COVID—19相关肾病
【概述】 “COVID—19相关肾病”（COVAN）是由SARS—CoV—2感染造成的肾脏损害。SARS—CoV—2感染可引起COVID—19（2019冠状病毒病），该病是以肺炎为主要表现的全身性疾病，于2019年底出现并引起全球大流行。COVID—19患者肾脏受累常见。目前认为COVAN是多因素导致的，除了SARS—CoV—2攻击肾脏固有细胞、全身炎症因子风暴以外，还可能与呼吸机的使用、脓毒血症、低血压、药物等因素相关。COVAN常见的临床表现包括急性肾损伤（AKI）、蛋白尿、血尿等，且肾脏损伤与患者不良预后密切相关。因此，应对COVID—19患者常规进行COVAN风险评估，力求早期识别并积极处理。
【发病机制】
1.病毒攻击肾脏固有细胞 肾脏固有细胞（肾小管上皮细胞、血管内皮细胞、足细胞等）表达高水平的SARS—CoV—2受体血管紧张素转换酶—2（ACE—2）及SARS—CoV—2入胞所需的丝氨酸蛋白酶—2（TMPRSS-2），提示SARS—CoV—2可能攻击肾脏造成损伤。德国Puelles等采集了27例COVID—19死亡患者的肾脏标本，通过原位免疫杂交技术发现肾脏实质中存在SARS—CoV—2核酸，免疫荧光证实肾小球上皮细胞、内皮细胞以及小管细胞中存在SARS—CoV—2蛋白表达。Braun等发表的大组的尸解研究共纳入63例COVID—19患者，结果示在合并AKI患者中，72%患者肾脏标本可检测到SARS—CoV—2，而未合并AKI患者肾脏标本SARS—CoV—2检出率较之明显减少，仅为43%。此外，高龄且并发症多的患者，肾脏标本SARS—CoV—2核酸检出率高且发病至死亡时间短，提示SARS—CoV—2具有肾脏趋向性，且与AKI发生及疾病严重度相关。然而，目前尚未有研究报道在COVID—19患者肾活检标本中发现确切的SARS—CoV—2感染证据。
2.免疫因素 全身炎症因子风暴，尤其是ARDS相关的炎症因子释放或是COVAN的诱因之一。重症COVID—19患者常合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS），多合并免疫相关指标异常，尤其表现为白细胞介素—6水平升高。白细胞介素—6是急性肺部损伤患者发生AKI的独立危险因素，ARDS患者的血液循环中存在大量炎症因子，可导致包括肾脏在内的靶器官受损。合并ARDS的COVID—19患者白细胞介素—6水平更高，且肾功能异常更为显著。
3.其他因素 呼吸机的使用、脓毒血症、低血压、药物等因素亦与COVAN的发生相关。来自纽约的大组研究发现，89.7%采用机械通气治疗的患者出现AKI，与之对比仅21.7%的非机械通气患者发生AKI。进一步分析发现，机械通气相关AKI 52%出现在气管插管后的24 h内，高度提示这部分AKI的发生与机械通气有关。脓毒血症是COVID—19患者最常见的合并症之一。脓毒血症能够引起肾脏微血管分流及肾小管细胞应激，导致肾脏功能受损。脓毒血症相关低血压还能够引起肾血流灌注不足，进一步加重肾脏损害。对COVID—19的不当治疗也可能诱发肾脏损害。一项荟萃分析显示，在COVID—19临床治疗中，抗病毒药物为75.5%。瑞德西韦、洛匹那韦、利托那韦等多种抗病毒治疗药物均存在潜在的肾脏毒副作用。氯喹、羟氯喹的使用可能引起细胞自噬障碍，诱发COVID—19患者发生AKI。此外，ICU中血管活性药物、利尿剂的使用亦可加重肾脏缺血或造成肾小管损害，导致AKI的发生。
【临床特点】 目前已知COVID—19相关肾病的常见临床表现包括AKI、蛋白尿、血尿等，此外是否还存在其他类型的肾脏损伤如肾小管功能障碍等尚不清楚。
