髓质海绵肾
【概述】 髓质海绵肾（MSK）为先天性髓质囊性病变的一个类型，是一种以肾髓质集合管和锥体部的乳头管呈梭形扩张或小囊状扩张为特征的良性肾髓质病变。在普通人群中发生率为1/20 000 ～ 1/5 000，而在反复发作的肾结石患者中发生率为12% ～ 20%，在女性或年龄小于20岁的反复结石患者中为20% ～ 30%。临床表现为肾钙质沉着或肾结石、肾小管酸化和浓缩功能障碍及尿路感染等。
【发病机制】 以往对MSK的研究较少，发病机制不明。虽然已有报道MSK在某些家族呈常染色体显性遗传，但大多数MS均属散发，无家族史。MSK与其他器官发育异常［如先天性偏身肥大、巨大舌—脐膨出综合征（Beckwith—Wiedemann综合征）、Ehlers—Danlos综合征、Marfan综合征］有关。因此多数学者认为MSK为先天发育异常性疾病。
随着对MSK研究的深入，对该疾病有了一定的新认识。在肾脏发育过程中，输尿管芽上的受体酪氨酸激酶（RTK）及其配体胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）之间相互作用。GDNF由后肾间质合成，其能诱导Wolff’s管产生输尿管芽分支，GDNF需要输尿管芽上的受体RTK和共同受体胶质细胞源性神经营养因子受体α—1（GFRα—1）向下游传递信号，最终驱动肾单位细胞的极化和分化。多项研究显示，可能由于GDNF和RTK基因的突变或多态性，导致输尿管芽和后肾胚基两部分不能按正常程度发育和实行对接，从而引起MSK的发生。
【病理特征】 MSK肾脏一般大小正常或轻度增大，常累及一侧或双侧肾脏的单个或多个乳头，70%病例系双肾病变，只有一侧肾脏1个椎体有病变者极少见。其病理表现主要是集合管呈梭形或囊状扩张，病变的集合管主要位于肾髓质锥体顶部靠近肾小盏周围，直径通常1.0 ～ 3.0 mm，偶尔可至5.0 mm，极少数达到7.5 mm。小囊被覆上皮，可与集合管或肾盂相通。小囊肿内含不透X线的黏稠物质，约80%为含钙的小结石，可呈砂粒状，大小不等，形态不一。
【临床特点】 MSK一般在出生时即有，小儿和成人均可发病，通常在20 ～ 30岁发病。在无并发症时患者常无症状，且实验室检查均正常。但由于其解剖特征及相关的功能性改变，最常并发肾结石和肾钙化，最早期的症状为间歇性或持续性多尿、血尿、腰痛、尿路感染等，随病情发展出现低钾麻痹、肾小管性酸中毒、甲状旁腺功能亢进、慢性肾功能不全等。
1.血尿 血尿是MSK的常见症状，其表现有很大差异。血尿发生时可以伴或不伴结石，可伴有肾钙质沉着症，可为镜下血尿或肉眼血尿，可以单次发生或反复发生。出血通常是无痛的，除非有血块导致输尿管梗阻或伴有肾结石。血尿的原因除与结石和感染相关外，也可继发于MSK常伴有的高钙尿症和扩张的小管脆性增加。
2.尿路感染 尿路感染是MSK第二常见临床表现，也可为MSK的首发症状，尿液在小囊肿内潴留和结石促使尿路感染发生。一种少见的严重MSK尿路感染，并发症是感染性结石的形成，最终导致终末期肾脏病。MSK患者由于髓质单核淋巴细胞浸润，有时可发生无菌性白细胞尿，应与尿路感染引起的白细胞尿相鉴别。
3.肾钙质沉着和肾结石肾钙质沉着 在MSK患者中很常见，约50%有肾实质钙化。结石多为双肾多发，主要由磷酸钙和草酸钙构成。如果存在产脲酶病原体引起的尿路感染，则结石中可能也有鸟粪石成分。促发结石形成的因素有：尿液在囊内积聚；尿酸化功能的下降；代谢因素，如高钙尿症、低枸橼酸尿症、高尿酸尿症、高草酸尿症等。结石可表现为血尿、腰痛、急腹症、尿路梗阻等，亦可无明显症状，仅在体检中偶然发现。
4.腰痛 可表现为腰痛、侧腰痛，其原因可能与尿路结石和肾盂肾炎相关，但患者也可能会在没有梗阻性结石或尿路感染的情况下出现腰痛，可能与扩张的肾小管尿液潴留、内压增高有关。
