单克隆免疫球蛋白沉积病
【概述】 单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）是由于单克隆免疫球蛋白轻链和（或）重链异常产生并在许多脏器沉积导致的一种全身性疾病，常继发于淋巴浆细胞异常增生性疾病，肾脏是其最常累及的脏器。根据沉积的免疫球蛋白组成成分不同，MIDD分为三种亚型，轻链沉积病（LCDD）、重链沉积病（HCDD）和轻重链沉积病（LHCDD），以LCDD最为常见。
轻链沉积病（LCDD）
【发病机制】 LCDD是由于单克隆轻链在肾组织异常沉积所致。一个天然的免疫球蛋白分子由两条相同的重链和轻链组成，轻链有两种：κ链和λ链，根据其分子结构，轻链分为恒定区（CL）和可变区（VL）。目前对于LCDD的发病机制尚不清楚。通过对异常沉积的轻链分子进行基因检测，发现编码轻链的基因发生了突变，这些改变主要发生于轻链的可变区，以VkⅣ亚型的变异为最多见。核苷酸变异导致编码蛋白质的氨基酸序列异常，影响蛋白质构象及稳定性，促进其聚集。轻链蛋白可激活转化生长因子β（TGF—β）的表达，刺激系膜细胞分泌细胞外基质，而胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子与TGF—β共同参与肾小管损伤及肾间质纤维化。
【临床表现】 LCDD发病年龄以中、老年为主，男女之比（1.7 ～ 4）∶1。约50%以上病例继发于淋巴浆细胞异常增生性疾病。多数患者以肾脏受累为首发症状，表现为不同程度的蛋白尿及肾功能不全，肾病综合征见于23% ～ 65.4%的患者，肾功能损害多进行性加重。部分病例肾小管间质病变较重，可引起急性肾损伤。59% ～ 61%患者伴镜下血尿。高血压常见，部分患者合并贫血，贫血的程度与肾功能不完全相符。其他常见的受累器官有心脏、肝脏、神经系统及皮肤等，表现为心脏舒张功能受损或限制性心肌病、肝脏肿大、胆汁淤积及肝功能异常、格林—巴利综合征、末梢神经感觉消退、自主神经功能丧失、皮肤红肿、瘙痒、色素沉着等；也有肺、胃肠道、脾脏、内分泌腺（包括胰腺、甲状腺及肾上腺）、淋巴结、肌肉、眼、关节、乳腺、垂体等受累的报道。LCDD的临床表现取决于轻链蛋白沉积的器官及其严重程度，轻链蛋白沉积量越多，相应器官功能受损越明显，严重者常由于肾功能或多器官衰竭而死亡。
1.实验室检查
（1）部分病例血、尿轻链升高或血轻链κ/λ发生异常，血、尿免疫蛋白电泳可见M蛋白，多伴有低γ球蛋白血症。合并多发性骨髓瘤（MM）者，骨髓穿刺检查骨髓浆细胞数升高大于10%。
（2）肾脏病理：肾小球典型的组织学改变为系膜结节状硬化（图4—9A ～ D），类似糖尿病肾病的Kimmelsteil—Wilson结节，刚果红染色阴性。有51% ～ 59%的LCDD患者表现上述典型改变，其余表现为肾小球系膜增生，或大致正常肾小球。几乎所有LCDD病例均有肾小管损伤，肾小管基底膜（TBM）增厚，外侧缘可见PAS阳性的缎带状沉积物，主要分布于远端肾小管、髓襻及部分集合管；合并MM时可见肾小管腔内的浓稠蛋白管型。肾小动脉壁常表现增厚，基底膜外侧可见PAS阳性物质沉积。
LCDD特征性超微结构改变为细颗粒状电子致密物沿TBM外侧、肾小球基底膜（GBM）内侧、系膜区、包氏囊壁及小血管壁沉积（图4—9E、F）。部分早期病例仅可观察到GBM内侧少量、节段性沉积的颗粒物质。
轻链免疫荧光检测具有决定性诊断意义。轻链κ或λ沿TBM（以远端肾小管及髓襻为著，也可见于近端肾小管）及GBM呈线样沉积，结节状增生的系膜区、包氏囊壁也可见沉积（图4—9B ～ D）。LCDD中κ轻链沉积多于λ轻链，为（2 ～ 5）∶1。
