Bartter综合征
【概述】 Bartter综合征（BS）是一组临床表现为低血钾、低氯性、代谢性碱中毒、肾性失钾、高尿钙、高肾素高醛固酮血症、正常或偏低血压的遗传性肾小管病。遗传方式多样，以常染色体隐性遗传多见。该疾病是由于髓襻升支粗段（TAL）参与离子重吸收的转运蛋白的基因突变致多种离子重吸收障碍，导致低钾血症和代谢性碱中毒等一系列异常。髓襻升支粗段不同的离子转运蛋白突变可以导致不同类型的Bartter综合征。该疾病基因型和表型多样，可以出生前或胎儿期发病，也可以儿童期甚至成人后发病。目前具体患病率不详。
【发病机制】 随着分子遗传研究的进展，Bartter综合征目前分6型。Ⅰ型Bartter综合征由SLC12A1基因突变导致其编码的Na+—K+—2Cl—共转运子—2（Na+—K+—2Cl—cotransporter，NKCC2）功能障碍；Ⅱ型Bartter综合征由KCNJ1基因突变导致其编码的肾外髓钾离子通道蛋白（ROMK）功能障碍；Ⅲ型Bartter综合征由CLCNKB基因突变导致其编码的氯离子通道蛋白Kb（Kb，ClC—Kb）功能障碍；Ⅳa型Bartter综合征由BSND基因突变导致其编码的Barttin［即为氯离子通道蛋白Ka（ClC—Ka）和Kb（ClC—Kb）的β亚基］功能障碍；Ⅳb型Bartter综合征由CLCNKA和CLCNKB基因共同突变导致其编码的氯离子通道蛋白Ka和Kb（Ka，ClC—Ka；Kb，ClC—Kb）功能障碍；Ⅴ型Bartter综合征的分型目前仍有争议，多数学者认为2016年新发现的编码黑色素瘤相关抗原D2的MAGED2突变导致的BS为Ⅴ型，MAGED2蛋白可能影响NKCC2和NCC的表达及其功能引起相关临床表现，由于MAGED2位于X染色体，该疾病为X染色体隐性遗传，为临床表现严重但一过性的出生前Bartter综合征，出生后数月其临床症状可自行缓解。另一种特殊类型的BS是CASR基因突变导致其编码的钙离子敏感受体（CaSR）的获得性功能障碍。
TAL管腔膜上NKCC2主动重吸收的氯化钠占肾小球滤过氯化钠的约20%，这一过程由基底膜侧的钠—钾泵提供能量；与此同时，重吸收的钠离子被泵出细胞外，而进入细胞内的钾离子则由管腔膜上的ROMK返回管腔，从而为NKCC2的正常活动提供充足的钾离子。氯离子则通过髓襻基底膜上ClC—Ka和ClC—Kb进入细胞间质。Barttin为这2种氯离子通道蛋白的β亚基，其功能障碍可影响氯离子的转运进而导致TAL重吸收氯化钠功能受损。管腔内钙离子和镁离子则经过细胞旁途径被动重吸收。这个过程中，NKCC2、ROMK、ClC—Ka和ClC—Kb及Barttin出现功能障碍都会影响相关离子的重吸收。与以上几种离子转运蛋白的功能障碍不同，CaSR的功能异常则是常染色体显性遗传的获得性功能障碍，CASR基因突变导致CaSR的功能增强，从而使其对NKCC2的抑制作用增强，同时由于CaSR对PTH的抑制作用增强，导致低血钙高尿钙的发生。
【临床特点】 Bartter综合征是一组临床表现为低血钾、低氯性代谢性碱中毒、肾性失钾、高尿钙、高肾素高醛固酮血症、正常或偏低血压的遗传性肾小管病。
1.起病特点 Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型BS为出生前或新生儿起病，一般临床症状较重。临床上Ⅲ型BS最为多见，多数在儿童期或青少年期起病，男性更容易发病，相对症状较轻。Ⅴ型BS临床表现为羊水过多、早产，为临床表现严重但一过性的出生前Bartter综合征，出生后数个月其临床症状可自行缓解。
