干燥综合征肾脏损害
【概述】 干燥综合征（SS）主要累及外分泌腺，临床除涎腺和泪腺受损、功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外器官受累，如呼吸、消化、肾脏、内分泌、神经、肌肉关节及血液系统。其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白。本病分为原发性和继发性，前者指不具另一诊断明确的结缔组织病（CTD）的SS。后者是指发生于另一诊断明确的CTD，如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等。SS在我国人群的患病率为0.29% ～ 0.77%。发病高峰年龄在45 ～ 55岁，本病女性多见，男女之比为1 ∶ 9 ～1 ∶ 20。
【发病机制】 目前尚未明确其发病机制，可能与以下因素有关。
1.免疫机制 大量免疫学改变提示与多克隆B细胞过度激活及T细胞亚群调节缺陷有关。对SS的抗体研究表明，抗SSA和抗SSB抗体并非SS中的特有抗体，但其在SS中阳性率高于其他结缔组织病。对于抗SSA和抗SSB在SS发病机制中的真正作用还有待进一步研究。
2.遗传因素 SS家族其他成员有类似SS异常表现的发病率较高。早期研究发现SS患者中HLA—DR3和B、DRw52F9抗原频率较正常人明显增高，DR4频率降低。进一步研究后发现在HLA—DQ位点上如为DQ1和DQ2杂合子则可产生高滴度的抗SSA和抗SSB抗体，这表明HLA基因是SS的遗传标志。
3.环境因素 环境因素在SS的发病机制中也起了重要作用，导致SS的复合环境因素包括：① 无处不在的疱疹病毒，如EB病毒、巨细胞病毒F4、人类疱疹病毒Ⅳ型；② 局部存在的病毒，如C型肝炎病毒；③ 外源性逆转录病毒，如人类T细胞淋巴病毒Ⅰ型、HIV及脑池颗粒A；④ 与逆转录病毒序列同源的内源性激活基因；⑤ 外源性化学物质，特别是EB病毒与SS发病的关系日益受到重视。
【临床特点】
1.临床表现 本病起病多隐匿，临床表现多样，病情轻重差异较大。早期出现口干、眼干或较早出现多发龋齿。局部可表现为口干燥症和干燥性角结膜炎。系统性表现可累及皮肤、骨骼肌肉、肺、消化、神经、血液等系统。
SS是最常见的伴有肾脏损害的自身免疫性疾病之一，其肾脏损害发生率文献报道为25%。该病临床表现轻重不一，轻者无症状或长期诊断为其他疾病，重者可因肾功能衰竭而死亡。
SS肾脏损害的主要表现：① 间质性肾炎、肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、肾钙化、范科尼综合征；② 血管炎：坏死性小动脉炎；③ 膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎。
（1）肾小管性酸中毒（RTA）：SS肾脏损害主要表现为肾小管功能障碍，突出表现为远端RTA（dRTA），肾小管泌氢泌氨功能障碍，高氯性酸中度，低血钾，高尿钾，低钾性周期性麻痹，尿轻度丢失碳酸氢盐，血碳酸氢盐正常。
少数患者可致近曲小管为主的RTA，表现为碳酸氢盐重吸收障碍，尿中大量丢失HC
。
部分患者无明显RTA的临床症状，常规检查亦无明显异常，仅于氯化铵负荷试验后表现为肾小管酸化功能障碍。
SS中约50%以上患者有高丙种球蛋白血症，常合并RTA。RTA严重性并不与丙种球蛋白升高的程度成正比，而与病理中肾间质损害、淋巴细胞和浆细胞浸润的严重程度成正比。
（2）肾性尿崩症：少数患者尿液浓缩功能降低，低渗尿，禁饮和注射加压素后，尿液渗透压和尿比重不能提高，表现为肾性尿崩症。
（3）范科尼综合征：个别SS患者有肾小管功能受累伴葡萄糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、高尿酸尿等以近端功能受累为表现的继发性范科尼综合征。
（4）肾小管性蛋白尿：尿蛋白电泳显示少量低分子蛋白尿，24 h尿蛋白定量＜1 g，同时血、尿β2—MG明显升高。
（5）泌尿系结石和肾钙化：SS患者尿液中钙离子浓度较高，易形成尿路结石、肾钙化。
（6）肾小球肾炎：SS中肾小球病变不多见，可表现为血尿、蛋白尿，甚至肾病综合征。SS如出现肾小球病变时应考虑是否合并SLE或混合性冷球蛋白血症。
