过敏性紫癜性肾炎
【概述】 过敏性紫癜（HSP）是一种以小血管炎（包括毛细血管、小动脉、小静脉）与IgA为主的免疫复合物沉积为主要病理改变的全身性疾病，儿童期多见。HSP临床主要以血小板和凝血功能正常的可触性紫癜、关节炎/关节痛、腹痛和肾脏病为特征表现。该病多数呈良性自限性过程，部分出现胃肠道出血和肾功能损害等严重的并发症。过敏性紫癜是儿童期最常见的系统性血管炎，多发生于2 ～ 8岁的儿童，而成人期发病较少，往往肾脏结局较差。HSP主要发生于秋、冬和春季，但夏季较少发生。过敏性紫癜性肾炎（HSPN）见于20% ～ 55% HSP患儿，其中10%左右的HSPN可进展为终末期肾病。
【发病机制】 HSP是一种与IgA沉积相关的免疫介导性血管炎，具体发病机制尚未明确。虽然有报道食物过敏、药物、感染、疫苗接种等与过敏性紫癜发病有关，但均无确切证据。目前认为HSP为IgA1聚合物形成的免疫复合物沉积引起的炎症反应和组织损伤所致，包括在皮肤、胃肠道以及肾小球毛细血管的沉积，患者血清中IgA1升高明显。IgA1糖基化异常，IgA1清除障碍以及大分子的IgA1—IgG循环免疫复合物沉积于肾脏是导致紫癜性肾炎的重要发病机制。
【临床特点】 多为急性起病，各种症状出现先后可以不一，首发症状以皮肤紫癜为主，少数病例以腹痛、关节炎或肾脏症状首先出现。起病前1 ～ 3周常有上呼吸道感染史。
1.皮肤紫癜 反复出现皮肤紫癜为本病特征，多见于四肢及臀部，对称分布，伸侧较多，分批出现，面部及躯干较少（图4—2）。初起呈紫红色斑丘疹，高出皮面，压之不褪色，数天后转为暗紫色，最终呈棕褐色而消退。少数重症患儿紫癜可融合伴出血性坏死或大疱。皮肤紫癜一般在4 ～ 6周后消退。
2.关节症状 约2/3病例起病时合并有关节症状，可出现膝、踝、肘、腕等大关节肿痛，活动受限。关节腔有浆液性积液，但一般无出血，可在数天内消失，不留后遗症。
3.胃肠道症状 约有1/2的病例出现胃肠道症状。一般以阵发性剧烈腹痛为主，常位于脐周或下腹部，可伴呕吐，但呕血少见。部分患儿可有黑便或血便，偶见并发肠套叠、肠梗阻或肠穿孔者。成人罕见肠套叠。
图4—2 双下肢紫癜（由复旦大学附属儿科医院肾脏科提供）
4.肾脏症状 20% ～ 54%的HSP儿童有肾脏受累，其在较年长儿童与成人患者中更为普遍。最常见的表现为血尿伴或不伴红细胞管型以及轻度蛋白尿或无蛋白尿。少数患者存在肾病范围的蛋白尿、血清肌酐升高和（或）高血压。这些表现与疾病进展风险升高有关。肾脏受累多发生于起病1个月内，亦可在其他症状消失的病程晚期。虽然有些患者的血尿、蛋白尿持续数个月甚至数年，但大多数都能完全恢复，少数发展为慢性肾炎，最终进展为慢性肾衰竭。
5.其他表现 偶可发生颅内出血、睾丸出血等。
【病理特点】 紫癜性肾炎的肾脏病理改变为不同程度肾小球增生性病变。轻者光镜下可无明显变化或仅有轻微病变，重者可见肾小球坏死伴新月体形成，晚期可见局灶性肾小球硬化。
1.光学显微镜 根据光镜改变，国际儿童肾脏病研究会（ISKDC）制定分级标准。见表4—1。
表4—1 ISKDC分级标准
2.免疫荧光 HSPN的免疫荧光特征是系膜区IgA沉积（图4—3），可表现为IgA的单一沉积或联合一种或多种免疫复合物。纤维蛋白或纤维蛋白原可在肾小球系膜区沉积。
3.电子显微镜 系膜区和血管内皮下的电子致密物沉积，多位于肾小球基膜两侧，与免疫电镜显示的IgA特异性反应产物的分布一致，提示电子致密物是以IgA为主的免疫复合物。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断
图4—3 HSPN免疫荧光特征（免疫荧光IgA×400。由复旦大学附属儿科医院肾脏科提供）