2.临床表现 大部分患者在出生前或新生儿期表现为羊水过多和早产、多尿和烦渴多饮。出生后表现包括生长迟缓、厌食、呕吐、腹胀、便秘、烦渴、多尿、遗尿、嗜盐、威胁生命的发热和脱水、低血压、肌无力、癫痫发作、手足抽搐、感觉异常，以及由软骨钙质沉着症引发的关节痛，部分患者伴骨质疏松、佝偻病、肾结石、高尿酸、痛风、肾功能不全以及糖代谢紊乱，也有成年发病的报道，成年人发病一般症状较轻。严重低血钾时可发生肌瘫、心律失常、呼吸肌麻痹，甚至阿斯综合征及猝死。Ⅳ型BS常伴有感音神经性耳聋。
【病理特点】 通过光镜、电镜可见到肾小球旁器细胞肥大增生，致密斑细胞有增生及退行性变。部分患者可同时合并局灶节段硬化性肾小球肾炎（FSGS）。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 仔细询问病史，排除长期服用导泻药物、利尿药物等引起的症状后，进一步查同步血尿电解质，血气分析，肾素、血管紧张素及醛固酮的水平，如出现明确的低血钾（血钾＜3.5 mmol/L）、低氯性代谢性碱中毒（血气分析pH＞7.45）、肾性失钾（血钾＜3.5 mmol/L，尿钾/24 h＞25 mmol）、高尿钙（尿Ca/Cr＞0.55）、高肾素高醛固酮血症、正常或偏低血压，考虑Bartter综合征，可进一步通过基因检测明确诊断。
2.鉴别诊断
（1）Gitelman综合征：Gitelman综合征和Ⅲ型Bartter综合征的表型有重叠和交叉，二者都表现为低血钾、低氯性代谢性碱中毒，肾性失钾，RAS系统激活，血压不高。Gitelman综合征是编码远曲小管表达的NCCT的基因突变，Bartter综合征是由于编码髓襻升支粗段的离子转运体（包括NKCC2、ROMK、CLCNKB等）的基因的突变。典型的病例不难区分。通常，Gitelman综合征比Bartter综合征病情轻，发病年龄晚，Gitelman综合征表现为低尿钙，低镁血症，前列腺素增加不明显，而Bartter典型表现为高尿钙或正常尿钙，血镁正常，前列腺素分泌增加，氯离子清除试验和基因检测可进一步鉴别。
（2）低钾性周期性麻痹：以周期性发作的弛缓性瘫痪为特点的肌肉疾病，本病通常在青壮年起病，亚洲男性多发，发病前可有饱餐、剧烈运动、酗酒、外伤、感染、呕吐及腹泻等诱因。发作初可有口渴、出汗、肢体酸痛、感觉异常等，常在睡眠中或清晨醒来时发病。肢体酸痛常自下肢开始，逐步向上，并累及上肢，两侧对称，近端重于远端，在数小时内瘫痪达到高峰。常伴有甲状腺功能亢进。
（3）Liddle综合征：是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，又称假性醛固酮增多症，本病的病变部位在集合管，对钠重吸收增加，排钾泌氢增多，属全身性遗传性钠转运异常性疾病。本病的特征是：严重的高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素血症。临床症状与醛固酮增多症相似，但是醛固酮分泌率很低，对螺内酯治疗无反应，对氨苯蝶啶或限盐治疗有效。
（4）原发性醛固酮增多症：指肾上腺皮质分泌过量醛固酮，导致体内潴钠、排钾、血容量增多、肾素—血管紧张素系统活性受抑。临床主要表现为高血压伴低血钾。
【治疗原则】 BS的治疗主要是对症支持，纠正脱水及电解质紊乱，抑制前列腺素的合成以及抑制RAAS系统。
（1）鼓励患者进食富含钾离子的食物，药物补钾可选用氯化钾片剂口服，避免空腹口服以减少对胃肠道刺激，可逐渐增加剂量直至达到合适的维持量。当患者不能进食或存在严重低钾时则需要静脉补钾。
（2）保钾利尿剂：可采用螺内酯或氨苯蝶啶；醛固酮拮抗剂具有抗雄激素的副作用和促进肾脏排钠和利尿作用，需关注药物副作用，注意补充钠盐并警惕低血压的发生。
（3）ACEI/ARB可以通过抑制RAAS系统改善低血钾，需要注意监测血压和肾功能情况。
