ANCA相关性血管炎
【概述】 ANCA相关性血管炎（AAV）是一组异质性的、以累及小血管壁的纤维素坏死样改变为主要病理特征的自身免疫异常疾病，因其血清中常常合并抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性而得名。ANCA检出率为70% ～ 80%，主要为胞质型（C—ANCA）、核周型（P—ANCA）和不典型ANCA（A—ANCA）三种。靶抗原分为丝氨酸蛋白酶类：蛋白酶—3（PR—3）、组蛋白酶G（CG）等；抗菌蛋白类：髓过氧化物酶（MPO）、天青杀素、溶菌酶、杀菌/通透性增高蛋白（BPI）等；以及其他类型如人溶酶体相关膜蛋白—2（H—LAMP2）、β—葡萄糖醛酸酶、a—烯醇化酶等。其临床表现有异质性，可累及皮肤、呼吸道、神经系统和肾脏等脏器，在老年自身免疫性肾脏病中位居首位。AAV属于小血管炎，主要类型包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。AAV亦可累及单一器官，例如肾脏局限性血管炎（RLV），目前尚缺乏AAV在中国人群中确切的流行病学数据。在疾病谱方面，MPA占中国人群AAV患者的80%，而在高加索人群研究中GPA更为常见。另外，中国人群AAV患者MPO阳性率较PR3更高，MPO—ANCA阳性和MPA是中国AAV患者的流行病学特征。
【发病机制】 AAV的发病机制尚未完全明确，目前研究显示其与免疫（如B细胞及T细胞的免疫耐受）、遗传倾向（关键基因多态性、表观遗传学的异常调控）、环境诱发因素（二氧化硅暴露、药物诱导）和某个特殊的“启蒙”抗原刺激（如细菌黏附素、ANCA反抗原肽）等多重因素相关。
1.T细胞调节异常 T细胞调节异常是AAV发病机制的中心环节。活动性GPA的CD4+T细胞和单核细胞激活的水平更高，且Th1细胞因子TNFα和IFNγ水平也非常高。效应T细胞亚族Th17细胞分泌产生IL—17及IL—23，IL—17作用于内皮细胞、上皮细胞和巨噬细胞等，诱导释放IL—8、CXCL—1等趋化因子以及IL—1β和TNFα等细胞因子，促进ANCA靶抗原在中性粒细胞和单核细胞表达而致病。
2.B细胞活化 B细胞是分泌ANCA的浆细胞前体，有抗原呈递、分泌细胞因子及调节功能等作用。B细胞刺激因子（BLyS）能促进B细胞增殖和活化，有研究证实活动期AAV患者血清BLyS水平升高，进一步提示了B细胞在AAV发病机制中的重要作用。
3.补体激活 ANCA能刺激中性粒细胞释放B因子、裂解素和C3，激活补体旁路途径产生C5a。组织炎症和内皮细胞损伤可激活局部补体途径，尤其是旁路途径，可将C5裂解为C5a和C5b。C5a是中性粒细胞强力趋化因子，其与细胞表面的C5aR结合后使中性粒细胞致敏，造成小血管壁发生坏死性炎症；C5b可诱导攻膜复合物聚集，促进炎症因子释放、细胞膜蛋白表达以及细胞凋亡，加重小血管壁损害。
4.ANCA的作用与呼吸爆发 目前研究认为，ANCA靶抗原成分的中性粒细胞及单核细胞被激活和表达在AAV的发病中起重要作用。ANCA诱导中性粒细胞活化、呼吸爆发及脱颗粒，释放细胞因子与趋化因子诱发广泛的中性粒细胞效应，增加血管内皮细胞黏附性，导致体内血管损伤。
【肾脏病理】 肾脏是AAV最常见的受累脏器，主要表现为急进性肾小球肾炎，其肾脏病理改变具有特征性。
1.光镜检查 主要表现为新月体形成、纤维素样坏死等。各肾小球受累程度不同，可同时存在几种不同的病变或病变的不同阶段，如同时发现节段坏死和新月体形成。肾小管上皮细胞可见空泡或颗粒变性，管腔扩张，刷状缘脱落等。肾小动脉可出现坏死、血栓形成、管壁增厚及管腔狭窄等。
2.免疫荧光检查 免疫球蛋白和补体沉积阴性或弱阳性，因此被称为“寡或少免疫复合物性肾小球肾炎”。部分患者可同时存在抗肾小球基底膜抗体阳性或合并免疫复合物性肾炎的病理特征。