（1）HSP的诊断：HSP通常根据临床表现进行诊断：可触性紫癜不伴血小板减少和凝血功能障碍，伴以下任一条：弥漫性腹痛；任何部位活检存在IgA沉积；急性关节炎/关节痛；血尿或蛋白尿等肾脏受累表现。
（2）HSPN的诊断：在过敏性紫癜病程6个月内，出现血尿和（或）蛋白尿即可诊断HSPN。其中血尿和蛋白尿的诊断标准分别为：
● 血尿：肉眼血尿或镜下血尿。
● 蛋白尿：满足以下任一项者：① 1周内3次尿常规蛋白阳性；② 24 h尿蛋白定量＞150 mg；③ 1周内3次尿微量白蛋白高于正常值。
极少部分患者在过敏性紫癜急性病程6个月后再次出现紫癜复发，同时首次出现血尿和（或）蛋白尿者，应争取进行肾活检，如为IgA系膜区沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎，则亦应诊断为紫癜性肾炎。
2.鉴别诊断 HSP与IgA肾病在肾脏和皮肤免疫病理相似，临床主要依据典型皮疹区别。此外，HSP应与同时有皮疹及肾小球肾炎的疾病相鉴别。
（1）特发性血小板减少性紫癜：该病皮肤紫癜分布不对称，全身皮肤均可出现，不高出皮面，可有其他部位出血现象，血液检查伴有血小板减少可与HSP鉴别。
（2）急性肾小球肾炎：过敏性紫癜患者在皮肤紫癜显现前出现尿液改变时，应与急性肾小球肾炎区别，后者血清补体降低，2周前常有前驱感染史（皮肤、呼吸道），可与紫癜性肾炎区别。
（3）外科急腹症：以腹痛为首发症状的过敏性紫癜应排除外科急腹症如急性阑尾炎、肠梗阻等，后者有各自相应的临床和影像学特点。
（4）狼疮性肾炎：在年长儿及成人，合并有关节炎和皮疹应考虑系统性红斑狼疮，两者均可有血尿或蛋白尿，肾脏病理光镜下表现可相仿。狼疮性肾炎免疫荧光下不是以IgA为主，通常有C1q沉积；HPSN患者ANA是阴性的。
（5）显微镜下多血管炎：该病亦累及全身小血管，常见累积器官为肾脏和肺脏，与HSP鉴别常依赖肾脏病理，显微镜下多血管炎患者肾小球系膜区常无IgA沉积。
【治疗】
1.过敏性紫癜的治疗 绝大多数HSP患者病程呈自限性，主要给予支持治疗，包括充分液体摄入、休息以及缓解疼痛症状。有荨麻疹或血管神经性水肿时应用抗组胺药和钙剂。腹痛时适当限制饮食，必要时禁食，小剂量糖皮质激素可迅速缓解症状。
2.紫癜性肾炎的治疗 紫癜性肾炎患者的临床表现与肾病理损伤程度并不完全一致，后者能更准确地反映病变程度。没有条件获得病理诊断时，可根据其临床分型选择相应的治疗方案。
（1）孤立性血尿或病理Ⅰ级：仅对过敏性紫癜进行相应治疗，密切监测病情变化，建议至少随访3 ～ 5年。
（2）孤立性蛋白尿、血尿和蛋白尿或病理Ⅱa级：首选使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和（或）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物。
（3）非肾病水平蛋白尿（尿蛋白＞1.0 g/d）或病理Ⅱb、Ⅲa级：参照前一级的用药，同时可给予糖皮质激素治疗。
（4）肾病水平蛋白尿、肾病综合征或病理Ⅲb、Ⅳ级：该组临床症状及病理损伤均较重，建议采用激素联合免疫抑制剂治疗，其中疗效最为肯定的是糖皮质激素联合环磷酰胺治疗。若临床症状较重，病理呈弥漫性病变或伴有新月体形成者，可选用甲泼尼龙冲击治疗。其他可选用免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、环孢素等亦有明显疗效。
（5）急进性肾炎或病理Ⅳ、Ⅴ级：这类患儿临床症状严重、病情进展较快，需采用四联疗法，常用方案为：甲泼尼龙冲击治疗2个疗程后口服泼尼松/泼尼松龙+环磷酰胺（或其他免疫抑制剂）+低分子肝素/肝素+双嘧达莫。
（6）辅助治疗：在以上不同分级治疗的同时，可加用抗凝剂和（或）抗血小板聚集药，多为双嘧达莫、肝素。ACEI和（或）ARB类药物有降蛋白尿的作用，对于有蛋白尿的患者，无论是否合并高血压均建议使用。
