C3肾小球病
【概述】 C3肾小球病（C3G）为肾小球C3沉积为主导致的肾小球疾病，主要包括致密物沉积病（DDD）和C3肾小球肾炎（C3GN）。C3肾小球病患病率约每百万人口14 ～ 140例。
【发病机制】 C3肾小球病的主要发病机制为补体旁路途经的C3转化酶过度激活，导致补体成分在肾小球异常沉积。常见发病机制包括：
1.生成C3转化酶自身抗体 又称为C3肾炎因子（C3NeFs），该自身抗体保持C3转化酶复合体稳定，维持其活性。C3肾炎因子多见于DDD，也可见于C3肾小球肾炎。
2.补体调节蛋白异常 H因子活性丢失是导致C3肾小球病的重要机制，可由H因子基因变异和获得性原因所致，包括抗H因子自身抗体的产生。有报道单克隆免疫球蛋白作用于B因子或具有C3肾炎因子活性，导致C3肾小球病。另有研究显示，H因子和其相关基因H因子相关蛋白5（CFHR5）等位基因变异造成的差别可增加C3肾小球病的危险性。
3.其他 肾素可参与C3的裂解。有报道肾素抑制剂可减少C3的降解。
【临床特点】 DDD主要发生在儿童，C3肾小球肾炎的患者年龄可稍大。C3肾小球病偶见于老年患者，多同时伴有单克隆浆细胞病。
C3肾小球病发病前可有前驱上呼吸道感染，包括链球菌感染。有些患者开始被诊断为链球菌感染后肾炎，最终被诊断为C3肾小球病。
1.尿液异常 几乎所有DDD及C3GN患者均表现为蛋白尿和（或）血尿。蛋白尿程度不一，可达肾病范围蛋白尿。DDD患者可表现为急性肾炎综合征、单纯肉眼血尿、单纯蛋白尿以及蛋白尿合并血尿。
2.肾功能 在起病时可有不同程度的肾功能损伤，肾功能恶化的速度也不同。偶有患者肾功能快速下降，呈新月体肾炎。
3.血清学及遗传学表现 DDD患者绝大多数都有低C3血症。79% ～ 100%DDD患者血C3降低。约48%C3肾小球肾炎（C3GN）患者存在低C3血症。C3G患者C4水平大多在正常范围。部分患者血清可溶性C5b—9水平升高。80%的DDD患者及约40%的C3GN患者的血中可检测到C3肾炎因子（C3NeF）。
4.肾外表现 多数DDD患者可伴有视网膜黄斑变性，表现为包含补体成分的物质在视网膜色素上皮细胞和Bruch膜之间沉积形成疣状物。有些DDD患者合并获得性部分脂肪营养不良，表现为面部、上半部分躯体皮下脂肪丢失，与补体旁路介导的脂肪组织损伤相关，可早于DDD数年出现。
【病理特点】 DDD患者特征性病理改变为电镜下在肾小球基底膜致密层可见均质飘带状电子致密物沉积，电镜是诊断DDD的金标准。免疫荧光下可见C3沿毛细血管壁、肾小囊壁及肾小管基底膜沉积，免疫球蛋白阴性或很少量沉积。光镜表现多样，虽然DDD曾被分类为Ⅱ型膜增殖性肾炎（MPGN），仅25% ～ 44%表现为膜增殖性肾炎样改变，其余可表现为新月体性肾小球肾炎（18%）、毛细血管内增生性肾小球肾炎（12%）、系膜增生性肾小球肾炎（4%）或肾小球硬化。
C3GN患者肾脏免疫荧光表现为以C3为主，在系膜区伴或不伴毛细血管壁沉积，免疫球蛋白阴性或很少量沉积。C3免疫荧光强度较其他免疫分子荧光强度超过两个级别。光镜表现多样，可以是MPGN、轻微病变、弥漫增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生、新月体性肾小球肾炎等，慢性病变如动脉硬化、肾小球硬化、间质纤维化等较DDD常见。电镜下可发现电子致密物在系膜区和（或）内皮下沉积，有时可见于上皮下，但较弱。在GBM内一般无电子致密物。