（4）前列腺素合成酶抑制剂：如吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林等。
（5）对合并低血镁的患者鼓励进食富含镁的食物，必要时口服或静脉补充氯化镁，纠正低镁血症。
【预后】 由于BS的基因型和表型的异质性，患者预后个体差异较大。总体来说，发病年龄小，临床症状重的患者预后较差。Ⅲ型BS患者总体预后较好。新生儿发病的BS约1/3有智力障碍，可因脱水、电解质紊乱及感染而死亡；儿童期发病患者几乎都有生长迟缓，部分患者可发展为终末期肾脏病。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，15岁，因“乏力4年，发现血钾低1年半”入院。患者4年前无明显诱因下感体力活动后乏力明显，体力恢复较以往慢，晨起时常感乏力，偶伴胸闷心悸，下午好转。无厌食腹胀，无恶心和呕吐，无腹痛腹泻，无大汗，无肢体麻木，无头晕头痛，无尿频尿急尿痛，无泡沫尿。当时未予重视。1年半前因小腿骨折住院手术，当时查血钾低（具体不详），血压正常，给予补钾治疗后血钾上升至正常，手术后未再复查血钾。2个月前无明显诱因下感食欲下降，乏力加重，偶有心慌胸闷，无头晕头痛，无腹胀腹泻，无大汗，未予重视。20余天前因拆除骨固定钢板前往当地医院，查血钾2.5 mmol/L，给予静脉、口服补钾，同时螺内酯口服，出院前复查血钾升至3.07 mmol/L，出院后继续服用螺内酯20 mg tid+氯化钾片口服8片/d补钾，住院期间多次测血压均正常。今为求进一步诊治来我院，门诊拟“低血钾症”收住。患者病来精神可，睡眠佳，平时常自觉口渴，喜食偏咸食物，二便无殊，体重无明显增减。
2.既往史 1年半前“右胫骨骨折”，行“右胫骨骨折固定术”，无明显功能障碍。否认乙型肝炎、肺结核等传染病史，否认输血、中毒史，否认使用中药、利尿剂及长期服用特殊药物，否认药物食物过敏史，预防接种史不详。父母无近亲婚配史。
3.入院查体
体温37.1℃，呼吸频率20次/分，心率80次/分，血压110/70 mmHg。身高160 cm，体重55 kg，BMI 21.5。一般情况可，神志清，营养中等，体型偏瘦，走入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染。神清，精神可，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（—），双下肢无水肿，右下肢胫前可见10 cm左右手术瘢痕，双下肢肌力Ⅳ级。双侧足背动脉搏动存在。生理反射存在，病理反射未引出。
4.辅助检查
（1）生化：葡萄糖5.23 mmol/L，前白蛋白236 mg/L，丙氨酸氨基转移酶17 U/L，天冬氨酸氨基转移酶29 U/L，碱性磷酸酶49 U/L，γ谷氨酰基转移酶14 U/L，总胆红素6.7 μmol/L，直接胆红素0.7 μmol/L，总蛋白77 g/L，白蛋白40 g/L，胆汁酸4.6 μmol/L，尿素5.6 mmol/L，肌酐82 μmol/L，尿酸383 μmol/L，磷酸肌酸激酶正常，血钾2.1 mmol/L，钠132 mmol/L，氯95 mmol/L，钙2.37 mmol/L，镁0.81 mmol/L，磷1.28 mmol/L。同步24 h尿电解质：尿钾65 mmol/L，尿钠135 mmol/L，尿氯180 mmol/L，尿Ca/Cr 0.82。
（2）尿常规：尿蛋白（—），RBC 0/HP，WBC 0/HP，pH7.5。
（3）血气分析：pH 7.52，PO283.8 mmHg，ABE 5.0 mmol/L，SBE 5.1，HCO3—28.9 mmol/L。
