HIV相关性肾病
【概述】 HIV相关性肾病（HIVAN）为HIV感染引起的肾脏疾病，组织学上，在开展抗逆转录病毒治疗（ART）以前，HIVAN最常见的病理类型为塌陷性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。随着ART的广泛应用，现主要为HIV免疫复合物肾脏疾病、非塌陷型FSGS和ART药物肾损伤。HIVAN的发病率在不同时期、种族和环境之间存在较大差异。据统计，全球HIV感染患者3 700万，每年新诊断200万。在非洲，有6.0% ～ 48.5%的HIV感染者合并HIVAN，其中24% ～ 83%表现为典型的HIVAN。一项包含31个欧洲国家的横断面研究显示：以色列和阿根廷HIV感染者中HIVAN的患病率为3.5% ～ 4.7%；尽管联合ART疗法可有效预防和逆转HIVAN，但在长期接受此类疗法的患者中，动脉硬化性肾病和糖尿病性肾病的发病率越来越高，提示代谢因素也参与该病进程。
【发病机制】 HIVAN的发病机制复杂，其中包括APOL1突变、抗病毒治疗和HIV直接感染。
（1）22号染色体上载脂蛋白L1（APOL—1）基因突变（G1和G2）与非裔美国人发生FSGS和HIVAN，以及南非人发生HIVAN密切相关。目前，对于HIVAN发病机制的认知大多来自动物模型，尤其是Tg26 HIV—1转基因小鼠模型，动物研究显示APOL—1突变蛋白和HIV蛋白可能靶向足细胞中相同或相关的细胞内通路，HIV感染导致干扰素等循环因子增加，可能会驱动APOL1转录或以其他方式作用于足细胞。肾脏上皮细胞内APOL—1可能通过增加细胞和线粒体膜通透性而引起细胞凋亡或自噬，从而参与HIVAN的发生；
（2）具有肾毒性的ART药物，如替诺福韦（TDF）、茚地那韦、洛匹那韦、阿扎那韦。TDF具有累积的肾毒性，导致近端小管功能异常，出现尿磷升高和小管性蛋白尿。联合利托那韦或考比司他进一步提高肾小管疾病的风险；茚地那韦和阿扎那韦常引起间质性肾炎和肾结石。
（3）在HIVAN患者中，HIV直接感染肾小球上皮细胞和肾小管上皮细胞。另外，体外实验显示HIV可诱导肾小球上皮细胞的去分化增殖，宿主控制细胞分化和细胞周期的基因功能失调；也可影响肾小管上皮细胞的胞质分裂。
【病理特征】 HIV阳性患者的肾脏病理类型多种多样，目前肾脏病理主要依据受累部位进行分类。
1.肾小球病变 包括2个类型：足细胞病和免疫复合物介导肾小球病。
（1）足细胞病：HIV患者的足细胞病可分为四种亚型，分别为经典型HIVAN、局灶节段性肾小球硬化非特异性FSGS（NOS）、罕见微小病变、弥漫系膜细胞增生。以上类型均可出现足突广泛融合，无或少有免疫复合物沉积。
● 塌陷型肾小球病伴肾小管间质损伤：为经典型HIVAN病理改变，常伴随肾小管微囊形成、间质炎症和肾小管损伤。肾小球“塌陷”定义为至少1个肾小球基底膜塌陷伴上皮细胞肥大和增生，严重时可形成“假新月体”；电镜下典型特征为弥漫性足突消失和内皮细胞管网状包涵体；塌陷节段和系膜区可有IgM、C3、C1q沉积。间质可见肾小管膨大呈管状微囊（至少比正常大3倍），内含蛋白管型。
● FSGS（NOS）：常见于接受ART治疗人群，足细胞病变较HIVAN轻，小管间质病变常不明显。
● 围生期HIV感染患儿的足细胞病：可表现为微小病变、弥漫系膜细胞增生，伴大量内皮细胞管网样包涵体和广泛足突融合，很少见小管微囊和间质炎症。
（2）免疫复合物介导肾病：包括类狼疮样肾炎（荧光可见“满堂亮”免疫复合物沉积，血清学阴性，缺乏狼疮的临床表现）、狼疮肾炎、IgA肾病、膜性肾病和膜增生性肾病，需要鉴别乙型肝炎和丙型肝炎感染。
2.肾小管间质病变 经典型HIVAN常伴小管间质损伤。HIV—小管间质病变在尸检较活检更明显，大多数病变可能是由于药物引起，包括：间质性肾炎、特发急性肾小管坏死或恶性淋巴瘤等，间质可见淋巴细胞浸润。