【预后】 紫癜性肾炎虽有一定的自限性，但仍有部分患者病程迁延，甚至进展为尿毒症。对病程中出现尿检异常的患者应延长随访时间，建议至少随访3 ～ 5年。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，5岁3个月，因“双下肢皮疹3周，尿液泡沫增多10天”入院就诊。患者3周前无明显诱因下出现双下肢皮疹，呈暗红色瘀点、瘀斑，对称性分布，稍高出皮面，压之不褪色，起始于足踝部并逐渐增多，无痒感，伴左侧膝关节、踝关节肿痛，活动受限，稍有咳嗽、流涕，无发热，无呕吐、腹痛，无呕血、黑便，无肉眼血尿、泡沫尿，无尿频、尿急、尿痛等不适。门诊诊断过敏性紫癜，予头孢菌素抗感染、糖皮质激素抑制免疫反应、阿司匹林抗血小板聚集。经治疗后皮疹颜色较前消退，关节肿痛较前好转，但皮疹仍有反复。入院前10天患者出现泡沫尿、茶色尿，随访尿沉渣；尿蛋白（2+），RBC 59 ～ 152/HP（非均一性），尿RBC畸形率80%，WBC 6/HP，尿蛋白/肌酐3.94，考虑过敏性紫癜性肾炎，为进一步诊治收住入院。起病以来，患儿精神反应可，胃纳可，睡眠可。
2.既往史 既往有接种疫苗后出现血小板减少性紫癜病史，否认传染病史，否认外科手术病史。(https://www.daowen.com)
3.个人史 G3P2，试管婴儿，孕37周，顺产，出生时无窒息抢救史，出生体重3 200 g。生后母乳喂养，按时添加辅食，现普食。生长发育与同龄儿相仿。按时按序预防疫苗接种。
4.查体 体温36.5℃，心率100次/分，呼吸频率23次/分钟，血压96/58 mmHg，身高110 cm，体重20.5 kg（75 ～ 90 th），神清，精神反应可，双下肢散在陈旧性紫癜，压之不褪色，对称性分布。双眼睑未见明显水肿。双肺呼吸音清，未及干湿性啰音。心律齐，心音有力，未闻及杂音。腹平软，无压痛，肾区无叩痛，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。四肢肌力、肌张力可，双下肢无水肿。神经系统病理征阴性。
5.辅助检查
（1）血常规：CRP＜8 mg/L，Hb 125 g/L，淋巴细胞百分比51.1%，单核细胞百分比10.2%，N 36.8%，PLT 349×109/L，网织红细胞百分率3.5%，WBC 11.9×109/L。
（2）尿沉渣：pH7.0，尿潜血（2+），管型（低倍视野）1.94/LP，尿蛋白（2+），尿比重1.025，RBC 304.20/HP，WBC 9.18/HP，尿RBC畸形率75%。
（3）粪常规：大便黄色，WBC 0/HP，RBC 0/HP，隐血（—）。
（4）肝肾功能电解质：白蛋白34.10 g/L，前白蛋白191.00 mg/L，谷丙转氨酶10.1 U/L，谷草转氨酶22.4 U/L，肌酐32.00 μmol/L，尿素4.50 mmol/L，尿酸239.00 μmol/L，胱抑素C 0.83 mg/L，葡萄糖6.02 mmol/L，钾4.18 mmol/L，钠141 mmol/L，氯108.2 mmol/L，磷1.16 mmol/L，镁0.77 mmol/L，总胆固醇6.42 mmol/L，甘油三酯1.76 mmol/L。
（5）凝血功能：活化部分凝血活酶时间29.5秒，APTT正常对照34.0秒，血浆抗凝血酶活性测定109.00%，D—二聚体0.98 mg/L，纤维蛋白原3.11 g/L，国际标准化比值0.94，纤维蛋白降解产物1.95 μg/ML，凝血酶原时间12.8秒，凝血酶原活度107.0%，PT正常对照13.5秒，凝血酶时间16.9秒。
（6）尿蛋白/肌酐：3.42 mg/g。