（7）肾功能衰竭：SS中小管间质受累严重者可合并不同程度的肾功能衰竭，其发生率为10% ～ 20%，并且认为和年龄、性别、肾小球损害程度及未及时治疗有关。
2.实验室检查
（1）血常规可见正细胞正色素性贫血，白细胞减少。ESR增快。
（2）免疫学检查：多数患者有高球蛋白血症，少数患者出现巨球蛋白血症、单克隆性高丙种球蛋白血症、冷球蛋白血症；出现这些情况需警惕并发恶性淋巴瘤或多发性骨髓瘤的可能。SS患者类风湿因子阳性率为70% ～ 75%，ANA阳性率为50% ～ 80%。抗SSA和抗SSB抗体对诊断SS有很大帮助，特别是抗SSB抗体有文献报道阳性率可达93.3%。
（3）特殊检查：Schirmer泪量测定试验、角膜染色、唾液流量测定、腮腺和颌下腺锝扫描（99mTc）、唇腺活检（图4—4）。
【病理特点】 SS中主要的肾组织学异常是慢性间质性肾炎。表现为肾间质内有大量的弥漫性淋巴浆细胞浸润，肾小管呈不同程度萎缩，小管基底膜不规则增厚伴扩张，肾间质纤维化，病变晚期小管间质纤维化明显（图4—5）。
图4—4 唇腺活检图he×100（唇腺小叶内大量淋巴、浆细胞浸润，腺泡萎缩。由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
图4—5 肾间质he×400（肾间质大量淋巴、浆细胞浸润，小管萎缩。由上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科提供）
肾间质浸润严重区域的肾小球多硬化，少数病例表现为肾小球肾炎，可见膜型、局灶节段增生性、系膜增生性肾小球肾炎等，个别为膜增生性肾炎，病理中亦可见肾脏坏死性血管炎表现。
在大部分病例中肾间质和肾小管中无免疫复合物沉积，部分病例中可见肾小管基底膜上有IgG和C3沉积，或肾间质淋巴、浆细胞内IgG沉积。
应该指出并非所有患者都需要接受肾穿刺检查，对于临床上合并肾功能衰竭或怀疑合并其他自身免疫性疾病时，需进行肾脏病理检查以指导治疗。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 根据临床表现、实验室检查并参照2012年ACR诊断标准做出SS以及肾脏损害的诊断。
2.鉴别诊断 诊断需排除头颈、头面部放疗史及丙型肝炎感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关疾病，还需与狼疮性肾炎、其他感染、药物等引起的慢性间质性肾炎相鉴别。
【治疗】 目前对pSS治疗目的主要是缓解患者症状，阻止疾病发展和延长患者生存期，并减少淋巴瘤的发生。
1.对症治疗
（1）口干燥症：保持口腔清洁，勤漱口，减少龋齿和口腔继发感染的可能，并且停止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物。白芍总苷对缓解SS的干燥症状及关节疼痛有效。
（2）干燥性角结膜炎：予人工泪液滴眼可以减轻眼干症状，预防角膜损伤，减少眼部并发症。
（3）皮肤护理：要少用或不用碱性肥皂，使用润肤剂，勤换衣裤、被褥，保持皮肤清洁。
（4）呼吸道护理：保持室内湿度，缓解呼吸道黏膜干燥所致干咳等症状，预防感染。
（5）肌肉、关节痛：可用非甾体抗炎镇痛药，羟氯喹可用于缓解SS患者的疲劳、必要时需短程使用小剂量糖皮质激素以缓解关节痛等症状。
（6）RTA：钾盐的代替疗法用于RTA合并有低钾血症者，可口服枸橼酸钾制剂，大部分患者需终身服用。
2.免疫抑制治疗 对于有重要脏器受累的患者，应使用糖皮质激素治疗，对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂。出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗。
（1）糖皮质激素：用于治疗合并有神经系统、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、血细胞减少、肌炎等，剂量应根据病情轻重决定。
（2）羟氯喹：羟氯喹可以降低SS患者免疫球蛋白水平，在一些研究中也可以改善涎腺功能。
（3）其他免疫抑制剂：对合并有重要脏器损害者，宜在应用糖皮质激素的同时加用免疫抑制剂，如钙调磷酸酶抑制剂、环磷酰胺等。