3.电镜检查 肾小球内一般无电子致密物沉积，偶可见到少量散在分布的电子致密物，伴有坏死的肾小球可以看到基底膜断裂、纤维素样物质沉积等表现。
【临床表现】 AAV是一种自身免疫性疾病。患者可出现短期内显著消瘦、发热、乏力、贫血。此病在老年人中高发，起病多以急进性肾炎或急性肾衰竭为主要表现，早期可表现为少尿、无尿、肾功能进行性恶化，少数患者肾功能可维持正常。AAV肾损害患者多出现不同程度的蛋白尿和血尿，可见红细胞管型以及肾病综合征。
AAV可分为显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），临床表现不尽相同。
GPA又称Wegener肉芽肿，多数GPA患者PR3—ANCA阳性。GPA通常累及呼吸道及肾脏等，病理表现为血管上皮细胞肉芽肿、小血管性血管炎和坏死，肾脏可表现为急进性肾小球肾炎。约80%的GPA患者最终都会累及肾脏，表现为蛋白尿、血尿、肾功能受累，肾脏一旦受累往往提示疾病进展加速。GPA患者耳鼻喉（ENT）病变表现突出，可表现为马鞍鼻、鼻旁窦肉芽肿形成，副鼻窦、泪腺、眼眶的肉芽肿形成而造成突眼。肉芽肿性炎症亦可累及其他系统。肺部病变表现为咳嗽、咯血、胸膜炎等，胸片呈非特异性炎症浸润阴影或结节，开放性肺活检可检出肉芽肿病变。
MPA肾脏累及多见，表现为血尿、蛋白尿等，同时伴有皮肤累及，下肢斑丘疹样紫癜以及口腔溃疡最为常见，消化系统症状多于GPA，通常为无肉芽肿性炎症。大部分MPA患者为MPO—ANCA阳性。
EGPA又称Churg—Strauss综合征，主要累及小型至中型血管。患者常有慢性鼻窦炎、哮喘和显著的外周血嗜酸性粒细胞增多。40%左右的EGPA患者抗MPO—ANCA阳性。
【分类及诊断标准】 1990年版美国风湿病学会的标准（ACR分类标准）是最早的血管炎分类标准，但分类准确性不足。ACR对GPA的诊断标准包括：口腔或鼻腔炎症、异常胸片、尿沉渣异常、组织活检有肉芽肿炎性改变。国际Chapel Hill共识会议（CHCC）的命名法最常用，在2012年进行过修订。CHCC是命名系统，而非分类系统，其关注病变血管的大小和受累的脏器系统。欧洲药品管理局（EMA）方案综合运用了ACR标准和CHCC命名法。
【鉴别诊断】 AAV肾损害需与其他类型的肾炎及血管炎进行鉴别，常见的鉴别诊断如下。
1.肾小球基底膜（GBM）疾病 一种累及肾小球毛细血管和肺毛细血管的血管炎，肾小球基底膜有抗基底膜自身抗体沉积。肺部受累通常引发肺出血，而肾脏表现为伴坏死和新月体的肾小球肾炎。
2.狼疮性肾炎 为系统性红斑狼疮（SLE）的肾脏损害，临床常有全身多系统损害，可表现为伴有肾功能损害的急进性肾炎。实验室检查可有多种自身抗体阳性，活动期可见ESR升高、抗dsDNA抗体升高及补体下降等。
3.紫癜性肾炎 临床有皮肤、关节、肾脏、消化道受累的过敏性紫癜表现，病理可表现为以IgA、C3为主的免疫复合物沉积，肾脏表现与IgA肾病相似。
4.冷球蛋白血症性血管炎 其特征是存在冷球蛋白。冷球蛋白是一类血清蛋白，可在冷环境下沉淀，复温时溶解。可由病毒感染、血液系统肿瘤、自身免疫疾病等引起，冷球蛋白免疫复合物沉积于血管壁导致小血管炎症，皮肤、肾小球和外周神经常会受累。
5.血栓性微血管病 如HUS或TTP等，临床表现为微血管病性溶血性贫血及血小板减少，微血栓形成导致肾脏受累，可表现为急性肾衰竭、蛋白尿及血尿等。肾脏病理特征为肾小球内皮细胞损伤，毛细血管腔内血栓形成，可见破碎红细胞，肾血管腔内可见纤维素样坏死或血栓形成，管腔狭窄或闭塞等。
【治疗原则】 对于临床表现符合小血管炎且血清MPO—ANCA或PR3—ANCA阳性患者，特别是快速进展的患者，不要因等待肾活检或肾活检报告而延迟免疫抑制剂治疗，应尽早开始治疗。
