狼疮性肾炎
【概述】 系统性红斑狼疮（SLE）是好发于年轻女性的一种自身免疫性疾病，常累及全身多个脏器，肾脏是最常受累的器官，称为狼疮性肾炎（LN）。据统计，有3% ～ 9% SLE患者以肾脏受累为唯一首发表现。出现肾脏损害临床表现者占SLE患者的35% ～ 90%；如果结合免疫病理检查，则80% ～ 100%的SLE患者均有不同程度的肾脏受累。
【发病机制】 SLE主要通过循环或原位免疫复合物沉积造成肾脏损伤，少部分通过非免疫复合物途径（如狼疮间质性肾炎）或肾血管病变（肾动脉或静脉血栓）损伤肾脏。
1.循环免疫复合物沉积 细胞免疫的T辅助细胞功能增强，而T抑制细胞功能减弱，使B细胞的功能亢进而产生过多的抗自身抗体，包括抗核和抗各种胞质成分的抗体。这些循环抗原抗体复合物逐渐沉积在肾小球的系膜区或内皮下，激活补体并引起补体介导的组织损伤；白细胞浸润，释放各种蛋白溶酶和细胞因子，导致组织损伤、细胞增殖和基质成分积聚。
2.原位免疫复合物的形成 在SLE及LN患者血中可检测到高滴度的ANA，包括抗DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗核蛋白体（RNP）抗体等，却无游离的DNA和DNA—抗DNA抗体复合物的存在。目前认为循环中的抗DNA抗体可与“种植”于肾小球基膜的DNA抗原结合，原位形成复合物，进而激活补体并发生一系列炎症反应。
3.细胞凋亡 近年来研究发现细胞凋亡的调节失常参与了SLE及LN的发生机制。T细胞的细胞凋亡率减低，引起自身反应T细胞持续存在，减弱了T细胞对自身抗原的耐受性并对其起反应，产生自身抗体。此外，一些凋亡细胞是自身抗原的主要来源。
【病理特点】
狼疮性肾炎的病理表现极其多样化，不同的狼疮患者之间甚至同一患者相邻的肾组织病变都可能各不相同。病理分型对于估计预后和指导治疗有着积极意义。各病理类型间可互相转变。
根据2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）的狼疮性肾炎分型，并根据2018年RPS工作组的修订意见，现将LN分为：Ⅰ型：轻微系膜病变LN；Ⅱ型：系膜增生性LN；Ⅲ型：局灶增生性LN（累及＜50%肾小球），进一步分为活动性（A）、活动和慢性化（A/C）、慢性非活动性（C）；Ⅳ型：弥漫增生性LN（累及≥50%肾小球），根据活动性进一步分为A、A/C和C，不再区分Ⅳ—G和Ⅳ—S两个亚型；Ⅴ型：膜性LN，可合并Ⅲ或Ⅳ型；Ⅵ型：晚期硬化性LN（＞90%肾小球硬化）。增加狼疮足细胞病（SLE通过非免疫复合物沉积途径介导、以广泛足细胞损伤为特征）和狼疮血栓性微血管病（TMA，直接由血栓性微血管病导致肾脏损伤）两个特殊类型。
【临床表现】 狼疮性肾炎是SLE多系统损害的一部分，其临床表现可轻可重，一般与其病理改变程度有关。
1.隐匿性肾炎 仅有轻度蛋白尿和镜下血尿，而无肾脏病的其他临床表现，肾功能正常，常为肾小球系膜性或局灶增生性病变。
2.急性肾炎 水肿、高血压，伴有不同程度的蛋白尿、血尿，可出现少尿以及一过性肾功能不全。病理多为弥漫增生性病变，免疫指标有明显异常。
3.急进性肾炎 起病急骤，进行性少尿甚至无尿，出现血尿、蛋白尿、管型尿，可有水肿、高血压、进行性贫血和低蛋白血症，急剧发展的肾功能恶化，数周至数月内进展至尿毒症。弥漫增生型病变可累及所有肾小球，唯程度不一，毛细血管内或毛细血管外细胞均增殖，并有新月体形成和球囊粘连。
4.肾病综合征 表现为大量蛋白尿（＞3.5 g/24 h）、低白蛋白血症（＜30 g/L）、高度水肿伴或不伴高脂血症。可并发肾静脉血栓形成及肺栓塞，出现腰痛、血尿或咳嗽、咯血、呼吸急促等症状。多见于膜性病变和弥漫增生性病变。
5.高血压 是肾脏病变的并发症，在疾病早期较少见，严重高血压可引起心脑血管病变及肾功能衰竭而危及生命。
6.肾小管功能异常 出现低分子蛋白尿、夜尿增多以及肾小管性酸中毒的表现。多发生在肾小管—间质病变较严重的患者。