3.生物制剂 目前有越来越多的临床试验表明，使用抗CD20抗体进行B细胞清除治疗可以改善SS病情。利妥昔单抗（rituximab）对pSS常规治疗效果不佳的患者以及相关的淋巴瘤均有较好的疗效。
SS肾脏损害轻度、病情相对稳定，不需特殊治疗，以改善口、眼干燥等对症处理为主。RTA需要补充适当的HC
和（或）钾盐。SS合并肾脏损害治疗给予中、小剂量泼尼松即可取得较好疗效，但对于合并其他自身免疫性疾病，肾间质淋巴浆细胞浸润明显，肾功能受累及高丙种球蛋白血症明显者需加用免疫抑制剂治疗，对难治性SS患者可考虑生物制剂治疗。
【预后】 本病预后较好，有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解，但停止治疗可复发。内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，42岁，因“双下肢乏力半年余”入院。患者半年多前无明显诱因下出现双下肢乏力，伴双下肢紫癜、口干、口腔溃疡、龋齿、夜尿增多，无明显关节肿痛，无泡沫尿、肉眼血尿。
2.既往史 否认高血压、糖尿病史；否认肝炎、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。(https://www.daowen.com)
3.查体 血压120/78 mmHg，心率85次/分，呼吸频率18次/分。一般情况可，神志清，对答切题，查体合作。猖獗性龋齿，可见口腔溃疡，双下肢皮肤见紫癜。颈软，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率85次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 4.7×109/L，N 55.1%，Hb 129 g/L，PLT 208×1012/L。
（2）尿常规：pH 8，尿蛋白（—），RBC 0/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白为210 mg。
（3）肾功能：尿素7.4 mmol/L，肌酐100 μmol/L［eGFR 60 mL/（min·1.73 m2）］。
（4）血、尿同步电解质：血钠139 mmol/L，钾3.11 mmol/L，氯111 mmol/L，二氧化碳结合率19.0 mmol/L，钙2.18 mmol/L，磷0.58 mmol/L；24 h尿钠176 mmol/L，钾62 mmol/L，氯163 mmol/L，钙6.42 mmol/L，磷1.8 mmol/L。
（5）血气分析：pH 7.33，PO296 mmHg，PCO228.6 mmHg，HC
14.8 mmol/L。
（6）免疫指标：IgG 2 240 mg/dL，ANA 1∶640（+），抗SSA（+），抗SSB（—），RF 257 U/mL，ESR 59 mm/h，IgA、IgM、补体、抗dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（7）感染指标：HBV、HCV、HIV、RPR等均阴性。
（8）肿瘤指标：均阴性。
（9）腹部B超：肾脏大小正常，左肾105 mm×42 mm，右肾110 mm×45 mm。
（10）胸部CT：未见明显异常。
（11）肺功能：肺通气及肺弥散功能未见明显异常。
（12）心电图：未见明显异常。
（13）唇腺活检：单核细胞浸润灶≥1个，每个灶≥50个炎症细胞/4 mm2，符合干燥综合征诊断标准。
（14）同位素腮腺颌下腺扫描：左侧分泌功能减低，右侧分泌及排泄功能均减低。
（15）肾活检病理报告：肾组织2条，肾小球20/25个，皮质和髓质。7/20 ～ 8/25个肾小球球性硬化，3 ～ 5个肾小球包氏囊纤维化伴毛细血管襻皱缩。肾小管中度灶性萎缩，部分肾小管上皮细胞间可见单个核细胞浸润。肾间质轻度纤维增生，大量炎细胞弥漫灶性浸润（重度，以浆细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞为主）；1条小叶间动脉轻度硬化，个别入球小动脉可见灶性透明变性。
