Gitelman综合征
【概述】 Gitelman综合征（GS）是一种常染色体隐性遗传的失盐性肾小管疾病。1966年由美国医生Gitelman等首先报道。该病曾长期被认为是Bartter综合征的一个特殊亚型，直到1996年其致病基因被成功克隆。
至今GS的确切发病率尚不清楚，国外报道欧洲人中约为1/40 000，而亚洲人中可能更高，日本人中根据杂合子携带率估算的患病率在10.3/10 000。GS患者一般在青少年或成年时发病，生化异常可更早出现。
【发病机制】 GS的病因是编码位于肾远曲小管的噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体（NCCT）蛋白的基因SLC12A3发生功能缺失突变导致NCCT的结构和（或）功能异常，从而引起肾脏远曲小管对钠、氯的重吸收障碍导致低血容量，肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）激活，低血钾和代谢性碱中毒等一系列病理生理和临床表现。
【临床特点】
1.临床表现 多数GS患者于青少年或成年发病，但一些临床症状也可在儿童期甚至新生儿期出现，约1/3的患者可有明确的家族史。GS常见的临床症状多为非特异性，常与电解质紊乱及RAAS激活等有关。包括以下表现。
（1）全身症状：如肢体乏力、疲劳、运动耐量下降、口渴、多饮、嗜盐等。
（2）心血管系统：正常或偏低血压、心悸、QT间期延长、室性心律失常等。
（3）消化系统：发作性腹痛、便秘、呕吐等。
（4）泌尿系统：多尿、夜尿、遗尿、蛋白尿、低钾性肾病等。
（5）神经—肌肉系统：头晕、眩晕、共济失调、假性脑瘤、肢体麻木、感觉异常、肌肉痉挛、抽搐、横纹肌溶解等。
（6）骨关节系统：关节痛、软骨钙质沉着症等。
（7）生长发育：发育停滞、生长迟缓、青春期延迟等。
需要指出，多数GS患者尿蛋白定量正常或轻度升高，一般为中小分子蛋白，可能与长期低钾所致的肾小管损伤有关，大多数患者肾功能正常，因此不需要肾穿刺活检。但患者如果出现大量蛋白尿、原因不明的肾功能受损等，需行肾穿刺活检明确是否合并肾小球病变或其他肾脏疾病可能。
2.实验室检查
（1）生化及影像学检查：由于GS患者症状缺乏特异性，临床诊断更多依赖于实验室检查结果，典型患者临床表现为低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、偏低血压和RAAS活性增高和代谢性碱中毒。特别是低血镁和低尿钙对诊断GS有重要价值。① 低钾血症及肾性失钾：血清钾＜3.5 mmol/L，常持续存在或反复出现，伴肾性失钾依据（尿钾/尿肌酐＞2.0 mmol/mmol或血钾低于3.5 mmol/L时，24 h尿钾＞25 mmol）；② 代谢性碱中毒；③ 低镁血症及肾脏排泄镁增多：血镁＜0.7 mmol/L，镁排泄分数（FEMg）＞4%［FEMg=（尿镁×血肌酐）/（血镁×尿肌酐）］；④ 低尿钙：成人随机尿中尿钙/尿肌酐＜0.2 mmol/mmol；⑤ RAAS系统激活（血浆肾素、血管紧张素及醛固酮水平增高或活性增强）；⑥ 氯离子排泄分数（FECl）＞0.5%［FECl=（尿氯×血肌酐）/（血氯×尿肌酐）］；⑦ 肾脏超声检查正常。
以上检查中，血尿标本需要同步留取，建议留取2 ～ 3次。如果患者正在补钾补镁治疗且血电解质水平正常或接近正常，则可停用相关药物48 h后进行检测，以免干扰检查结果。
（2）氯离子清除试验（氢氯噻嗪试验）：由于GS患者的病变部位在远曲小管（氢氯噻嗪作用部位），所以氯离子清除试验中，呋塞米能使GS患者的氯离子排泄明显增加，而氢氯噻嗪对患者的氯离子清除影响不大。从而可以鉴别GS与Bartter综合征（病变部位在髓襻升支粗段，呋塞米作用部位）。但氯离子清除试验过程较为复杂，且存在加重低血钾的风险，随着基因检测技术的不断成熟，已不推荐该检查。
（3）基因检测：所有患者都应行家系调查，并推荐在有条件的机构行基因检测以获得确诊。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 典型的GS的患者可通过临床表现和实验室检查获得临床诊断，而最终的确诊则有赖于基因检测。如果SLC12A3基因中发现两个致病突变，可以确诊为Gitelman综合征。
2.鉴别诊断
（1）Bartter综合征（BS）：GS与经典型BS在临床表现上存在交叉，二者都有低血钾、肾性失钾、低氯性代谢性碱中毒、RAS激活但血压不高。鉴别要点主要是发病年龄、是否存在低尿钙、低血镁以及是否合并生长发育迟缓等，基因检测可以明确。见表5—6。
表5—6 Gitelman综合征与经典型Bartter综合征的鉴别诊断要点