1.急性肾损伤 多项大样本回顾性临床研究显示，COVID—19患者合并AKI的发生率为5.1% ～ 36.6%。来自纽约的多种族大样本研究报道AKI（KDIGO诊断标准）发生率为36.6%，其中AKI 1期、2期、3期发生率分别为46.5%、22.4%和31.1%。来自武汉同济医院的大组数据显示，AKI（KDIGO诊断标准）发生率为5.1%，且合并AKI是COVID—19患者在院死亡的独立危险因素，合并AKI 1期、2期、3期使得COVID—19患者死亡风险分别增加0.90倍、2.51倍、3.38倍。由于缺少肾功能基线值的患者无法在入院时采用KDIGO标准诊断AKI，可能使得AKI的发生率被低估，同样来自武汉同济医院的另一项研究采用扩展的KDIGO标准：以入院时肌酐值为基线，住院期间肌酐增加≥0.3 mg/dL或50%，或下降≥0.3 mg/dL或50%为标准诊断AKI，结果示COVID—19患者合并AKI发生率增加至10.5%。此外，45.7%合并AKI的COVID—19患者经治疗后肾功能可得到恢复。可见，COVID—19患者合并AKI发生率高，且与患者预后密切相关，积极治疗有助于患者肾功能恢复。
2.蛋白尿与血尿 蛋白尿与血尿是评估肾脏相关损害的重要参考指标。多项大样本回顾性临床研究报道，超过40%的COVID—19患者可见尿检异常，表现为不同程度的蛋白尿和血尿。入院时肌酐水平升高的COVID—19患者更易发生尿检异常。蛋白尿1+、2+、3+的发生率分别可达31.9%、30.0%和12.1%，重症患者蛋白尿发生率高于轻症患者。血尿1+、2+、3+的发生率分别可达17.7%、27.3%和18.8%。蛋白尿、血尿均为COVID—19患者院内死亡的独立危险因素，且COVID—19患者死亡风险随尿检异常程度的增加而增大。但由于上述研究均为回顾性研究，且没有对尿蛋白的成分和定量进一步分析，亦未对血尿的原因进行检查，因此，蛋白尿及血尿的原因还需要进一步的研究来明确。
【病理特点】 COVAN患者多有间质性肾炎的病理表现：肾小管损伤突出，可见小管细胞空泡样变性，管腔扩张，基底膜裸露；间质存在炎细胞浸润改变。此外，亦可见肾小球病变，包括塌陷性肾小球病、膜性肾病、微小病变、新月体肾炎和血栓性微血管病变等。其中，塌陷性肾小球病几乎仅见于携带APOL1风险等位基因突变（G1和G2）的非洲裔患者。由于APOL1突变亦可导致以塌陷性肾小球病为主要病理表现的肾脏损害，且缺乏基线临床及病理数据，因此难以断定塌陷性肾小球病是由SARS—CoV—2感染引起亦或由APOL1突变引起。(https://www.daowen.com)
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 COVID—19确诊患者若合并肾损伤相关临床表现，如AKI、尿检异常等，即可诊断COVAN。COVAN的诊断并不困难，但需要临床医师，尤其肾脏专科医师提高COVAN早期筛查与识别意识。
2.鉴别诊断 COVAN主要与合并慢性肾脏病的COVID—19患者肾脏病变急性加重相鉴别。主要可通过病史、基线临床及病理数据进行鉴别。若缺乏相关临床资料，则较难鉴别。
【治疗】
1.治疗原则 鉴于COVAN在COVID—19患者中的高发生率，对COVAN的诊治应做到积极筛查、早期识别、及时处理。
2.原发病毒感染治疗 根据国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》给予积极的抗病毒治疗，及必要的氧疗、呼吸支持、循环支持、营养支持等对症治疗。
3.肾脏损害相关治疗 连续性肾替代治疗（CRRT）是COVAN最主要的治疗手段，主要应用于AKI 2期及以上（KDIGO诊断标准）患者，模式以连续性静—静脉血液滤过（CVVH）与连续性静—静脉血液透析滤过（CVVHDF）为主。推荐优先选择带有吸附性能的滤器（如N69ST膜、oXiris膜），可同时帮助清除细胞因子等炎症介质。根据需要亦可选择高截留分子量的滤器用于大分子的清除。
【预后】 目前缺乏较为全面的COVAN预后相关研究数据。来自武汉同济医院的研究显示：45.7%合并AKI（扩展的KDIGO标准）的COVID—19患者经治疗后肾功能可得到恢复。
（方正滢 谢静远）