免疫荧光：IgA、IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fn、IgG4均阴性。
诊断：慢性间质性肾炎。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）中年女性。
（2）双下肢乏力伴口干、口腔溃疡、龋齿、紫癜、夜尿增多。
（3）查体：猖獗性龋齿，口腔溃疡，双下肢皮肤紫癜。
（4）辅助检查
● 晨尿常规pH 8，尿蛋白（—），RBC 0/HP，24 h尿蛋白210 mg。
● 血气分析：pH 7.33，HC
14.8 mmol/L。
● 血钾3.11 mmol/L，氯111 mmol/L，24 h同步尿钾62 mmol/L，钙6.42 mmol/L。
● 血肌酐100 μmol/L［eGFR 60 mL/（min·1.73 mm2）］。
● 免疫指标：IgG 2 240 mg/dL，抗SSA（+），RF 257 U/mL，ESR 59 mm/h，ANA 1 ∶ 640（+）。
（5）同位素腮腺颌下腺扫描：左侧分泌功能减低，右侧分泌及排泄功能均减低。
（6）唇腺活检：符合干燥综合征。
（7）肾活检病理提示慢性间质性肾炎。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：原发性干燥综合征，慢性间质性肾炎，CKD 2期，Ⅰ型（远端）肾小管酸中毒。
（2）诊断依据：① 中年女性；② 双下肢乏力伴口干、口腔溃疡、龋齿、紫癜、夜尿增多等症状；③ 查体见猖獗性龋齿，口腔溃疡，双下肢皮肤紫癜；④ 辅助检查提示患者IgG 2 240 mg/dL，抗SSA（+），RF 257 U/mL，ESR 59 mm/h，ANA 1∶ 6 40（+），同位素显示唾液腺分泌排泄功能减低，唇腺活检符合干燥综合征诊断；24 h尿蛋白定量＜1 g，无肉眼及镜下血尿，肾活检病理提示慢性间质性肾炎；血肌酐100 μmol/L（eGFR 60 mL/min）；晨尿常规pH 8，HC
14.8 mmol/L；血钾3.11 mmol/L，氯111 mmol/L，24 h同步尿钾62 mmol/L，钙6.42 mmol/L。
（3）鉴别诊断
● 系统性红斑狼疮：好发于青年女性，常伴发热、面部蝶形红斑、口腔溃疡、脱发、关节肿痛。血尿、蛋白尿常见，血清学检查有特征性抗dsDNA抗体、抗Sm抗体和低补体血症。
● 类风湿关节炎：以对称性多关节肿痛、晨僵为突出特点，除类风湿因子阳性外，还会检测到特异性较高的抗CCP抗体，关节病变是进展性的，X线检查能看到关节破坏，晚期可出现特征性的关节畸形。
● IgG4相关疾病：是一组血清IgG4水平升高和组织中出现表达IgG4的浆细胞为特征的疾病，临床上表现为泪腺、腮腺肿大，还可出现自身免疫性胰腺炎、原发性硬化性胆管炎、腹膜后纤维化等。
本例患者结合临床表现、查体及辅助检查，可以排除以上疾病可能。
问题3：简述该患者治疗原则。
治疗方案：考虑患者有高丙种球蛋白血症，肾功能受损，肾脏病理提示肾间质大量炎症细胞浸润，有激素治疗指征。
（1）予泼尼松0.5 mg/（kg·d）治疗原发病，并予补钙、护胃治疗；定期复查血IgG、RF、肾功能、尿常规、24 h尿蛋白定量等，遵医嘱减泼尼松剂量。
（2）予口服枸橼酸合剂纠正低钾血症及代谢性酸中毒。
（3）嘱患者保持口腔清洁，减少龋齿和口腔继发感染；禁止吸烟、饮酒及避免服用引起口干的药物。
问题4：SS最新诊断标准。
2017年美国—欧洲风湿病学会联盟（ACR—EULAR）诊断标准：① 唇腺活检：单核细胞浸润灶≥1个，每个灶≥50个炎症细胞/4 mm2，3分；② 血清抗Ro—60抗体阳性，3分；③ 四碘四氯荧光素染色≥5分，1分；④ Schirmer试验≤5 mm/5 min，1分；⑤ 非刺激性唾液流量测定≤0.1 mL/min，1分。
得分≥4分确诊；需排除丙型病毒性肝炎、头颈部放疗史、结节病、移植物抗宿主病、抗胆碱能药物使用史、IgG4相关性疾病等。
问题5：SS肾脏累及有哪些病理表现。
最常见为慢性间质性肾炎，也可以肾小球病变为主，包括膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、微小病变等。
（任红 陈楠）