图4—9 轻链沉积病肾脏病理表现：A.光镜下肾小球结节样改变（PAS染色，400×）；B.（λ阴性，400×）；C.（κ阳性，200×）；D.（κ阳性，400×）；E.电镜下肾小球基底膜（5 800×）；F.电镜下肾小管基底膜（5 800×）
少数病例报道LCDD合并AL型淀粉样变。如诊断为肾脏LCDD的病例，在肝脏、心肌、舌或皮肤等部位发现由同种轻链沉积形成的淀粉样纤维结构；或肾小球表现LCDD，而肾动脉及心肌的血管呈淀粉样变病变。同种轻链在同一个体内形成淀粉样纤维与颗粒状的轻链沉积并存的机制尚待深入探讨。
2.诊断和鉴别诊断 诊断根据临床表现、相应的实验室检查和病理检测，确诊依赖病理。需与其他病理呈系膜结节性硬化疾病相鉴别，包括结节型糖尿病肾小球硬化症、膜增生性肾小球肾炎、纤维性肾小球肾炎和免疫触须样肾小球病等。
此外，需与肾淀粉样变进行鉴别，或注意是否同时存在的情况，淀粉样变刚果红染色阳性。
3.治疗及预后 治疗措施主要针对减少免疫球蛋白轻链的产生。目前多采用化疗，方案包括MP方案、VAD/VAMP、激素和环磷酰胺、单纯激素、激素和沙利度胺。近年来，有报道采用激素和硼替佐米治疗LCDD患者，并取得了较好的效果。此外，也有大剂量化疗和自体干细胞移植的报道。辅助治疗措施包括纠正高钙血症及碱化尿液，防止本—周蛋白尿形成管型。肾移植易复发，据报道50%以上的患者在肾移植4年内复发，并影响移植肾功能。
影响LCDD预后的因素有老年、合并MM、轻链在肾脏以外脏器沉积。
重链沉积病（HCDD）
HCDD是一种罕见的以单克隆免疫球蛋白重链沉积所致的全身性疾病，HCDD的临床、病理特征与LCDD相似，治疗亦选用化疗。
【发病机制】 重链是组成免疫球蛋白的主要成分之一，在哺乳动物中，重链可分为5类，即α、γ、μ、δ、ε重链，分别组成5种不同的免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、IgD和IgE。现在已知γ重链有4个亚型，分别为γ1、γ2、γ3和γ4。α重链有两个亚型，分别为α1和α2；μ重链也有两个亚型，分别为μ1和μ2。重链根据其结构不同亦分为可变区（VH）和恒定区（CH），而α、γ、δ重链恒定区又可分为CH1、CH2和CH3区三个功能域，μ和ε重链恒定区则划分为4个功能域（CH1 ～ CH4）。
目前对于HCDD发生机制尚不清楚。对HCDD沉积的重链进行分析，发现重链的CH1功能域发生缺失，异常的游离重链不能与重链结合蛋白（BiP）结合而被分泌进入血液循环。异常重链对组织有高亲和力，导致血液循环中的量非常少而无法被检测出来。
HCDD中是否合并低补体血症亦很重要。γ3—HCDD往往有明显低C3、C4血症，而γ1—HCDD则仅见轻度的低C3、低或正常C4血症，这些差异与不同IgG亚型对补体系统激活的能力不同有关，IgG3与C1q结合最为高效，从而激活经典补体途径，其次为IgG1、IgG2，IgG4则不能激活经典补体途径。此外IgG1可与C3结合激活补体旁路途径。
【临床表现】 HCDD发病年龄26 ～ 79岁不等，性别之间无明显差异。临床表现为大量蛋白尿、肾病综合征、肾功能不全、高血压、贫血、镜下血尿。肾病综合征、高血压的发生率较LCDD/LHCDD均高，贫血可见于肾功能正常、不合并MM的患者。亦有报道其他脏器的受累如肝脏、甲状腺、皮肤、骨骼肌等。有报道在2例γ—HCDD及1例α—HCDD患者中，并发皮肤松弛症，具体机制不详。
【实验室检查】 64% ～ 86%血和50% ～ 83%尿M蛋白阳性，报道有少数HCDD外周血单克隆游离重链阳性。所有γ3—HCDD和半数以上γ1—HCDD有低补体血症，γ2、γ4—HCDD和α—HCDD、μ—HCDD均未发现低补体血症。约19%HCDD合并MM，1例患者报道合并浆细胞瘤，1例患者合并AL淀粉样变。