3.肾血管病变 HIV患者可出现血栓性微血管病。
4.其他病变 随着HIV患者存活延长，合并糖尿病肾病，肾小动脉硬化逐渐增加。
【临床特点】 HIVAN往往发生在HIV感染的后期，临床表现为蛋白尿、肾病综合征、肾功能快速进展，部分患者发展至ESRD仅需3 ～ 4个月。部分患者也可出现血尿、高血压和水肿。HIV感染可发生急性肾损伤，发生急性肾小管坏死的患者病死率高，预后差。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 对于HIV感染者出现蛋白尿、肾功能不全和高血压，必须通过肾穿刺病理进一步明确诊断。
HIVAN的特征为塌陷型FSGS，还可见肾小管扩张和明显的间质炎症。电镜还可能发现管网状包涵体。肾小球上皮细胞去分化和增殖，导致假性新月体形成。
2.鉴别诊断 HIVAN需与肾活检表现为FSGS者相鉴别。
（1）原发性FSGS：多发生于青少年，表现为肾病综合征，肾活检仅少数表现为塌陷型，血清缺乏HIV感染证据。
（2）表现为FSGS样病变的肾小球病：如IgA肾病、产后FSGS、局灶硬化性狼疮肾炎、糖尿病肾病以及其他副蛋白血症性肾脏沉积病均需与HIVAN鉴别，但上述患者血清缺乏HIV感染证据。
（3）肥胖相关肾小球病：超重（BMI＞30），多表现为蛋白尿、高血压、高脂血症和高尿酸血症等代谢综合征，广泛肾小球体积肥大。
【治疗】
1.一般治疗
（1）水肿明显的患者应适当限制水钠摄入（NaCl＜3 g/d）。
（2）加强抗凝及抗栓治疗。
（3）预防感染，疫苗接种，如肺炎链球菌、流感疫苗等。
2.病因治疗 对于诊断为HIVAN且尚未接受ART的患者，美国卫生与公众服务部的成人和青少年HIV感染者抗病毒药物指南推荐开始ART，在肾功能下降之前早期应用ART效果可能更好。
3.特殊治疗 HIVAN治疗分为两个阶段，早期治疗和ESRD阶段的治疗。
（1）早期治疗：对于HIVAN患者早期治疗，已研究过的治疗包括ART、肾素—血管紧张素系统抑制剂（ACEI/ARB）、糖皮质激素和免疫抑制剂。
● 对于诊断为HIVAN且尚未接受ART的患者，推荐开始ART。
● 对于有蛋白尿和（或）高血压的HIVAN患者，排除双侧肾动脉狭窄后，建议用ACEI或ARB治疗，有可能保护肾功能，减少蛋白尿。使用期间，注意检测肾功能、血钾等。
● 不建议常规使用糖皮质激素治疗HIVAN患者。但是对于进行最佳的ART和ACEI/ARB治疗后仍然存在进展性疾病患者，可尝试使用糖皮质激素。
● 环孢素治疗后水肿和蛋白尿可减轻，血白蛋白水平升高，停药后可能很快复发。
（2）ESRD阶段的治疗
● 血液透析或腹膜透析。
● 肾移植，移植肾有HIVAN复发的风险。
● 骨矿物质代谢、贫血、营养、心血管并发症等的评估及治疗。
【预后】
● 有效ART治疗后，接受透析的HIV阳性患者的生存率显著改善，但其病死率仍然比HIV阴性的透析患者高。很多患者会发生ESRD，确诊为HIVAN时已在接受ART的患者发生ESRD的可能性更高，获得完全病毒学抑制后仍然发生HIVAN的患者也更可能发生ESRD。
● HIV阳性移植受者及其移植肾的存活率似乎与非HIV感染的高危移植受者相近。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，38岁，因“反复低热5年，血压升高伴泡沫尿1个月”入院就诊。5年前患者无明显诱因下反复低热，4年前HIV初筛试验阳性（ELISA法测抗体），血标本送上海市公共卫生中心ELISA法和Westem—Blot法测HIV抗体阳性，CD4+T淋巴细胞计数（CD4）70/μL，诊断为“AIDS”。接受高效逆转录抗病毒治疗（HAART）。1个月后复查CD4 180/μL，HIV—RNA＜50/μL，肾功能正常范围。1个月前因头晕发现血压轻度升高，尿蛋白（2+）、隐血（2+）、24 h尿蛋白定量6.02 g、Alb 30 g/L、Scr 120 μmol/L、IgG 12.91 g/L、C3 1.2 g/L，今日收入我院。家族史无特殊。