7.肾功能衰竭 抗磷脂抗体参与肾小球微血栓形成，可发生急性肾衰。各种类型肾炎反复发作使肾组织逐渐被破坏而进展至终末期肾衰竭，是患者死亡的常见原因。尿毒症时免疫反应受抑制，SLE可由高度活动转入相对静止状态。
【诊断与鉴别诊断】
目前SLE的诊断主要参照美国风湿病学会（ACR）1997年修订的SLE分类标准，11项中符合4项或以上即可诊断SLE。2019年欧洲风湿病联盟（EULAR）和ACR联合推出了新的SLE诊断标准，要求至少包括1条临床分类标准以及总分≥10分可诊断SLE。
SLE患者出现以下一项临床和实验室检查异常时，即可诊断为LN，包括：① 蛋白尿持续＞0.5 g/24 h，或随机尿检查尿蛋白（3+），或尿蛋白/肌酐＞500 mg/g（50 mg/mmol）；② 细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型；③ 活动性尿沉渣（除外尿路感染，尿WBC＞5/HP，尿RBC＞5/HP），或红细胞管型，或白细胞管型。肾活检病理显示为免疫复合物介导的肾小球肾炎则进一步确定LN的诊断。年轻女性患者出现肾脏损害表现，在诊断原发性肾炎之前应当排除狼疮性肾炎的可能，需积极寻找SLE的肾外表现，并结合实验室检查及肾活检加以确诊。
【治疗原则】
应根据临床表现、病理类型、病情的活动性、累及其他脏器以及并发症制订不同的治疗方案（参考KDIGO肾小球肾炎临床实践指南和2019年中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南）。需要从诱导到维持的长期治疗，诱导治疗尽可能达到完全或者部分缓解，维持治疗时间应至少3年。治疗过程中需定期随访，以调整药物剂量或治疗方案、评估治疗反应和合并症。
1.基础治疗 无禁忌证的患者均可加羟氯喹（HCQ）治疗，最大剂量为6.5 mg/（kg·d）（200 ～ 400 mg/d），HCQ治疗前及治疗5年应检查视网膜病变，此后每年检查眼底一次。合并蛋白尿者建议使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂。
2.免疫治疗
（1）Ⅰ和Ⅱ型LN：主要根据狼疮的肾外表现来决定治疗方案。蛋白尿＞0.5 g/d，但＜3.0 g/d的Ⅱ型LN，可口服泼尼松0.5 mg/（kg·d）。
（2）Ⅲ和Ⅳ型LN
● 诱导期治疗：给予泼尼松0.8 ～ 1.0 mg/（kg·d）联合免疫抑制剂治疗，一般为6 ～ 9个月。免疫抑制剂可选用环磷酰胺（0.5 ～ 1.0 g/m2，每月一次静脉冲击）或吗替麦考酚酯（MMF，1.5 ～ 2.0 g/d口服）或他克莫司（TAC，每日0.1 mg/kg口服，并根据血药浓度调节剂量）。出现急性肾衰竭或新月体肾炎者酌情予甲泼尼龙冲击，0.5 ～ 1.0 g/d，连续3天，必要时重复。
● 维持期治疗：小剂量泼尼松（≤10 mg/d）联合免疫抑制剂维持。推荐应用硫唑嘌呤（每日1.0 ～ 2.0 mg/kg）或MMF（0.5 ～ 1.0 g/d）或TAC（2 ～ 3 mg/d）。
（3）Ⅴ型LN：单纯Ⅴ型LN如尿蛋白＜2 g/d可采用激素和ACEI/ARB减少蛋白尿；蛋白尿≥2 g/d者，应联合使用激素及免疫抑制剂（如环磷酰胺、钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯）治疗。Ⅴ+Ⅲ型和Ⅴ+Ⅳ型较难治，按照Ⅲ型和Ⅳ型治疗，也有主张采用“多靶点”方案即激素联合MMF和TAC治疗。
（4）Ⅵ型LN：病理以硬化为主，活动指标不显著时，以小剂量激素维持即可。
3.生物制剂治疗 是未来LN治疗的重要趋势，主要靶点有B细胞发生、成熟的各个阶段，以及T、B细胞的激活共刺激信号。
（1）利妥昔单抗（rituximab）：抗CD20单抗，一种人鼠嵌合抗体，可能与抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和诱导凋亡有关，对难治性SLE如中枢神经系统、肾脏、血液系统受累及血管炎有效。常用剂量为375 mg/m2（d1、d8、d15、d22）。
