常人群。我国IgAN高血压发生率约为31.0%。患者可以高血压起病，也可以在病程中出现高血压，并且随着疾病进展而加剧。Droz等报道一组患者，病初高血压发生率为6.8%，在随访终点，该比例升高至41%。
【病理特点】 IgAN的特征是Gd—IgA1为主免疫复合物弥漫沉积于肾小球系膜区。部分患者伴有IgG或IgM沉积。补体成分的沉积很普遍，几乎所有的患者在肾小球系膜区均可见到C3的沉积。甘露糖结合凝集素、膜攻击复合物（C5b—C9）也常沉积于系膜区，但C1q检测通常为阴性。
光镜下IgAN的病理形态，在不同患者之间，以及在同一病例不同肾小球之间，存在显著异质性。系膜细胞增生和系膜基质增多是普遍的病理改变。其他肾小球病变包括襻坏死、节段性硬化以及新月体形成等。肾小管间质病变包括炎性细胞浸润及间质纤维化。约20%的IgAN患者出现中、重度的间质纤维化。肾小管萎缩和间质纤维化一般与肾小球球性硬化相伴随，提示疾病预后不良。72.2%的IgAN患者存在血管病变，包括血管透明变性、动脉硬化、纤维素样坏死、炎细胞浸润等。几乎所有的IgAN患者，电镜下均可见系膜区或系膜旁区电子致密物沉积，但偶尔可见电子致密物沉积于肾小球基底膜的内皮下或上皮侧。
迄今为止，病理学家提出过多种IgAN的病理分型方案，例如WHO组织学分类方法、Lee分类法和Haas分类法。2017年国际IgAN组织联合肾脏病理学会发布了IgAN的牛津分类法（5项指标M、E、S、T、C）即：系膜增殖（M）、毛细血管内增殖（E）、节段硬化（S）、肾小管萎缩和间质纤维化（T）、新月体（C），该分型方法通过对IgAN光镜下病变进行半定量评分，可以预测患者肾功能进展风险。
【诊断和鉴别诊断】 IgAN的确诊必须要有肾活检病理。要充分利用光镜、免疫病理和电镜检查提供的信息，保证诊断的准确性。IgAN病理表现多样，缺乏特征性病变，因此，原发性IgAN的诊断是建立在充分排除了继发性肾脏病的基础上的。常见的继发性IgAN包括过敏性紫癜性肾炎、肝硬化、乙型肝炎、感染相关肾小球肾炎等。
要特别注意免疫荧光检查IgA在肾小球内分布上的特点，这对于鉴别诊断有一定的帮助。IgA的沉积是沿着系膜区弥漫性分布。在免疫荧光下，必须确认这一形态特点，同时强调IgA“弥漫性沉积”的意义。IgA如果节段沉积，要注意非IgAN节段性硬化性病变所致循环中大分子物质在局部的滞留。此外，还要注意免疫复合物沉积的种类。IgAN患者肾小球系膜区除IgA沉积外，往往同时伴有C3的沉积，还可以有IgG和IgM的沉积，若出现C4、C1q沉积，一定要排除继发性病因。
肾小球系膜区和系膜旁区电子致密物沉积是IgAN典型的电镜下表现。部分患者可见内皮下电子致密物，但多为节段性，往往由系膜旁区延伸而来。若观察到较广泛的内皮下和（或）上皮侧以及基底膜内电子致密物沉积，要警惕继发性因素的存在。
【治疗】 尽管目前对IgAN发病机制已有了更深入的研究，但尚缺乏IgAN特异性治疗方案，关于IgAN治疗的随机对照试验也较少。KDIGO指南对IgAN的临床治疗给出了推荐意见。建议通过国际IgAN预测工具对患者进行风险评估。
1.ACEI/ARB与糖皮质激素 KDIGO指南建议原发性IgAN应采取优化支持治疗，包括最大滴定耐受剂量的ACEI或ARB、严格控制收缩压小于120 mmHg、评估心血管病风险、限盐、戒烟、体重控制以及适当锻炼。蛋白尿＞0.5 g/d时，无论是否患有高血压，均应使用ACEI或ARB治疗，但不能同时使用。对于经过至少90天最大耐受剂量ACEI和（或）ARB治疗，尿蛋白仍≥1 g/d并且eGFR大于50 mL/（min·1.73 m2）的患者，KDIGO指南建议加用6个月疗程的中等量糖皮质激素治疗，但要警惕感染等不良事件。