5.肾小管功能受损 MSK与肾小管许多功能的受损相关，如尿浓缩功能障碍，但该缺陷通常轻微，除偶尔夜尿外通常不会导致多尿症状。MSK可合并部分或完全性远端肾小管酸中毒（分别为40%和2.9%）、低枸橼酸尿症等，表现为低血钾、高血氯性代谢性酸中毒，合并高尿钾、高尿钙等。MSK还可出现近端小管功能受损的表现，包括尿糖阳性、小分子质量蛋白尿。
6.骨密度降低 虽然骨密度降低并不是MSK患者的独有表现，但许多患者仍可能出现该临床表现。一项非对照研究发现，伴有高钙尿症的MSK患者发生骨密度下降；其中有59%的T值为—2.5 ～—1.0（骨质减少），12%的T值低于—2.5（骨质疏松）。另一项研究发现，71%的患者有骨质减少或骨质疏松，而枸橼酸钾治疗可改善骨密度。有研究发现MSK与甲状旁腺功能亢进症存在关联，但并非绝对相关，且与结石形成和骨密度下降的关系并不明确。
7.其他 MSK为先天性疾病，故常伴发其他先天性疾病，如偏身肥大、先天性幽门狭窄、Marfan综合征、ADPKD、Caroli病、马蹄肾、Beckwith—Wiedemann综合征等。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 主要依赖影像学检查。静脉肾盂造影（IVP）或多层螺旋CT显示特征性表现时可诊断为MSK。
（1）IVP：IVP能较直观清楚地显示扩张的肾集合管，表现为肾小盏外侧的异常阴影。MSK典型的4种集合管扩张影像包括：① 扇形征，显示梭形扩张集合管呈扇形分布；② 花束征，即有扩张的集合管，又有集合管的憩室样突起小囊，状似花束；③ 葡萄串征，多个小囊形成，大小较一致；④ 菜花征，由形状、大小不同小囊充满造影剂及囊内结石广泛分布于肾髓质形成。
（2）CT：非增强CT扫描可发现髓质肾钙沉着症，提示MSK，但不能像IVP那样明确显示肾小管扩张。更新的技术（如多排螺旋CT）能显示高分辨率三维图像，可重建形成造影剂充盈的肾集合系统、输尿管和膀胱横断面和类似IVP的图像，因此诊断MSK需使用多排螺旋CT进行高分辨三维重建和延迟尿路造影，CT已逐步取代IVP诊断MSK。
（3）腹部平片（KUB）：若无结石，常无阳性发现，表现为肾影正常或稍增大。若合并肾结石者，可见两侧或单侧肾实质内多发小结石，成簇位于锥体部。KUB不作为MSK的诊断标准，但可提供诊断线索，便于观察患者肾结石及钙化的发生发展。
（4）B超：可以探测到钙化和结石的非特异性声像图，表现为髓质回声增强。但由于MSK一般囊肿小，B超难以清楚显示，诊断MSK存在局限性。
（5）MRI：对MSK的诊断缺乏敏感性，而且对钙化灶、结石的敏感性低，只有MSK髓质内集合管的囊性扩张明显时MRI检查才能显示。
2.鉴别诊断 依靠MSK的影像学特征，鉴别诊断不难。主要与以下疾病鉴别。
（1）常染色体显性肾小管间质性肾病（髓质囊性肾病）：IVP或多层螺旋CT显示特征性表现时可诊断为MSK，尽管常染色体显性遗传性间质性肾病患者可能也有类似表现，但这些患者伴肾小球滤过率下降且通常无肾结石和肾钙沉着症。
（2）多发性肾结石：肾结石双侧发病者常有反复发作的结石病史，多发性位于肾盂或肾盏内，常伴有尿路梗阻及肾盂、肾盏积水，结石直径也较大，分布不具MSK结石特征。
（3）肾钙质沉着症：为肾集合管内及其周围弥散性钙盐沉着，较MSK更为广泛，其钙化较弥漫并可累及肾皮质。可见于多种疾病，如甲状旁腺功能亢进症、肾小管酸中毒、特发性高尿钙等，但本病一般无肾小管扩张和囊腔形成等改变。
（4）原发性或其他原因导致Ⅰ型肾小管酸中毒：MSK表现为Ⅰ型肾小管酸中毒者，需要与原发或其他一些导致Ⅰ型肾小管酸中毒的疾病鉴别，如其他遗传性肾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、肝硬化等。
【治疗】
1.一般治疗 MSK没有特殊的根治方法，主要是预防和治疗其并发症。MSK患者如无特殊临床症状和并发症可不需特殊治疗，仅嘱患者饮食调节，多吃蔬菜水果，低盐、适量蛋白质饮食，低钙、低草酸饮食，多饮水降低结石发生率。肾结石患者每天排尿2.5L以减少结石的形成。