（7）尿微量蛋白系列：A1MU/CR 13.6 mg/g，ALBU/CR 2 295.5 mg/g，IGGU/CR 90.1 mg/g，NAG/CR 4.70 U/mmol，尿转铁蛋白122.0 mg/L。
（8）24 h尿蛋白：1.64 g（78 mg/kg）。
（9）免疫球蛋白：IgA 3.60 g/L，IgG 10.0 g/L，IgM 1.22 g/L，总IgE测定792.76 KU/L。
（10）补体：CH50 29 U/mL，C31.12 g/L，C40.51 g/L。
（11）CD系列：CD45+5 054.041，CD19+1 245.90，CD3+3 505.3，CD4+2 040.75，CD8+1 287.96。
（12）自身抗体系列：ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM均阴性。
（13）ASO＜12.3 U/mL。
（14）乙型肝炎两对半、HIV、梅毒、TSPOT：均阴性。
（15）肺炎支原体：1∶160阳性。
（16）铜蓝蛋白：0.22 g/L。
（17）胸片、心电图、腹部B超、眼科检查、双耳高频听力检查：未见异常。
（18）肾脏病理
● 光镜：穿刺组织中可见12个肾小球，近1/3肾小球轻度系膜细胞增生伴基质增多，部分肾小球内可见炎症细胞，约半数肾小球血管襻与球囊壁粘连，个别肾小球球囊壁层上皮细胞增生；近端小管上皮细胞部分空泡变，管腔内见红细胞管型；肾间质少量淋巴细胞浸润；肾血管未见明显病变。PAS染色示近1/3肾小球轻度系膜细胞增生伴基质增多，部分肾小球内可见炎症细胞，约半数肾小球血管襻与球囊壁粘连，个别肾小球球囊壁层上皮细胞增生。
● 免疫荧光：IgG（—），IgA（+ ～ 2+），IgM（+），C3（弱+），C4（—），C1q（—），Fb（+），CollagenIVa 3（+）。
● 电镜：仅见少量肾小球毛细血管襻组织，未见明显电子致密物，上皮足突少量融合。
病理诊断：结合光镜及免疫荧光检查，符合紫癜性肾炎（Ⅲa型）。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）学龄前期女童。
（2）以双下肢可触性紫癜起病，伴关节肿痛，病程中出现血尿伴肾病水平蛋白尿。
（3）查体：双下肢散在陈旧性紫癜，压之不褪色，对称性分布。
（4）辅助检查：血小板正常，自身免疫抗体系列均阴性，肾病范围蛋白尿，听力检查正常。
（5）肾脏病理：光镜见近1/3肾小球轻度系膜细胞增生伴基质增多，约半数肾小球血管襻与球囊壁粘连，个别肾小球球囊壁层上皮细胞增生；免疫荧光以IgA沉积为主，伴少量C3。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：过敏性紫癜性肾炎。
（2）诊断依据：① 学龄前期儿童；② 双下肢可触性紫癜，压之不褪色，对称性分布，起始于足踝部并逐渐增多；③ 伴左侧膝关节、踝关节肿痛，活动受限；④ 血尿伴肾病范围大量蛋白尿；⑤ 血小板正常，自身抗体系列均阴性；⑥ 肾脏病理提示肾小球系膜增生性病变伴IgA沉积。
（3）鉴别诊断：详见本章节鉴别诊断。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）一般治疗：卧床休息，流质饮食，阿魏酸哌嗪片抗血小板聚集，抗感染治疗。
（2）甲泼尼龙（15 mg/kg×3天）冲击1个疗程后继续足量激素口服，联合霉酚酸酯免疫抑制治疗。
（3）定期复查尿常规、24 h尿蛋白、CD系列；监测血压、体重、尿量及眼压。
问题4：过敏性紫癜性肾炎预后因素有哪些？
（1）预后较好的因素：① 年龄＜5岁；② 表现为单纯性血尿或蛋白尿；③ 病理类型为微小病变或轻度局灶节段性肾炎。
（2）预后较差的因素：① 年龄＞5岁；② 表现为肾病综合征；③ 早期有肾功能减退或高血压；④ 病理类型为弥漫性增殖性病变或新月体形成。
（徐虹）