常染色体显性小管间质性肾病
【概述】 常染色体显性小管间质性肾病（ADTKD）是一类以肾小管间质损害为主要表现的罕见遗传性疾病，发病率为（4 ～ 10）∶10 000，是终末期肾病的原因之一，其主要临床特征包括早期无严重高血压表现、家族史阳性、肾功能缓慢进行性丧失、尿检结果大多正常、无或轻度蛋白尿。此外，部分患者表现为高尿酸血症和早发性痛风，影像学提示肾囊性改变，病理活检通常表现为肾小管萎缩和间质纤维化，肾小球无明显改变。ADTKD是继常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和Ⅳ型胶原突变后最常见的单基因肾脏病之一，目前基因检测是首选诊断方式，强调早期诊断、早期干预。
【发病机制】 ADTKD发病机制主要为基因突变，其中涉及的主要突变基因UMOD、MUC1、REN、HNF1B、SEC61A，分别介绍如下。
1.ADTKD—UMOD 以往称尿调节素相关性肾病（UAKD）、肾髓质囊性病2型（MCKD2）及家族性少年型高尿酸血症肾病1型（FJHN1），致病基因UMOD，定位于染色体16p12.3，在肾小管初级纤毛中表达，编码尿调节素又称Tamm—Horsfall蛋白（THP），是正常人尿液中含量最多的蛋白质，由髓襻升支粗段（TAL）上皮细胞特异生成，尿调节素聚合体可以增强TAL上皮细胞的水屏障作用，增加肾脏外髓质钾通道的表达，同时激活NA+—K+—2Cl—转运体。UMOD基因发生突变后，TAL上皮细胞NA+—K+—2Cl—转运体的功能受到抑制，增加近曲小管对尿酸的重吸收，这也可能是部分UMOD突变患者合并高尿酸血症的机制。此外，UMOD突变的异常尿调节素在细胞内质网中堆积，减少肾小管上皮细胞释放野生型尿调节素，造成肾小管上皮细胞损伤、释放各种炎症介质、诱发免疫反应并引起炎性细胞浸润，从而导致进展性肾小管间质纤维化。
2.ADTKD—MUC1 以往称肾髓质囊性病1型（MCKD1），MUC1定位于染色体1q21，编码膜锚定黏蛋白mucin1，是一种广泛分布于远端肾小管的跨膜糖蛋白，具有维持肾小管腔的重要作用。
3.ADTKD—REN 以往称家族性少年型高尿酸血症肾病2型（FJHN2），致病基因为REN，定位于染色体1q32.1，编码肾素（renin）。肾素是一种蛋白酶，可分解血管紧张素为血管紧张素l并调节血管紧张素I的生成。REN突变可能为编码信号肽的外显子1发生突变，导致异常肾素在细胞内沉积，进而引起肾小球入球小动脉上肾素生成细胞凋亡，其临床表现可能与肾素分泌减少引起的肾素—血管紧张素—醛固酮系统功能亢进相关。
4.ADTKD—HNF1B 以往称青少年起病的成人型糖尿病5型（MODY5）、肾囊肿糖尿病综合征（RCAD）。HNF1B基因定位于染色体17q12，含有9个外显子，编码HNF1B，可调节肾脏、胰腺以及肝脏的多基因表达过程，且HNF1B基因突变影响PKD2和SOCS3的表达，其中PKD2参与肾囊肿的形成，SOCS3与早期糖尿病发生相关，有关HNF1B基因突变导致肾间质纤维化的机制还有待研究。
5.ADTKD—SEC61A SEC61A1编码α1亚基的运输蛋白SEC61（SEC61α），这是异源三聚体蛋白质—SEC6导电通道的一部分［连同SEC61亚基—β（SEC61β）和SEC61亚基—γ（SEC61γ）］，SEC61是将新合成的分泌蛋白运输到内质网的转座子的一部分，也是将新合成的分泌蛋白运输到内质网的转座子的一部分。
【临床特点】 无论哪个基因突变导致的ADTKD，其临床表现都十分相似，均以肾脏浓缩稀释功能障碍为主，表5—5总结了不同基因的临床特点。