（2）贝利尤单抗（belimumab）：作用于B细胞刺激因子，用于活动性和难治性LN治疗。常用剂量为10 mg/kg（第0、14、28天，然后每28天一次）。
【预后】 LN的预后与病理类型有密切关系，Ⅰ型和Ⅱ型病变轻、预后好，Ⅲ、Ⅳ型以及Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型病变重，预后差。预后最差为小球硬化病变。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 女性，24岁。近半月来下肢水肿，反复发热38℃左右，可自行热退，无咳嗽、咳痰，有尿色加深，无尿频、尿急、尿痛，尿量无减少。1周前面部出现红斑，脱发明显，伴膝关节痛。至当地医院查尿RBC 25 ～ 30/HP，尿蛋白（4+）；血白蛋白19 g/L，谷丙转氨酶80 U/L，肌酐105 μmol/L；血WBC 3.8×109/L，Hb 85 g/L，PLT 93×109/L。接受了输注白蛋白、保肝等治疗。发病以来体重增加约8 kg。
否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认家族遗传性疾病史。
2 体格检查 体温37℃，脉搏108次/分，呼吸频率20次/分，血压160/90 mmHg，神志清，全身皮肤黏膜无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，面颊部可见红斑，眼睑轻度水肿，双肺呼吸音清，心率108次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹稍隆，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（+），双下肢凹陷性水肿（2+）。
3.辅助检查
（1）血细胞分析：Hb 88 g/L，WBC 4.5×109/L，N 64%，PLT 66×109/L。
（2）尿液分析：RBC 16 ～ 20/HP，WBC 1 ～ 3/HP，尿蛋白（4+），尿比重1.015。
（3）24 h尿蛋白定量10.5 g（24 h尿量1.1 L）。
（4）凝血指标：部分凝血活酶时间31.2秒，D—二聚体0.838 mg/L，纤维蛋白原浓度1.2 g/L，凝血酶原时间11.2秒，凝血酶时间28.0秒。
（5）生化指标：谷丙转氨酶48 U/L，谷草转氨酶181 U/L，BUN 14 mmol/L，肌酐132 μmol/L，尿酸585 μmol/L，eGFR 43 mL/min，胱抑素C 7.32 mg/L，白蛋白16 g/L，球蛋白33 g/L，血糖4.9 mmol/L，钾5.4 mmol/L，氯104 mmol/L，钠137 mmol/L，总胆红素10.4 μmol/L，钙1.82 mmol/L，磷1.47 mmol/L，总胆固醇9.32 mmol/L，甘油三酯3.5 mmol/L。(https://www.daowen.com)
（6）免疫指标：IgA 3.25 g/L，IgG 22.5 g/L，IgM 1.7 g/L，IgE 869.0 U/mL；补体C3 0.54 g/L，C4 0.15 g/L；ANA 1 ∶ 1 000阳性，抗dsDNA＞100 U/mL，抗Sm抗体阳性，抗RNP/Sm抗体阳性，抗SSA抗体阳性，SSB抗体弱阳性。抗心磷脂抗体＜2 U/mL；ESR 77 mm/h。
（7）病毒指标：乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、RPR均阴性。
（8）心电图：窦性心动过速，HR 110次/分。
（9）彩超：肝、胆、胰、脾、肾未及异常，腹腔积液，深约72 mm。