不同HCDD光镜下和电镜下具有相似的病理表现，亦与LCDD相似。相较于LCDD，HCDD表现为典型结节性肾小球硬化的比例更高，报道在90%以上。免疫荧光检测重链在TBM、GBM沉积，不伴轻链沉积。所有γ3—HCDD和1/2γ1—HCDD可见补体沉积，仅少数γ2、γ4—HCDD和部分α—HCDD可有补体沉积。
【诊断和鉴别诊断】 HCDD确诊亦依靠病理：① 肾小球和（或）肾小管基底膜某一免疫球蛋白沉积；② 轻链检测阴性；③ 电镜下可见典型的细颗粒状电子致密物在肾小球、肾小管基底膜沉积。鉴别诊断同LCDD。
【治疗】 大部分HCDD接受基于MM的化疗，亦有自体干细胞移植报道。
终末期肾衰患者透析治疗，2例行肾移植患者，1例出现再发。
总体来说，HCDD预后差，随访1年36% ～ 50%患者需要透析治疗，10%的患者在发病后12 ～ 76个月死亡。
轻重链沉积病（LHCDD）
LHCDD较LCDD/HCDD更为罕见。综合目前文献报道，患者多为中老年起病，平均年龄5l ～ 63岁，性别之间无明显差异，绝大多数患者出现肾病范围蛋白尿、肾病综合征、肾功能不全和高血压，其发生的比例介于LCDD和HCDD之间，亦可伴血尿。部分患者补体C3下降。病理表现与LCDD/HCDD相似，目前报道的LHCDD患者中，重链和轻链分型组合以IgG—κ型最多见，其他依次为IgG—λ型、IgA—κ型、IgA—λ型。治疗采取化疗和（或）自体干细胞移植。Nasr等报道LHCDD肾存活时间分别是42个月和36个月，肾移植后LHCDD亦可复发。
典型病例及分析(https://www.daowen.com)
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，53岁，因“头晕、恶心伴泡沫尿7个月，发现肌酐升高8天”于2016年9月收住我科。患者于2016年2月14日无诱因下出现头晕、恶心伴泡沫尿，查血压230/120 mmHg，血肌酐69 μmol/L、尿蛋白（3+）、RBC 1 ～ 3/HP，予降压等对症处理。11天前出现咳嗽、咳痰，无发热，抗感染治疗后出现全身乏力伴恶心、呕吐、泡沫尿，无肉眼血尿，2016年8月30日当地医院查血肌酐164 μmol/L、尿酸438 μmol/L，为此收住入院。高血压10余年。否认糖尿病、冠心病等病史。否认传染病史、外伤手术史、过敏史。否认肾脏病家族史。
2.查体 体温37.4℃，血压178/109 mmHg。神清，轻度贫血貌，心率85次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。两肺及腹部检查未见明显异常，双下肢无水肿。
3.实验室检查
（1）血常规：WBC 5.03×109/L，Hb 92 g/L，PLT 121×1012/L。
（2）尿常规：尿蛋白（4+）、RBC 4 ～ 5/HP；24 h尿蛋白定量4 628 mg/2.5L；尿蛋白电泳：肾小球性蛋白尿。
（3）空腹血糖、肝功能均在正常范围；前白蛋白247 mg/L，总蛋白55 g/L，ALB 36 g/L；Scr 177 μmol/L［EPI—GFR 27 mL/（min·1.73 m2）］、BUN 8.7 mmol/L、尿酸464 μmol/L，PTH 57 pg/mL。
（4）HBsAb（+），余均阴性，HCV、HIV均阴性。
（5）IgG 567 mg/dL，IgA 33 mg/dL，IgM 59 mg/dL，C3 95 mg/dL，C4 20 mg/dL，ASO、ANCA、抗GBM抗体、ANA、ENA、抗dsDNA均阴性。血尿免疫固定电泳：均阴性。血轻链κ 1.4 g/L↓，轻链λ0.44 g/L↓，κ/λ3.182↑；尿轻链κ 226 mg/L↑，轻链λ32 mg/L↑，κ/λ7.06↑。