1.诱导期治疗 对于新发AAV，推荐糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗诱导治疗。对于肾功能快速下降患者，优先考虑环磷酰胺联合糖皮质激素诱导治疗，也可以利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗。对于严重肾衰竭（Scr＞500 μmol/L）或肌酐进行性升高，有威胁生命的临床表现如弥漫性肺出血、合并抗肾小球基底膜（anti-GBM）抗体阳性者，需血浆置换治疗。
2.维持期治疗 诱导缓解后，推荐利妥昔单抗或硫唑嘌呤和低剂量糖皮质激素维持治疗。环磷酰胺诱导缓解后，可采用硫唑嘌呤联合低剂量糖皮质激素或利妥昔单抗（无糖皮质激素）治疗来防止复发。硫唑嘌呤联合低剂量糖皮质激素维持治疗疗程尚不清楚，应该在诱导缓解后18个月到4年之间。使用利妥昔单抗维持疗程亦不清楚，目前有研究评估了诱导缓解后维持治疗18个月，常规口服糖皮质激素或口服免疫抑制剂联合利妥昔单抗维持治疗没有作用。不能耐受硫唑嘌呤和骁悉治疗的患者，亦可考虑甲氨蝶呤维持治疗，但不适用于GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的患者。
3.复发治疗 复发是指在获得缓解后，任意器官或系统中再次出现活动性血管炎的症状或体征。对于血管炎复发（危及生命或器官功能）的患者，应首选利妥昔单抗重新开始诱导治疗。
4.难治型治疗 对于难治性AAV，可考虑增加糖皮质激素剂量（口服或静脉）。环磷酰胺耐药者，可过渡为利妥昔单抗治疗；利妥昔单抗耐药者，可过渡为环磷酰胺治疗。对弥漫性肺泡出血伴低氧血症患者，除了糖皮质激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗之外，应考虑血浆置换。
【预后】 AAV肾脏受累者多起病急，进展迅速，未及时治疗者预后差。环磷酰胺和糖皮质激素极大地改善了AAV预后，但继发感染成为患者死亡的主要原因。由于AAV肾损害的发病机制尚不完全明确，确诊时往往为时已晚，相当部分患者难以避免进入终末期肾衰竭，因此提高AAV早期诊断率对临床医师而言尤为重要。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，28岁，因“双眼胀痛2个月，腹痛、关节痛、皮疹、咳嗽、发现肾功能异常2周”入院。
2.既往史 否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史。
3.体格检查 血压128/90 mmHg，心率96次/分，呼吸频率24次/分，体温37℃。口腔内舌边可见1 mm×1 mm大小溃疡。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 12.26×109/L↑，N 83.8%↑，RBC 3.21×1012/L↓，Hb 96 g/L↓，PLT 426×109/L↑。(https://www.daowen.com)
（2）尿常规：尿蛋白（2+）↑，RBC（镜检）4 ～ 5/HP，WBC（镜检）6 ～ 10/HP。
（3）生化：总蛋白65 g/L，白蛋白21 g/L↓，肌酐168 μmol/L↑，尿酸387 μmol/L，钾3.42 mmol/L↓，钙1.97 mmol/L↓。
（4）凝血功能：APTT 26.5秒↓，PT 11.9秒，INR 1.01，TT 20.60秒，Fg 1.8 μg/mL↑，D—二聚体定量29.78 mg/L↑。
（5）感染指标：丙型肝炎病毒抗体（HCV—Ab）阴性，HIV抗体阴性，未见CMV、EB、HSV活动，梅毒螺旋体RPR阴性，BK病毒DNA＜1 000 copy/mL。