除上述表现外，在DDD和C3GN患者肾组织电镜下可见到上皮下驼峰样物质沉积，与链球菌感染后肾小球肾炎表现类似，这些驼峰的意义及其与感染的关系仍不明确，可能与感染相关肾小球肾炎重叠，应结合临床进行诊断与鉴别诊断。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 C3肾小球病是补体旁路途经异常激活导致的肾脏疾病，由于其命名来源于病理形态学表现，因而诊断依赖肾活检检查，特别是免疫荧光和电镜是诊断的必要检查。同时应该寻找补体旁路途径异常激活的临床证据，如血清补体水平、肾外器官损伤等；最后需探寻导致补体旁路激活的原因，如基因异常、免疫机制、单克隆免疫球蛋白等。
重复肾活检研究提示，补体沉积和免疫球蛋白沉积的比例可随时间改变。近年研究发现，在免疫复合物介导的膜增殖性肾炎患者，近50%有补体旁路途经基因异常或相关自身抗体（如C3NeF）。因此，某些系统性免疫复合物疾病，如自身免疫性疾病、感染相关肾小球疾病等，可以触发C3肾小球病的发生，使C3肾小球病和免疫性肾病可能重叠存在。
以下检查虽然并不是所有医院都开展，但对C3肾小球病的诊断有重要价值。
（1）C3肾炎因子（C3NeF）：C3肾炎因子可稳定C3转化酶的自身抗体，使C3转化酶持续激活。C3肾炎因子阳性提示DDD或C3肾小球肾炎。
（2）补体H因子：H因子促进C3转化酶和C5转化酶的降解。可通过检查H因子水平或活性、H因子基因、抗H因子自身抗体等评估其在C3肾小球病发病中的作用。
（3）补体H因子相关蛋白（CFHR）：有报道补体H因子相关蛋白基因异常与补体旁路激活与C3肾小球病有关，其基因检查是诊断该病的方法之一。
（4）其他补体激活途径成分检查：有报道B因子、I因子、膜协同因子蛋白等异常与C3肾小球病发生有关。检查包括基因检测、自身抗体以及各种因子蛋白水平检测等。
（5）单克隆免疫球蛋白检测：文献报道，一些C3肾小球病的发生与单克隆免疫球蛋白的产生有关，因此对怀疑有C3肾小球病的患者应常规检查免疫固定电泳、游离轻链等。
2.鉴别诊断 C3肾小球病临床表现特异性不强，表现为蛋白尿和（或）血尿，因此需与各种原因引起的肾小球肾炎鉴别，如IgA肾病、狼疮性肾炎等。多数患者血清补体C3下降而C4正常，有助于C3G与其他类型的肾小球肾炎的鉴别。
链球菌感染后肾小球肾炎和感染相关肾小球肾炎临床表现为急性肾炎综合征、补体C3下降等，需与C3肾小球病鉴别。
（1）链球菌感染后肾小球肾炎临床病程常呈自限性，补体C3水平多在8 ～ 12周自然恢复，预后较好。对于病情迁延不愈甚至进展至终末期肾病，而且补体水平持续降低的患者，应警惕C3肾小球病。
（2）葡萄球菌感染相关性肾小球肾炎多见于中老年患者，感染部位通常为皮肤、软组织、心脏、内置导管、脓胸等。临床可表现为血尿、不同程度蛋白尿及肾功能不全。多数患者伴有低补体血症，肾脏病理免疫荧光表现为以C3沉积为主或同时伴IgA或IgG共同沉积于肾脏。
（3）单克隆免疫球蛋白导致的肾脏病可表现为淀粉样变、单克隆免疫球蛋白沉积病、增生性肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积（PGNMID）等，免疫荧光肾小球有单克隆免疫球蛋白或轻链沉积。但部分单克隆免疫球蛋白轻链引起肾脏损伤时冰冻切片免疫荧光仅有C3沉积，可误诊为C3肾小球病。
【治疗】 目前尚无大型临床循证支持C3肾小球病的治疗。当前的治疗主要来源于病例报道、临床经验以及对其发病机制的认识。
1.一般治疗 应用ACEI或ARB降蛋白尿，控制血压，降低血脂以及必要时抗凝及其他对症支持治疗。对由单克隆免疫球蛋白病所致C3肾小球病，应根据患者具体情况，针对单克隆浆细胞病进行治疗。