（2）其他可能引起低钾血症的疾病：应在仔细询问病史的基础上通过实验室检查排除。如摄入不足、胃肠道丢失或钾离子异常分布的患者多数存在胃肠道疾病史或周期性麻痹等，尿钾检查提示无肾性失钾；慢性呕吐或腹泻的患者可存在低血钾及尿钾排泄增多，但其尿氯排泄不增高（＜25 mEq/L），无肾性失氯；使用利尿剂的患者可存在低钾、肾性失钾和失氯，需要仔细询问用药；如低钾患者合并高血压，还需要通过对RAAS系统、皮质醇等的检测结合影像学检查排除肾素瘤、肾动脉狭窄、原发性醛固酮增多症、Liddle综合征、Cushing综合征等。此外，一些自身免疫性疾病如干燥综合征、虹膜炎等以及某些药物如顺铂引起的肾小管损伤也可出现类似GS的表现，需要通过病史、临床表现、自身抗体检查、血气分析等检查加以鉴别。见表5—7。
表5—7 低钾血症常见疾病的鉴别要点
注：AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；Ald：醛固酮；N：正常；I升高；D：降低；OI：显著升高。
【治疗】
1.钠盐摄入 鼓励患者根据个人饮食习惯多进食含氯化钠的食物。
2.钾和镁的补充 口服或静脉补钾和（或）补镁是GS患者最主要的治疗，需要个体化及终身补充，遵循“食补+药补”的原则。如患者存在低血镁，应首先补镁以助维持正常血钾水平，同时避免抽搐等并发症。建议GS将患者的血钾和血镁水平分别至少维持在3.0 mmol/L及0.6 mmol/L以上。
鼓励患者进食富含钾离子的食物，药物补钾可选用氯化钾，避免空腹口服以减少对胃肠道刺激，可逐渐增加剂量直到达到合适的维持量。当患者不能进食或存在严重低钾导致心律失常、横纹肌溶解、四肢麻痹或呼吸困难时则需要静脉补钾。鼓励低镁患者进食富含镁的食物，药物补镁首选口服，需要注意不同制剂的生物利用度。成人起始剂量推荐为300 mg/天（以镁元素计），分次餐中口服，并随血镁浓度及胃肠道耐受情况调整。当患者存在严重并发症或不能耐受口服补镁时，需静脉补镁治疗（可选用硫酸镁或氯化镁）。
3.其他药物 当患者持续存在低钾血症伴相关症状，补钾治疗效果不好或不能耐受副作用时，可考虑使用潴钾类利尿剂、肾素—血管紧张素阻断剂或NSAID类药物甚至以上药物联合应用。
（1）潴钾类利尿剂（醛固酮拮抗剂）：螺内酯可拮抗醛固酮活性，减少尿钾排泄从而升高血钾，但具有抗雄激素的副作用：如男性乳腺发育、多毛症及月经紊乱等，在青少年及年轻人中应用需谨慎。选择性醛固酮拮抗剂依普利酮不良反应相对较少。此外，醛固酮拮抗剂有促进肾脏排钠和利尿作用，需要注意补充钠盐并警惕低血压的发生。
（2）肾素—血管紧张素拮抗剂（ACEI/ARB）：可抑制RAAS活性，优先选择ACEI类，建议从小剂量递增，需注意低血容量等副作用。
（3）前列腺素合成酶抑制剂：在GS患者中较少应用，因多数GS患者血中PGE2水平正常。有报道选择性COX2抑制剂可治疗顽固性低钾血症，但应用此类药物需注意其长期心血管副作用。
（4）软骨钙质沉着症的治疗：此症较少见，平时需注意补镁预防。口服NSAID类药物或低剂量的秋水仙碱对急性软骨钙质沉着症有效，但需注意NSAID对肾脏的副作用及秋水仙碱可能加重腹泻的情况。
【预后】 多数患者预后良好，因此GS曾被认为是一种良性肾小管疾病。但近年的研究显示GS患者的生活质量明显下降，少数患者甚至可出现生长发育迟缓、软骨钙化、横纹肌溶解和室性心律失常等严重临床症状。此外，长期的低钾低镁可能导致糖代谢异常、肾功能受损等并发症而影响预后，因而早期诊断、合理治疗及监测病情非常必要。
典型病例及分析
【病例介绍】(https://www.daowen.com)
1.病史 患者，女性，32岁，因“双下肢乏力5个月，发现低血钾3个月”就诊。患者5个月前无明显诱因自觉双下肢乏力，3个月前当地医院检查发现血钾波动于2.7 ～ 3.0 mmol/L，同时伴有血镁降低。病程中无发热，无恶心呕吐，无腹泻，未节食，无多尿。为明确诊断至我院就诊。
2.既往史 否认高血压、糖尿病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；既往从事会计，否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 血压110/80 mmHg，心率76次/分，呼吸频率18次/分。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染。颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平软，无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音（—），双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动存在。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 7.2×109/L，N 65.4%，Hb 140 g/L，PLT 250×1012/L。