2.既往史 1岁时跌伤后前额血肿，当时查部分凝血活酶时间（APTT）明显延长（具体不祥），Ⅷ因子浓度＜1%，诊断血友病甲，长期输血及Ⅷ因子治疗。
否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认手术史；长期卧床，否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。(https://www.daowen.com)
3.查体 血压150/80 mmHg，心率86次/分，SpO298%，呼吸频率18次/分。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染，神清，精神可，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（+），双下肢中度水肿，皮温不高。双侧足背动脉搏动存在。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 4.0×109/L，N 90.2%，Hb 130 g/L，PLT 122×1012/L。
（2）尿常规：尿蛋白（3+），RBC 0/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白6 g。
（3）生化：葡萄糖5.23 mmol/L，前白蛋白236 mg/L，丙氨酸氨基转移酶17 U/L，天冬氨酸氨基转移酶29 U/L，碱性磷酸酶49 U/L，γ谷氨酰基转移酶14 U/L，总胆红素6.7 μmol/L，直接胆红素0.7 μmol/L，总蛋白58 g/L，白蛋白30 g/L↓，白球比例0.79↓，胆汁酸4.6 μmol/L，尿素6.1 mmol/L，肌酐120 μmol/L，尿酸383 μmol/L，钠146 mmol/L，钾3.85 mmol/L，氯92 mmol/L，二氧化碳24.0 mmol/L，钙2.30 mmol/L，磷1.00 mmol/L，甘油三酯2.85 mmol/L↑，总胆固醇2.10 mmol/L，HDL—C 1.59 mmol/L，LDL—C 5.15 mmol/L↑。
（4）DIC：APTT 27.0秒，PT 11.4秒，INR 0.97，TT 17.60秒，Fg 4.6 g/L↑，纤维蛋白降解产物3.3 mg/L，D—二聚体定量1.07 mg/L↑。
（5）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性；C3 1.2 g/L↓。
（6）感染指标：HIV病毒定量＜50/μL，CD4 101/μL；HBV抗体、HCV抗体、TPPA、RPR等均阴性。
（7）淋巴细胞：CD4绝对计数169个/μL↓、CD8绝对计数228个/μL、NK绝对计数111个/μL↓、CD19绝对计数153个/μL。
（8）肿瘤指标：均阴性。
（9）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱、前列腺）：肾脏大小正常，左肾115 mm×46 mm，右肾120 mm×50 mm，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见明显异常，附见大量腹腔积液。
（10）下肢静脉超声示：双下肢动脉斑块形成，狭窄率＜50%；双下肢静脉通畅。
（11）胸部CT：两侧可见少许胸腔积液，余未见明显异常。
（12）同位素肺通气灌注扫描：未见明显异常。
（13）心电图：未见明显异常。