2.免疫抑制剂 对于尿蛋白超过1.5 g/24 h或肾功能下降的患者，可使用吗替麦考酚酯加小剂量糖皮质激素。最佳疗程尚无定论，可使用6个月，但约一半患者停药后复发，复发后可再次使用该方案。对表现为快速进展性肾炎（RPGN）伴新月体患者，按新月体肾炎处理，包括激素冲击、联合环磷酰胺等。
3.生物制剂 对吗替麦考酚酯加小剂量糖皮质激素方案无反应者，或肾功能下降进展快的患者可使用抗C5单抗—依库珠单抗（Eculizumab）。依库珠单抗可与C5结合，防止其裂解，从而抑制补体激活。依库珠单抗常在数周至数月内起效，但需维持治疗的时间尚不清楚。
4.血浆输注或置换 对补体H因子异常患者，可定期使用新鲜冰冻血浆。对抗H因子自身抗体的患者可应用血浆置换。如患者对输入血浆或血浆置换有效，应定期长期甚至终身使用。此外，肾功能快速恶化的患者也可考虑在免疫抑制治疗的基础上尝试使用血浆置换。
5.肾移植 肾移植是C3肾小球病患者肾脏替代方法之一，但复发率高。准备接受肾移植的患者应在移植前开始接受治疗以纠正任何可识别的H因子异常或C3NeF，且在移植后应继续接受特异性治疗。
【预后】 C3肾小球病患者预后差别较大。DDD患者的预后较差，70%在诊断9年后进入终末期肾病。C3GN的预后相对较好，但差异较大，从少量蛋白尿肾功能稳定，到大量蛋白尿，肾功能不全。少数患者可表现为RPGN。(https://www.daowen.com)
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，52岁。因“双下肢水肿伴血肌酐升高4个月”入院。患者于4个月前因双下肢水肿就诊，查尿蛋白2 g/24 h，尿RBC 12/HP，血肌酐150 μmol/L。B超显示双肾大小正常，呈慢性病变。高血压史10年，服降压药氨氯地平，血压维持在130 ～ 140/80 ～ 90 mmHg。否认糖尿病史。否认关节疼痛史，否认“肾毒”药物使用史。否认近年有肺炎等感染史。为进一步评估肾功能不全病因收入院。
2.既往史 高血压史10年，服降压药。否认糖尿病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 体温37℃，血压140/90 mmHg。全身皮肤黏膜无明显黄染，未见皮下出血点及皮疹，无眼睑水肿。颈软，颈部淋巴结未触及。肺部检查（—）。心音低钝，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹壁软，无明显压痛、反跳痛，肠鸣音4次/分。脊柱、四肢无畸形，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢水肿。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 7.40×109/L，N 70%，Hb 115 g/L，PLT 163×109/L，ESR 30 mm/h。
（2）尿常规：尿蛋白（3+），RBC 20/HP，WBC 0 ～ 1/HP。
（3）尿蛋白：尿蛋白/尿肌酐2 500 μg/mg；尿白蛋白/尿肌酐2 000 μg/mg。
（4）粪常规：未见异常，隐血阴性，粪便转铁蛋白阴性。
（5）血生化：白蛋白37 g/L，球蛋白25.7 g/L，丙氨酸氨基转移酶8.1 U/L，天冬氨酸氨基转移酶11.8 U/L，肌酐145.2 μmol/L，尿酸516 μmol/L，葡萄糖4.5 mmol/L，钠140 mmol/L，钾5.3 mmol/L，氯108 mmol/L，钙2.22 mmol/L，磷1.16 mmol/L，总胆固醇4.86 mmol/L，甘油三酯1.47 mmol/L，HDL—C 0.79 mmol/L，LDL—C 3.15 mmol/L。