（2）尿常规：尿蛋白（—），RBC 0/HP，WBC 0/HP，尿pH 8.0。
（3）生化：丙氨酸氨基转移酶22 U/L，天冬氨酸氨基转移酶26 U/L，总胆红素6.7 μmol/L，直接胆红素2.3 μmol/L，总蛋白67 g/L，白蛋白38 g/L，尿素2.7 mmol/L，肌酐69 μmol/L，尿酸499 μmol/L↑，钠137.5 mmol/L，钾2.06 mmol/L↓，氯92.7 mmol/L↓，钙2.23 mmol/L，磷1.60 mmol/L，镁0.60 mmol/L↓，二氧化碳33.0 mmol/L↑，阴离子间隙13.86 mmol/L↑。
（4）血气分析：pH 7.45，PO213 kPa，PCO26 kPa，SaO299%，标准HCO
27.6 mmol/L↑，标准碱剩余4.1 mmol/L↑。
（5）24 h尿电解质：钾45.80 mmol/24 h↑，钠108.30 mmol/24 h，氯85.00 mmol/24 h，钙0.41↓mmol/24 h，磷15.70 mmol/24 h。
（6）肾素—血管紧张素—醛固酮测定（基础）：肾素4.39 ng/mL，血管紧张素Ⅱ303.00 pg/mL↑，醛固酮131.70 pg/mL。
（7）肾素—血管紧张素—醛固酮测定（激发）：肾素8.71 ng/mL，血管紧张素Ⅱ441.00 pg/mL↑，醛固酮371.70 pg/mL。
（8）血免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（9）感染指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（10）肿瘤指标：均阴性。
（11）腹部B超：左肾105 mm×43 mm，右肾103 mm×45 mm，双肾血流参数未见明显异常。肝、胆、胰、脾未见明显异常。
（12）胸片：未见明显异常。
（13）心电图：未见明显异常。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年女性。
（2）以双下肢乏力，低血钾起病；血压正常，伴低血镁，低血氯，代谢性碱中毒，低尿钙，合并尿钾排出增多。
（3）查体：未见明显异常。
（4）辅助检查中自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：Gitelman综合征。
（2）诊断依据：① 青年女性；② 以双下肢乏力，低血钾起病；血压正常，伴低血镁，低血氯，代谢性碱中毒，低尿钙，合并尿钾排出增多，碱性尿及RAAS系统轻度激活；③ 自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
（3）鉴别诊断：患者有低血钾，合并尿钾排泄增加，主要围绕肾性失钾的病因进行鉴别。
● 继发性肾小管疾病：最常见继发干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、肾毒性药物损害、感染等，该患者为青年女性，自身免疫指标、肿瘤指标全阴性，继发性肾小管疾病诊断依据不足，暂不考虑。
● 肾小管酸中毒：亦可表现为低血钾，高尿钾，碱性尿，但常表现为代谢性酸中毒，高血氯，高尿钙，与该患者不符合，暂不考虑。
● Bartter综合征：经典型Bartter综合征患者可长至成年，亦表现为血压正常或者偏低，低血钾，低血氯，代谢性碱中毒，但较少出现低血镁，低尿钙，因此该患者不首先考虑Bartter综合征，可考虑行基因检测进一步排除Bartter综合征。
问题3：简述该患者治疗原则。
治疗方案：纠正患者的电解质紊乱。
（1）钠盐摄入：鼓励患者根据个人饮食习惯多进食含氯化钠的食物。
（2）钾和镁的补充：口服或静脉补钾和（或）补镁是GS患者最主要的治疗，需要个体化及终身补充，遵循“食补+药补”的原则。如果存在低血镁，则应首先考虑补镁，以使补钾更容易并且减少发生抽搐的风险。
（3）药物补镁首选口服，需要注意不同制剂的生物利用度。成人起始剂量推荐为300 mg/天（以镁元素计），分次餐中口服，并随血镁浓度及胃肠道耐受情况调整。同时鼓励患者进食富含镁的食物。当患者存在严重并发症或不能耐受口服补镁时，需静脉补镁治疗（可选用硫酸镁或氯化镁）。
（4）其他药物：当患者持续存在低钾血症伴有相关症状，补钾治疗效果不好或不能耐受副作用时，可考虑使用潴钾类利尿剂、肾素—血管紧张素阻断剂或NSAID类药物甚至以上药物联合应用。
问题4：患者口服氯化钾补钾治疗效果不理想，血钾仍低于3.0 mmol/L，此时治疗方案如果调整？
存在低血镁时，应首先考虑补镁，以使补钾更容易并且减少发生抽搐的风险。
如充分补镁后，补钾治疗效果不好或不能耐受副作用时，可考虑使用潴钾类利尿剂、肾素—血管紧张素阻断剂或NSAID类药物甚至以上药物联合应用。
（任红 陈楠）