2.新月体型IgAN 新月体型IgAN是指肾活检证实＞50%肾小球有新月体，伴进行性肾功能减退。对迅速进展的新月体型IgAN患者，KDIGO指南推荐采用激素联合环磷酰胺治疗，治疗方案同ANCA相关性小血管炎肾损害。
3.肾病综合征型IgAN 一些患者表现为肾病综合征，光镜病理表现为轻微肾小球病变、电镜下见足突广泛融合、免疫荧光IgA沉积为主。在这些患者中，微小病变肾病和IgAN并存，推荐治疗方案与微小病变肾病相同。
4.反复肉眼血尿型IgAN 临床上反复肉眼血尿的患者，肉眼血尿发作与感染密切相关。治疗感染病灶在反复发作肉眼血尿的患者治疗中较为重要。
5.病情轻微的IgAN 病情轻微的患者（血压正常，eGFR正常，尿蛋白/肌酐持续小于0.20），不需要药物治疗。但由于患者病情可能波动，需要定期监测肾功能、蛋白尿和血尿。
6.进入ESRD的IgAN 对于进入ESRD的IgAN患者，需进行肾脏替代治疗，包括肾移植。但至少50%的IgAN患者肾移植术后易复发，并最终导致5%的患者移植肾失功。文献报道，采用抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗和泼尼松维持治疗，可降低移植后IgAN的复发。应用ACEI或ARB抑制血管紧张素Ⅱ的作用，也能减少移植术后复发IgAN的蛋白尿。
【预后】 IgAN的临床预后差异较大。我们对1 155例IgAN的随访研究发现，IgAN 10年和20年肾存活率约为83%和64%。目前认为基线（肾活检时）尿蛋白多、低eGFR、高血压和随访过程中的平均尿蛋白多和平均血压是IgAN肾功能减退的独立临床危险因素，而反复发作肉眼血尿则是肾脏预后的保护性因素。
牛津分型中以下组织学指标，能独立预测患者肾功能的减退，包括系膜细胞增殖（M）、节段性肾小球硬化（S）、肾小管萎缩和间质纤维化（T）和新月体（C）。而毛细血管内增殖（E），可能与糖皮质激素或免疫抑制剂治疗效果有关。其他文献还报道了提示患者预后不佳的病理学指标，包括：肾小球甘露糖结合凝集素沉积、C4沉积、IgG沉积、血栓性微血管病等。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，38岁。因“乏力伴泡沫尿1年余，肌酐进行性升高3个月”入院就诊。患者近1年余以来无明显诱因下出现乏力、小便泡沫增多，未予重视。1年前体检时查血发现肌酐159.4 mmol/L，尿酸492 mmol/L，总蛋白59.5 g/L，尿常规示蛋白（2+），潜血（3+），泌尿系超声未见明显异常。患者随后至当地医院复查血生化及尿常规，提示肌酐192.1 mmol/L，尿酸510 mmol/L，总蛋白59.1 g/L，尿常规示尿蛋白（3+），潜血（2+）。患者为求进一步诊治至我院肾脏门诊，血肌酐210 mmol/L，尿酸492 mmol/L，总蛋白59 g/L，白蛋白34 g/L，估算肾小球滤过率33.4，尿蛋白（3+），潜血（2+），24 h尿蛋白定量6 005 mg。泌尿系超声提示双肾实质回声增强，余未见异常。患者病程中除乏力外无其他症状，否认发热、尿频、尿急、尿痛、腰痛等不适，现患者为明确病因收入病房。近1年余，患者神清，精神可，胃纳可，小便泡沫增多，大便无殊，体重无明显变化。
2.既往史 否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认食物药物过敏史，否认手术外伤史，否认烟酒嗜好，否认疫区接触史，否认新型冠状病毒肺炎疑似及确诊病例接触史，否认发热人员接触史，否认肾脏疾病家族史。
3.查体 神清，精神可，双侧眼睑无明显水肿，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，未及杂音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝肾叩击痛（—），Murphy征（—）。双下肢无明显水肿，血压150/95 mmHg。