（10）胸部CT平扫：双侧胸腔积液，心包少量积液，右肺中叶及左肺下叶少许纤维灶。
（11）肾穿刺活检：① 光镜：弥漫系膜细胞增生，基质增宽，伴有肾小球基底膜弥漫增厚（图4—1）；② 免疫荧光：IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q、kappa、lamda均阳性；③ 电镜：上皮下和系膜区见较多电子致密物沉积，内皮下少量沉积，足突大部分融合。
图4—1 光镜见弥漫系膜细胞增生，基质增宽，伴肾小球基底膜增厚（PAS染色，×400）
诊断：狼疮性肾炎（Ⅳ+Ⅴ型）。
【病例分析】
问题1：请归纳病史特点。
（1）年轻女性。
（2）有全身酸痛、反复发热等全身症状。
（3）有大量蛋白尿、血尿，水肿，高血压，肾功能异常等肾脏受损表现。
（4）有关节痛、面部红斑、脱发、口腔溃疡等关节皮肤黏膜损害。
（5）有血液系统受累，表现为贫血及血小板下降。
（6）存在多浆膜腔积液：腹水、胸腔积液、心包积液。
（7）多项自身免疫指标异常：ANA高滴度阳性、抗dsDNA抗体升高，抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等均阳性，补体C3、C4明显下降。
（8）肾活检光镜提示弥漫系膜增生，伴有肾小球基底膜弥漫增厚，免疫荧光呈现“满堂亮”。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：系统性红斑狼疮，狼疮性肾炎（Ⅳ+Ⅴ型），肾性高血压，CKD 3期。
（2）诊断依据
● 年轻女性，双下肢水肿伴反复发热半月余。
● 病程中有肉眼血尿及关节痛、脱发等系统性症状。
● 查体可及颊部红斑、口腔溃疡、腹水及双下肢水肿，血压升高。
● 辅助检查：① 持续性蛋白尿；② 肝肾功能轻度异常；③ 血液系统异常：Hb及PLT下降；④ 自身免疫指标阳性；⑤ 肾活检提示狼疮性肾炎；⑥ B超双肾结构正常。
（3）鉴别诊断要点
● 慢性肾小球肾炎：往往起病缓慢，可有高血压、水肿、蛋白尿、血尿及管型尿等表现中的一项或数项，需进一步排除继发性肾小球疾病后诊断。
● 高血压肾损伤：原发性高血压5 ～ 10年后出现轻至中度肾小动脉硬化，入球小动脉和小叶间动脉管壁硬化为主要病理表现，相应肾实质缺血萎缩、纤维化，出现肾功能不全，眼底检查可有眼底小动脉硬化。
● 系统性血管炎：多见于中老年人，临床表现为发热、咳嗽、咯血等肺部症状，也可有皮肤和关节表现，肾脏累及表现为镜下血尿、轻中度蛋白尿、缓慢或快速进展性的肾功能损害。80%患者ANCA检测阳性，胞质型和核周型的比例接近。
● 紫癜性肾炎：临床表现为镜下血尿和轻中度蛋白尿，结合其他系统表现（紫癜、关节痛和腹痛）和肾脏病理表现可进行诊断。
本例患者为青年女性，病史较短，结合患者临床表现、查体及辅助检查结果，可以排除以上疾病可能。
问题3：陈述该患者的治疗原则及简述具体措施。
（1）原则：① 适当休息，低盐优质蛋白饮食，适当限制水分摄入；② 根据肾脏病理分型和临床表现制订免疫治疗方案，合理使用激素及免疫抑制剂；③ 控制血压、调节血脂；护肝利尿消肿等治疗；④ 预防并发症特别是感染的发生。
（2）具体措施
● 饮食控制：低盐优质蛋白，限制水分摄入。
● 利尿消肿：适当应用利尿剂，低血容量或利尿抵抗可使用白蛋白提高血浆胶体渗透压。
● 控制血压：排除禁忌可使用ACEI/ARB类药物；使用他汀类药物控制血脂。
● 抗凝：可考虑使用低分子肝素。
● 激素及免疫抑制剂使用：糖皮质激素和细胞毒药物仍然是治疗狼疮性肾炎的主要药物。临床常用免疫抑制剂有环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司等。近年来，生物制剂如利妥昔单抗、贝利尤单抗等亦用于SLE及LN的治疗。
● 预防感染，监测肾功能、电解质、尿量等。
● 若患者发生狼疮脑病等严重并发症，可考虑血浆置换；结合患者具体情况，必要时使用静脉丙种球蛋白。
（李晓）