2.特殊治疗
（1）枸橼酸钾：建议对于MSK患者合并高钙尿症、低枸橼酸尿症、高尿酸尿、高草酸盐尿，可以使用枸橼酸钾20 mmol/d来治疗，如果尿pH＜7.5，初始治疗尿枸橼酸没有达到450 mg/24 h，在患者耐受的情况下，逐步一次增加10 mmol直到尿枸橼酸水平达到期望值，密切检测尿pH非常必要，保证24 h收集尿液pH＜7.5以防磷酸钙结石在扩张的肾小管内形成。通过这样的治疗能有效提高尿枸橼酸水平，减少尿钙的排泄及肾结石的复发率，同时可以增加患者的骨密度。
（2）噻嗪类利尿剂：如果枸橼酸钾仍不能有效降低尿钙，则可以使用噻嗪类利尿剂以增加肾小管对钙的重吸收。
（3）磷酸盐类：尿钙正常的肾结石患者，可口服磷酸盐类药物。
（4）抗感染治疗：若合并感染时应予以抗生素。如果是与尿路结石有关的复杂性尿路感染，需要延长抑菌治疗疗程。
（5）外科治疗：对于肾乳头内的多发小结石不宜盲目行手术治疗。当结石进入肾盂、肾盏或输尿管内造成尿路梗阻时要及时发现，及时处理，特别是较大结石对肾功能损害较大，应尽早采取积极措施。
【预后】 髓质海绵肾的长期预后较好。大多数患者的肾功能保持正常。然而，结石引起的梗阻发作可导致一过性肾小球滤过率下降，多次梗阻发作和（或）反复感染偶尔可导致终末期肾病。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，45岁，反复腰痛一年余加重伴尿频尿急2天来我院就诊。患者近一年来反复双侧腰痛，2天前感腰痛加重，伴有尿频尿急，尿色加深，无发热，无明显尿痛，近年逐渐出现尿量增多，2 500 ～ 4 000 mL/天。患者有反复双下肢乏力发作，多次查血钾降低8月余，予以氯化钾片后好转。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 神清，体温36.8℃，血压120/80 mmHg，心率72次/分，呼吸频率20次/分。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率72次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。全腹软，无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征（—），移动性浊音（—），双肾区叩击痛（±），双下肢无明显水肿。
4.辅助检查(https://www.daowen.com)
（1）血常规：WBC 12.21×109/L，N 85.5%，Hb 150 g/L，PLT 254×1012/L。
（2）尿液：pH 7.0，尿比重1.005 ～ 1.010，尿蛋白（+），RBC 68/HP，WBC 120/HP，尿红细胞形态均一。尿蛋白定量0.38 g/24 h。
（3）血生化：总蛋白75 g/L，白蛋白42 g/L，球蛋白33 g/L，葡萄糖5.53 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶34 U/L，天冬氨酸氨基转移酶32 U/L，碱性磷酸酶45 U/L，γ谷氨酰基转移酶17 U/L，总胆红素6.6 μmol/L，直接胆红素0.8 μmol/L，尿素5.7 mmol/L，肌酐87 μmol/L（MDRD公式估算eGFR为87.48 mL/min），尿酸323 μmol/L，钠132.1 mmol/L，钾3.08 mmol/L，氯112.4 mmol/L，钙2.23 mmol/L，磷1.25 mmol/L，二氧化碳18.0 mmol/L，血糖5.6 mmol/L，甘油三酯1.75 mmol/L，总胆固醇5.50 mmol/L，HDL—C 1.59 mmol/L，LDL—C 3.31 mmol/L。
（4）骨代谢指标：25—羟维生素D315.05 ng/mL，PTH 122.0 pg/mL。