4.肾脏病评估
（1）肾功能：尿素10.1 mmol/L↑，肌酐207 μmol/L↑，尿酸498 μmol/L↑，估算肾小球滤过率34.0 mL/（min·1.73 m2）。
（2）尿常规：尿蛋白（2+）↑，潜血阳性（+）↑，RBC（镜检）1 ～ 3/HP。
（3）尿蛋白定量：24 h尿蛋白6 253 mg↑。
（4）双肾及肾动脉：右肾大小约118 mm×56 mm，肾盂分离未见。左肾大小约110 mm×55 mm，肾盂分离未见。双肾轮廓清，实质回声增强，形态正常，皮髓质分界清，CDFI：血流灌注良好。右肾动脉（起始处）RI 0.64，PSV 64；（肾段处）RI 0.60，PSV 45；左肾动脉（起始处）RI 0.60，PSV 79；（肾段处）RI 0.68，PSV 32。双肾动脉各级分支显示清晰，灌注良好。诊断意见：双肾实质回声增强，双肾动脉血流参数未见明显异常。
（5）肾穿刺病理：肾组织2条，肾小球15 ～ 20个，皮质和髓质。5/15 ～ 6/20个肾小球球性硬化，2—1个肾小球节段毛细血管腔内细胞增多伴小细胞/细胞纤维性新月体形成，1—1肾小球可见大型纤维性新月体形成伴毛细血管丛球性硬化，2 ～ 3个肾小球节段硬化伴小或中等纤维细胞性新月体形成。1 ～ 4个肾小球节段硬化，余肾小球少部分系膜区系膜基质轻度增多，或伴系膜细胞轻度增生。肾间质重度灶性纤维增生，弥漫灶性炎细胞浸润（重度，包括单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞），肾小管上皮细胞间可见单个核细胞浸润，部分肾小管上皮细胞泡沫样变或空泡变性，肾小管中度灶性萎缩。个别小叶间动脉可见灶性透明变性。免疫荧光：IgA（3+），C3（2+），KM55（3+）：系膜区，颗粒状，弥漫性。IgG、IgM、C4、C1q、轻链κ/λ均阴性。病理诊断：IgAN（局灶节段增生、硬化伴新月体形成），合并肾小管间质肾炎，Oxford评分：M1E1S1T1C1。
5.免疫评估
（1）免疫球蛋白/补体：IgG 8.89 g/L，IgA 2.16 g/L，IgM 0.83 g/L，IgE 104.0 U/mL，C3 0.94 g/L，C4 0.30 g/L。(https://www.daowen.com)
（2）ANCA、抗GBM、抗dsDNA：未见明显异常。
6.肿瘤评估 细胞角蛋白19 2.79 ng/mL↑，鳞状细胞癌相关抗原3.00 ng/mL↑，甲胎蛋白、癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶、糖类抗原125、糖类抗原724、糖类抗原199、糖类抗原242、β2微球蛋白、总前列腺特异性抗原、游离前列腺特异性抗原、游离/总前列腺特异性抗原均未见明显异常。
7.感染评估 见图3—8。
（1）乙型肝炎：乙型肝炎病毒表面抗体（+），乙型肝炎病毒核心抗体（+）。
（2）1,3—β—d—葡聚糖（真菌）：＜31.25 pg/mL。
（3）T—SPOT：T—SPOT结核感染T细胞（A抗原）0、T—SPOT结核感染T细胞（B抗原）。
图3—8 IgAN A.PAS染色（400×）；B.电镜照片（5 000×）；C.免疫荧光（IgA沿着系膜区沉积）；D.免疫荧光（KM55系膜区沉积）（由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
（4）中段尿：细菌培养2天未生长，真菌培养未生长，未检出解脲支原体及人型支原体。
（5）病毒、细菌、HBV、HCV、HIV等：未见明显异常。
8.并发症评估
（1）蛋白质/脂质代谢：总蛋白61 g/L，白蛋白34 g/L↓，甘油1.49 mmol/L，总胆固醇4.00 mmol/L。