（6）24 h尿蛋白2 958 mg↑，尿量1.30 L。
（7）血清免疫球蛋白：免疫球蛋白IgG 2 010 mg/dL↑，免疫球蛋白IgA 166 mg/dL，免疫球蛋白IgE 292.0 U/mL↑，免疫球蛋白IgM 174 mg/dL。
（8）补体：补体C3 73 mg/dL↓，补体C4 18 mg/dL。
（9）自身免疫抗体：C—ANCA（+），抗中性粒细胞胞质抗体靶抗原（PR3）209.9（+），P—ANCA（—），抗中性粒细胞胞质抗体靶抗原（MPO）0，抗肾小球基底膜抗体15.00（—），ANA、ENA（—），抗dsDNA IgG 49.8 U/mL。
（10）其他免疫指标：RF 521 U/mL↑，ASO 64 U/mL，hsCRP 7.28 mg/L↑，血β2—MG 3 547 ng/mL↑，尿β2—MG 1 101 ng/mL↑。
（11）铁代谢：血清铁10.3 μmol/L↓，铁饱和度33.7%，总铁结合力30.6 μmol/L↓，转铁蛋白116 mg/dL↓，铁蛋白549.5 ng/mL↑。
（12）肿瘤标志物：CA125、CA199、CEA、AFP、NSE均正常范围内。
（13）副鼻窦CT平扫：鼻甲黏膜略增厚，鼻中隔略弯曲。
（14）胸部正位片：两肺见散在斑片影伴小结节影。
（15）胸部CT平扫：两肺炎症，双侧胸膜肥厚粘连。
（16）腹部立位平片：未见明显异常。
（17）肾脏病理：光镜：肾组织3条，肾小球42 ～ 43个，皮质和髓质。2 ～ 3个肾小球球性硬化，27/42 ～ 24/43个肾小球可见新月体形成（其中19 ～ 13个为＞50%细胞或细胞纤维性新月体，3 ～ 6个为＞50%纤维细胞或纤维性新月体，余为小细胞、细胞纤维或纤维性新月体）。4 ～ 9个肾小球可见节段性纤维性素样坏死，2 ～ 3个肾小球节段可见毛细血管内增生。免疫荧光：肾组织1条，肾小球6个。IgA（+）：系膜区颗粒状沉积；IgM（+ ～ 2+）、C3（2+）：系膜区颗粒状，弥漫节段性。电镜：见足突融合。诊断：新月体性肾炎，结合临床符合ANCA相关性小血管炎肾脏改变。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年男性。
（2）急性病程，以双眼胀痛2个月，腹痛、关节痛、皮疹、咳嗽、发现肾功能异常2周起病，眼、消化道、肾脏、关节、肺、皮肤多个脏器小血管受累。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：ANCA相关性小血管炎（PR3+全身型显微镜下多小血管炎可能）。
（2）诊断依据
● 急性病程，眼、消化道、肾脏、关节、肺、皮肤多个脏器小血管受累。
● 辅助检查：C—ANCA（+），PR3 209.9（+），RF 521 U/mL↑，CRP升高，急性肾损伤，胸部CT显示两肺炎症。
● 病理：肾活检提示新月体性肾炎。
（3）鉴别诊断：主要围绕临床表现进行鉴别。
● 系统性红斑狼疮：ANA、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体等自身免疫抗体有助于诊断。
● 感染性疾病：患者可有发热、肾功能受累、腹痛等表现。病原体血清学检查有助于鉴别。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）糖皮质激素及免疫抑制剂治疗：诱导缓解期可使用CTX+激素充分诱导治疗3 ～ 6个月，维持期可选择小剂量MMF+激素维持治疗。
（2）对症支持治疗，防治并发症：复方磺胺甲
唑（SMZCO）及抗真菌药物预防感染。
（3）血浆置换：对活动期或危重病例如急性肾损伤患者、严重肺出血患者可在激素及其他免疫抑制剂治疗基础上联合血浆置换治疗。
（张文）