表5—5 ADTKD不同突变基因的临床特征、实验室检查及病理特征
（续表）
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 根据2015年KDIGO提出的ADTKD诊断标准进行诊断。
（1）ADTKD的疑似诊断标准（符合以下任意一项为疑似诊断）
● 符合ADTKD临床特点，包括常染色体显性遗传模式；缓慢进展肾功能不全；轻度镜下血尿；伴或不伴轻度蛋白尿；疾病早期无严重高血压；无潜在药物或毒物暴露史；超声检查肾脏体积正常或缩小；由于肾脏浓缩功能降低可引起儿童遗尿、夜尿等。
● 不具有符合ADTKD临床特点的常染色体显性遗传的慢性肾脏病家族史，但是符合以下任何一项：① 肾活检符合ADTKD病理改变特点（肾间质纤维化；肾小管萎缩；肾小管基膜增厚或变薄；可能出现肾小管囊样扩张；免疫荧光检查免疫球蛋白和补体均为阴性）；② 存在HNF—1β（肝细胞核因子1B）突变引起的肾外症状，如胰腺畸形、泌尿生殖道畸形、肝功能异常，低镁血症及低钾血症等；③ 具有早发型高尿酸血症和（或）痛风病史。
（2）ADTKD的确诊诊断标准（需同时符合以下2条标准）
● 具有符合ADTKD临床特点的常染色体显性遗传的慢性肾脏病家族史，而且至少有一个家系成员肾活检符合ADTKD的病理改变特点（注意：单纯依靠肾活检不能确诊ADTKD）。
● 患者或家系成员之一基因检测明确ADTKD突变基因。
2.鉴别诊断
（1）常染色体显性多囊肾病：常于青中年时期被发现，多有多囊肾的家族史，致病基因为PKD1和PKD2。肾脏体积显著增大，肾皮质、髓质布满无数大小不等囊肿，常合并多囊肝、腰痛、肾结石、血尿和高血压等症状，根据临床及影像学检查一般不难鉴别。
（2）肾单位肾痨：常发生在儿童时期，患者伴轻度镜下血尿，伴或不伴轻度蛋白尿，不显著的肾脏超声表现，但该病为常染色体隐性遗传，通常父母表型一般正常。NPHP1纯合缺失导致的肾单位肾痨在临床上最为常见。
（3）PAX2突变相关疾病：是一种常染色体显性遗传疾病，临床通常表现肾发育不良，视神经异常和蛋白尿。
【治疗及预后】 ADTKD为遗传性疾病，目前治疗手段有限，基因诊断是首选的诊断方式。ADTKD突变基因携带者需要定期进行肾功能及尿常规检查，KIDGO建议每年随访1次。同时应控制其他与肾脏损害相关的危险因素，如高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症、吸烟，避免应用肾毒性药物等。
对于ADTKD患者应慎用利尿剂，因为这些药物可能会加重盐的流失、容量负荷的减少和高尿酸血症，也不推荐低盐饮食。建议不用严格控制入量以弥补尿液浓缩缺陷。
所有的ADTKD患者都应避免使用非甾体抗炎药，尤其是伴有REN基因突变的患者更应避免使用非甾体抗炎药。(https://www.daowen.com)
不同突变基因导致的ADTKD治疗原则不同，UMOD和MUC1突变携带者主要以定期临床随访为主，不建议早期干预；存在HNF1B、REN、SEC61A突变的儿童建议早期干预，改善其预后，如果患者已经出现肾功能损害，则需依据慢性肾脏病治疗指南进行治疗，进入终末期肾病的患者需给予肾脏替代治疗，肾移植是ADTKD导致ESRD患者的首选替代方案，一般ADTKD不会在肾移植后出现原发疾病的复发。ADTKD患者的生活质量在很大程度上取决于肾脏病的严重程度、是否存在与慢性肾脏病相关的并发症以及是否存在肾外表现。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 男性，10岁，因“双下肢乏力半年余，发现肾功能不全20余天”入院。20余天前因发热、咳嗽就诊外院，查生化提示BUN 11.89 mmol/L，血肌酐331 μmol/L，尿常规蛋白（+），为进一步诊治转我院。病程中尿量可，无痛风发作，追问病史患儿有夜遗尿及起夜病史。患者为足月顺产，否认宫内窒息，否认有高血压、糖尿病、肝炎及其他既往疾病史。父母健在，家族中无相关疾病史。父母否认近亲婚配。