（5）血气分析：pH 7.309，PO212.8 kPa，PCO25.7 kPa，SaO299%，标准碱剩余—6.5 mmol/L，SB 16.2 mmol/L，钠13 mmol/L，钾2.98 mmol/L，氯114 mmol/L。
（6）24 h尿电解质：尿钠182 mmol/24 h，尿钾153 mmol/24 h↑，尿钙9.84 mmol/24 h↑，尿磷16.23 mmol/24 h。
（7）血醛固酮（基础）1 935.98 pmol/L；血浆肾素活性：3.24 μg/（L·h），血管紧张素Ⅱ54.00 ng/L，血、尿皮质醇基本正常。
（8）血ANA、ENA、甲状腺功能均正常。
（9）双肾B超：左肾大小130 mm×80 mm×40 mm，右肾大小125 mm×80 mm×35 mm，双肾锥体回声增强，可见多个大小不等的强光团。
（10）尿路平片显示双肾实质内多发斑点状高密度影。
（11）CT显示双肾形态增大，密度减低；双肾锥体内多发小斑点状钙化和结石影；右侧输尿管下段见一直径约2.5 mm斑点状致密影，右侧输尿管全程及右侧肾盂扩张积水，符合MSK表现。图5—12。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）中年男性。
（2）以反复腰痛就诊，入院前出现尿频尿急、尿色加深，无尿痛、尿量改变等症状。
（3）查体：全腹软，无压痛，双肾区叩击痛（±）。
（4）尿检示尿红细胞、白细胞升高。
（5）血检示低钾、高氯性代谢性酸中毒，肾功能正常；合并高尿钾、高尿钙等。
图5—12 患者CTU（由上海交通大学医学院附属瑞金医院提供）
（6）双肾B超：左肾大小130 mm×80 mm×40 mm，右肾大小125 mm×80 mm×35 mm，双肾锥体回声增强，可见多个大小不等的强光团。
（7）尿路平片示双肾实质内多发斑点状高密度影。
（8）CT示双肾形态增大，密度减低；双肾锥体内，多发小斑点状钙化和结石影；右侧输尿管下段见一直径约2.5 mm斑点状致密影，右侧输尿管全程及右侧肾盂扩张积水，符合MSK表现。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：髓质海绵肾，尿路感染，继发性Ⅰ型肾小管酸中毒。
（2）诊断依据：① 中年男性；② 反复腰痛，伴有尿路刺激症状；③ 尿检示尿红细胞、白细胞升高；④ 低血钾、高血氯性代谢性酸中毒合并高尿钙；⑤ 影像学检查符合MSK诊断。
（3）鉴别诊断
● 多发性肾结石：肾结石双侧发病者常有反复发作的结石病史，多发性位于肾盂或肾盏内，常伴有尿路梗阻及肾盂、肾盏积水，结石直径也较大，分布不具MSK结石特征。
● 肾钙质沉着症：为肾集合管内及其周围弥散性钙盐沉着，较MSK更为广泛，其钙化较弥漫并累及肾皮质。可见于多种疾病，如甲状旁腺功能亢进症、肾小管酸中毒、特发性高尿钙等，但本病一般无肾小管扩张和囊腔形成等改变。
● 原发性或其他原因导致Ⅰ型肾小管酸中毒：MSK表现为Ⅰ型肾小管酸中毒者，需要与原发或其他一些导致Ⅰ型肾小管酸中毒的疾病鉴别，如遗传性肾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、肝硬化等。
本例患者为中年男性，结合患者临床表现、实验室检查及典型的MSK影像学检查，可以排除以上疾病可能。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）多饮水增加尿量，低钙、低草酸饮食，降低结石发生。
（2）患者合并远端肾小管性酸中毒，予口服枸橼酸钾。
（3）如果枸橼酸钾仍不能有效降低尿钙，则可以使用噻嗪类利尿剂以增加肾小管对钙的重吸收。
（4）患者伴有尿路感染，予抗感染治疗。
问题4：髓质海绵肾的肾结石形成的危险因素有哪些？
髓质海绵肾患者常有明确的尿路钙结石形成危险因素，如高钙尿症、高尿酸尿症、高草酸尿症和低枸橼酸尿症。
（周蓉 沈杰）