（6）血清学检查：ANA 1：100（+），SSA（—），SSB（—），dsDNA（—），C3 0.6 mg/dL，C4 13 mg/dL，IgG 889 mg/dL，IgA 271 mg/dL，IgM 39 mg/dL，IgE 9 mg/dL，轻链κ 51 mg/L，轻链λ 517 mg/L，冷球（—），抗补体H因子111.1（正常＜8.0）。ANCA（—），抗GBM（—），血免疫固定电泳IgG λ（+）。
（7）糖化血红蛋白：5.9%。
（8）CRP：0.07 mg/dL（＜0.3）。
（9）传染病指标：HBV抗原、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（10）肿瘤指标：阴性。
（11）肾活检：20个肾小球，其中3个全球硬化。其余肾小球呈分叶状，肾小球有结节性损伤，伴系膜基质增多和系膜细胞增生、轻度肾小球毛细血管内增生。部分肾小管萎缩，伴间质纤维化。刚果红染色阴性。免疫荧光：C3（3+），分布于系膜区，免疫球蛋白（—），κ和λ轻链（石蜡包埋）均（—）。电镜：电子致密物见于系膜区、Bowman囊基底膜和肾小球基底膜。病理诊断：C3肾小球病。
5.诊断 ① 肾炎综合征；② C3肾小球病；③ 肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）；④ CKD 3期。
6.治疗经过
（1）支持治疗：降压，血管紧张素受体抑制剂，降脂等。
（2）硼替佐米+地塞米松方案。
18个月后，C3 0.8 mg/dL，尿白蛋白/肌酐＜200 mg/g，eGFR 70 mL/min。
【病例分析】
问题1：请归纳总结该患者的病史特点。
（1）中年男性。
（2）慢性病程，主要表现为蛋白尿，血尿，肾功能异常。
（3）实验室检查：尿蛋白/尿肌酐2 500 μg/mg；尿白蛋白/尿肌酐2 000.8 μg/mg；尿RBC 20/HP；肌酐145.2 μmol/L；C3 0.6 mg/dL，C4 13 mg/dL，轻链κ 51 mg/L，轻链λ 517 mg/L，冷球（—），血免疫固定电泳IgG λ（+），抗补体H因子111.1（正常＜8.0）。ANCA、ANA、CRP（—）。
（4）肾活检：MPGN样改变，病理诊断为C3肾小球病。
问题2：该患者的诊断是什么？并列出诊断依据。
（1）肾炎综合征：蛋白尿（＜3 g/24 h），血尿，肾功能异常。
（2）C3肾小球病：慢性病程，蛋白尿、血尿、肾功能异常，低C3血症，抗H因子抗体阳性，无感染史。肾活检光镜下呈膜增殖性肾病样改变；免疫荧光C3系膜区沉积，免疫球蛋白阴性，轻链（石蜡切片）阴性；电镜无结构电子致密物分布于基底膜。结合该患者存在单克隆IgG λ，抗补体H因子自身抗体阳性，推测该患者的单克隆抗体具有抗H因子活性，导致补体旁路途径过度激活，产生C3肾小球病。
（3）肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MGRS）：血免疫固定电泳IgG λ阳性，血轻链λ水平升高，λ/κ＞10，骨髓（—），肾功能异常，推测由具有抗H因子活性单克隆抗体导致补体旁路过度激活，引起肾脏损伤。
（4）CKD 3期：慢性病程，血肌酐145 μmol/L，eGFR：47 mL/min。
（5）高血压：高血压病史10年，服用降压药。
（郝传明）