2.查体 生长发育可，血压110/70 mmHg，神清，精神可，呼吸平，双肺呼吸音清，未及啰音，双眼睑及双下肢未见明显水肿，外生殖器发育正常。
3.辅助检查
（1）血常规：WBC 5.4×109/L，N 57.2%，Hb 103.2 g/L，PLT 193×109/L。
（2）生化：谷丙转氨酶10 U/L，谷草转氨酶24 U/L，白蛋白40.6 g/L，BUN 3.5 mmol/L，肌酐213 μmol/L，尿酸500 μmol/L，钾3.6 mmol/L，钠136.86 mmol/L，钙0.51 mmol/L；空腹血糖5.0 mmol/L。
（3）尿成分分析：尿蛋白（1+），WBC 0.38/HPF，RBC 1.21/HP，尿比重1.010，24 h尿蛋白0.58 g，A1MU/CR 630.4 mg/g，ALBU/CR 85.9 mg/g，NAG/CR 0.06 U/mmol。
（4）心电图：正常。
（5）双肾B超：左肾大小约71.4 mm×21.6 mm×26.4 mm，右肾大小约77.2 mm×24.8 mm×26.7 mm，双肾边缘轮廓欠清，形态规则，包膜光滑，内部回声未见明显异常，集合系统无增宽，血供少。
（6）肾动态显像：双肾（标化）GFR：35 mL/min（左肾18.5 mL/min，右肾16.5 mL/min）。
（7）眼科和听力检查：正常。
（8）基因检测：在检测的肾病相关基因中，发现患者MUC1携带1个杂合突变（既往已有该位点致病相关报道）。父母中均未检测到此突变。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
患儿，男性，10岁，因呼吸道感染生化检查无意中发现肾功能异常，病程中有夜遗尿、尿量正常，实验室检查少量蛋白尿，无血尿，尿中肾小管蛋白异常升高较为明显，并伴有低比重尿，肾脏超声提示肾脏体积缩小，基因检测发现患儿MUC1携带1个杂合突变。父母中均未检测到此突变。
问题2：该病诊断要点。
诊断依据：患儿为学龄期儿童，病史和检查提示肾小管间质损伤为主，基因检测发现患儿MUC1杂合突变，综合上述可明确诊断为ADTKD。
问题3：该病临床上应与哪些疾病相鉴别。
（1）常染色体显性多囊肾病：常于青中年时期被发现，多有多囊肾的家族史，致病原因为PKD1和PKD2。肾脏体积显著增大，肾皮质、髓质布满无数大小不等囊肿，常合并多囊肝、腰痛、肾结石、血尿和高血压等症状，根据临床及影像学检查一般不难鉴别。
（2）肾单位肾痨：常发生在儿童时期，患者伴轻度镜下血尿，伴或不伴轻度蛋白尿，不显著的肾脏超声表现，但该病为常染色体隐性遗传，通常父母表型一般正常。NPHP1纯合缺失导致的肾单位肾痨在临床上最为常见。
（3）PAX2突变相关疾病：是一种常染色体显性遗传疾病，临床通常表现肾发育不良，视神经异常和蛋白尿。
问题4：该病的诊断治疗要点有哪些？
ADTKD为遗传性疾病，治疗手段有限，对于诊断来说，基因诊断是首选的诊断方式，对于基因突变需要定期随访肾功能，尿液检查及血压，同时应控制其他与肾脏损害相关的危险因素，如高血压、糖尿病、肥胖、高脂血症、避免应用肾毒性药物等。该患者目前已进入CKD 3期，需根据相关指南进行CKD随诊。
（沈茜）