（2）钙磷代谢：钙2.26 mmol/L，磷1.31 mmol/L，25—羟维生素D37.94 nmol/L↓，PTH 40.8 pg/mL。
（3）血常规：WBC 8.65×109/L，RBC 3.89×1012/L↓，Hb 123 g/L↓，PLT 266×109/L。
（4）心肌蛋白：CK—MB质量0.2 ng/mL↓，肌红蛋白定量41.0 ng/mL，肌钙蛋白Ⅰ0.01 ng/mL。心脏超声检查未见明显异常。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）中年男性。
（2）以血尿伴蛋白尿起病，伴有肌酐进行性上升，肾功能进行性下降。血压升高。
（3）查体：双下肢未见明显水肿。
（4）辅助检查中免疫球蛋白、dsDNA等自身免疫指标，HIV、肝炎等相关感染指标未见明显异常。
（5）未问及感染相关疾病诱因。
（6）否认相关家族病史。
（7）病理诊断：IgAN（局灶节段增生、硬化伴新月体形成），合并肾小管间质肾炎，Oxford评分：M1E1S1T1C1。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：IgAN，CKD 3期。
（2）诊断依据：① 中年男性；② 以血尿伴蛋白尿起病，伴有肌酐进行性上升，肾功能进行性下降；至今血肌酐210 mmol/L，估算肾小球滤过率33.4；血压情况缺失；③ 查体：双下肢未见明显水肿；④ 辅助检查中免疫球蛋白、dsDNA等自身免疫指标，HIV、肝炎等相关感染指标未见明显异常；⑤ 未问及感染相关疾病诱因；⑥ 否认相关家族病史；⑦ 肾穿刺结果：石蜡免疫检测：IgA（+ ～ 2+）：系膜区，颗粒状，弥漫性。IgAN（局灶节段增生、硬化伴新月体形成），合并肾小管间质肾炎，Oxford评分：M1E1S1T1C1。
（3）鉴别诊断：主要与其他继发性IgA沉积疾病鉴别。
● 过敏性紫癜：过敏性紫癜肾炎与原发性IgAN的肾脏病理改变有着高度相似性，均有IgA在肾小球系膜区沉积，光镜所表现的肾脏病理类型多样化。由于该病是免疫复合物介导的肾脏小血管炎，新月体、肾小球毛细血管襻坏死及纤维蛋白沉积较重。其鉴别主要依赖于临床表现。过敏性紫癜有皮肤紫癜、关节肿痛、腹痛、便血等症状。
● 慢性肝病相关性肾损害：多种慢性肝病包括病毒性肝炎和酒精性肝病等，以及各种原因导致的肝硬化，均可见IgA沉积于系膜区而导致的肾脏损害。一般起病隐匿，多表现为镜下血尿，蛋白尿较少，肾脏功能受损较轻，可能与慢性肝脏病变时胃肠道黏膜免疫功能下降、病变的肝细胞对从门静脉入肝的多聚IgA清除能力下降有关。其中，乙型肝炎相关性肾炎的肾脏病理多为膜性肾病；丙型肝炎相关性肾炎多以膜增生性肾小球肾炎多见。多从病史、噬肝病毒实验室诊断、肾脏病理等鉴别诊断。
● 乙型溶血性链球菌感染后急性肾小球肾炎：儿童多见。常于上呼吸道感染后的1 ～ 3周出现血尿、蛋白尿、水肿及高血压等症状，甚至肾功能损害。乙型溶血性链球菌感染后的急性肾小球肾炎潜伏期相对较长，实验室多有典型的补体C3下降，在8周内多恢复正常。可出现ASO抗体阳性、ESR升高。多结合前驱感染史和C3、ASO抗体，肾脏病理结果鉴别诊断。
问题3：简述该患者的治疗原则。
（1）一般治疗：清淡饮食，优质低蛋白饮食；避免过度劳累；避免感染。
（2）控制蛋白尿和血尿：患者肾病综合征范围蛋白尿，且病理可见间质炎症，合并新月体。予激素+免疫抑制剂治疗。甲泼尼龙（60 mg）使用3日后，排除相关禁忌后行第一次CTX 800 mg（累积量0.8 g）治疗，继续口服醋酸泼尼松（50 mg）治疗原发病。
（3）控制血压：该患者同时存在高血压及肾功能不全（肌酐207 μmol/L↑），可先予以CCB+小剂量ACEI或ARB，逐步将ACEI或ARB加量，并逐步取代CCB。
（4）对症支持治疗，防止并发症：奥克护胃，碳酸钙D3、骨化三醇补钙。
（欧阳彦 谢静远）