（14）肾活检病理报告：肾组织1条，肾小球10 ～ 11个，皮质和髓质。1 ～ 2个肾小球节段毛细血管丛塌陷和硬化，余肾小球体积多偏大，毛细血管襻开放，个别系膜区系膜基质轻度增多伴系膜细胞轻度增生。肾小管间质病变轻度，肾间质轻度灶性纤维增生，轻度灶性炎细胞浸润（以单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞为主），肾小管轻度灶性萎缩，间质可见泡沫细胞。小血管未见明显病变。
● 刚果红染色：阴性。
● 免疫荧光：肾组织1条，肾小球4 ～ 5个。
● IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q、Fn：均阴性。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年男性。
（2）反复输血史，确诊AIDS，当时肾功能正常范围；经ART治疗4年后，出现肾病综合征，伴镜下血尿、肾功能受累及高血压。
（3）查体：双下肢水肿呈凹陷性，腹部移动性浊音阳性。
（4）辅助检查：目前HIV病毒定量＜50/μL，CD4 101/μL；余病毒、梅毒、自身免疫、肿瘤等指标均阴性。
（5）肾活检病理提示1 ～ 2个肾小球节段毛细血管丛塌陷和硬化，肾小管间质病变轻度，轻度灶性炎细胞浸润（可见淋巴细胞）。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：肾病综合征伴有局灶节段性肾小球硬化，CKD 2期，HIV相关性肾病，AIDS，高血压，血友病甲。
（2）诊断依据：青年男性；血友病甲：患者自幼反复出血，Ⅷ因子活性明显降低（＜1%），反复输血及Ⅷ因子治疗，确诊血友病甲；AIDS：反复输血史，血标本ELISA法和Western—Blot法测HIV抗体阳性，确诊HIV感染；CD4＜200/μL，确诊AIDS；确诊AIDS时肾功能正常范围；经ART治疗4年后，出现肾病综合征，伴镜下血尿、肾功能受累及高血压；查体：双下肢水肿呈凹陷性，腹部移动性浊音阳性；辅助检查：目前HIV病毒定量＜50/μL，CD4 101/μL；肾活检病理提示塌陷型FSGS。
（3）鉴别诊断：主要围绕FSGS进行鉴别。
● 原发性FSGS：最常见于青少年、表现为肾病综合征，肾活检仅少数表现为塌陷型，血清缺乏HIV感染证据。
● IgA肾病：多无肾外受累，病理显示IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积，血清缺乏HIV感染证据。
● 肥胖相关肾小球病：多见于超重（BMI＞30）；多表现为蛋白尿、高血压、高脂血症、高尿酸血症等代谢综合征；广泛肾小球体积肥大。
结合本例患者临床表现、查体及辅助检查，可以排除以上疾病可能。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）一般治疗：清淡饮食，注意休息，监测血压，防治感染。
（2）抗凝及抗血小板治疗。
（3）病因治疗：抗病毒治疗。
（4）特殊治疗：ACEI/ARB降尿蛋白、降压，定期复查尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、电解质、血常规等。
问题4：5年来，患者规律随访，6个月前Scr 262 μmol/L，两个月前Scr 433 μmol/L。随着肾功能逐渐减退，血压明显升高。本月患者头晕、恶心、纳差，入院查Scr 700 ～ 820 μmol/L，Hb 80 g/L，进行性消瘦（5年来体重下降20 kg），尿量1 500 ～ 2 000 mL/d，患者预约入院。此次治疗原则有哪些？
（1）肾脏替代治疗：腹膜透析或血液透析。
（2）抗病毒治疗。
（3）降压治疗。
（4）纠正贫血。
（5）营养治疗。
（仝君 谢静远）