（6）肿瘤指标均在正常范围。
（7）腹部B超：右肾98 mm×40 mm，左肾106 mm×46 mm，右肾结晶，肝囊肿，输尿管、膀胱、胆、胰、脾未见明显异常。
（8）心超：左心增大，二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣轻度关闭不全，左心室舒张功能减低，左心室射血分数65%。
（9）肾脏病理
● 光镜：肾小球11个，2个肾小球球性硬化，余肾小球弥漫系膜基质轻至重度增多，伴系膜细胞轻至重度增生，可见系膜结节形成。肾间质中度灶性纤维增生，中度灶性炎细胞浸润（以单核、淋巴细胞为主），肾小管中度灶性萎缩，肾小管基底膜多增厚，部分肾小管上皮细胞空泡变性。肾小管腔内可见少量蛋白管型，未见多核巨细胞形成。1条小叶间动脉管壁增厚、硬化。刚果红染色阴性。
● 免疫荧光：4个肾小球，IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q、Fn、轻链λ均阴性，轻链κ在肾小球结节、小动脉管壁和肾小球基底膜、肾小管基底膜沉积。
● 电镜：系膜区、肾小球基底膜内皮侧、肾小管基底膜外侧可见细颗粒物沉积。
（10）骨穿：幼浆+成浆占7.5%。
【病例分析】
问题1：根据患者的临床表现和实验室检查结果，该患者的诊断是什么？并陈述诊断依据。
（1）该患者的诊断：轻链沉积病（κ型）。
（2）诊断依据：诊断依靠肾脏病理：① 免疫荧光单一轻链（κ轻链）在肾小管基底膜、肾小球基底膜、系膜结节、小动脉管壁沉积，余均为阴性；② 电镜示系膜区、肾小球基底膜内皮侧、肾小管基底膜外侧可见细颗粒物沉积；③ 肾脏病理未见管型肾病的病理改变，骨穿及临床实验室检测结果未达到多发性骨髓瘤的诊断标准。
问题2：轻链沉积病有哪些临床表现及实验室异常？
LCDD发病年龄以中、老年为主，男女之比为（1.7 ～ 4）∶ 1。50%以上病例继发于淋巴浆细胞异常增生性疾病。多数患者以肾脏受累为首发症状，表现不同程度的蛋白尿及肾功能不全，肾病综合征见于23% ～ 65.4%的患者，肾功能损害多进行性加重。部分病例肾小管间质病变较重，可引起急性肾损伤。59% ～ 61%患者伴镜下血尿。高血压常见，部分患者合并贫血，贫血的程度与肾功能不完全相符。其他常见的受累器官有心脏、肝脏、神经系统及皮肤等，表现为心脏舒张功能受损或限制性心肌病、肝脏肿大、胆汁淤积及肝功能异常、格林—巴利综合征、末梢神经感觉消退、自主神经功能丧失、皮肤红肿、瘙痒、色素沉着等。
部分病例血、尿轻链升高或血轻链κ/λ发生异常，血、尿免疫蛋白电泳可见M蛋白，多伴有低γ球蛋白血症。合并多发性骨髓瘤（MM）者，骨髓穿刺检查骨髓浆细胞数升高大于10%。
问题3：轻链沉积病需与哪些疾病鉴别？
需与其他病理呈系膜结节性硬化疾病相鉴别，包括结节型糖尿病肾小球硬化症、膜增生性肾小球肾炎、纤维性肾小球肾炎和免疫触须样肾小球病等。
此外，需与肾淀粉样变进行鉴别，或注意是否同时存在的情况，淀粉样变刚果红染色阳性。
问题4：对于该患者的治疗有何建议？
治疗措施主要针对减少免疫球蛋白轻链的产生。目前多采用化疗，方案包括MP、VAD/VAMP、激素和环磷酰胺、单纯激素、激素和沙利度胺、激素和硼替佐米，部分患者通过上述治疗尿蛋白减少、肾功能稳定甚至得到改善。此外，也有大剂量化疗和自体干细胞移植的报道，亦取得较好的效果。
辅助治疗措施包括纠正高钙血症及碱化尿液，防止本—周蛋白尿形成管型。终末期肾衰患者，选择透析治疗，肾移植易复发，报道50%以上的患者在肾移植4年内复发，并影响移植肾功能，因此如果未有效控制轻链产生，不建议LCDD患者行肾移植。
（潘晓霞 陈楠）