（4）RASS系统卧位：肾素活性5.6（0.93 ～ 6.56 ng/mL），血管紧张素Ⅱ858.4（5.3 ～ 115.3 pg/mL），血醛固酮651.8（65.2 ～ 295.7 pg/mL）。
（5）自身免疫抗体、肿瘤相关指标及甲状腺功能未见异常。
（6）心电图：HR80次/分，窦性心律，可见U波。
（7）胸片：未见明显异常。(https://www.daowen.com)
（8）腹部B超：未见明显异常。
（9）心超：未见明显异常。
（10）泌尿系B超：右肾结石。
（11）肾动脉CTA：两侧副动脉形成，CTA未见明显异常。
（12）肾上腺薄层CT平扫+增强：未见明显异常。
（13）听力检测正常。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青少年男性。
（2）以乏力起病，体型瘦小，血压正常，平素常喜食偏咸食物。
（3）查体：双下肢肌力Ⅳ级。
（4）辅助检查：低血钾，低血钠，低血氯，肾性失钾，高尿钙，代谢性碱中毒，碱性尿，RAS系统激活，血镁正常，自身免疫、甲状腺功能、肿瘤等指标均阴性。
（5）B超提示：右肾结石。
（6）心电图可见U波。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：Bartter综合征（Ⅲ型可能性大）。
（2）诊断依据：① 青少年男性；② 以乏力起病，体型瘦小，血压正常，平素常喜食偏咸食物；③ 查体：双下肢肌力Ⅳ级；④ 辅助检查：低血钾，低血钠，低血氯，肾性失钾，高尿钙，代谢性碱中毒，碱性尿，RAS系统激活，血镁正常，自身免疫、甲状腺功能、肿瘤等指标均阴性；⑤ B超提示：右肾结石。
（3）鉴别诊断
● Gitelman综合征：Gitelman综合征和Ⅲ型Bartter综合征的表型有重叠和交叉，二者都表现为低钾、低氯性、代谢性碱中毒，肾性失钾，RAS系统激活，血压不高。Gitelman综合征是编码远曲小管表达的NCCT的基因突变，Bartter综合征是由于编码髓襻升支粗段的离子转运体（包括NKCC2、ROMK、CLCNKB等）的基因的突变。典型的病例不难区分。通常，Gitelman综合征比Bartter综合征病情轻，发病年龄晚，Gitelman综合征表现为低尿钙，低镁血症，前列腺素增加不明显，而Bartter典型表现为高尿钙或正常尿钙，血镁正常，前列腺素分泌增加，氯离子清除试验和基因检测可进一步鉴别。
● 低钾性周期性麻痹以周期性发作的弛缓性瘫痪为特点的肌肉疾病，本病通常在青壮年起病，亚洲男性多发，发病前可有饱餐、剧烈运动、酗酒、外伤、感染、呕吐及腹泻等诱因。发作初可有口渴、出汗、肢体酸痛、感觉异常等，常在睡眠中或清晨醒来时发病。肢体酸痛常自下肢开始，逐步向上，并累及上肢，两侧对称，近端重于远端，在数小时内瘫痪达到高峰。常伴有甲状腺功能亢进。
● Liddle综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，又称假性醛固酮增多症，本病的病变部位在集合管，对钠重吸收增加，排钾泌氢增多，属全身性遗传性钠转运异常性疾病。本病的特征是：严重的高血压、低钾血症、代谢性碱中毒、低肾素血症。临床症状与醛固酮增多症相似，但是醛固酮分泌率很低，对螺内酯治疗无反应，对氨苯蝶啶或限盐治疗有效。
● 原发性醛固酮增多症：指肾上腺皮质分泌过量醛固酮，导致体内潴钠、排钾、血容量增多、肾素—血管紧张素系统活性受抑。临床主要表现为高血压伴低血钾。
问题3：简述该患者治疗原则。
BS的治疗主要是对症支持，纠正脱水及电解质紊乱，抑制前列腺素的合成以及抑制RAAS系统。
（1）补钾：长期大剂量口服氯化钾以纠正低血钾。
（2）保钾利尿剂：可采用螺内酯或氨苯蝶啶。
（3）ACEI/ARB：可以通过抑制RAAS系统改善低血钾，需要注意监测血压和肾功能情况。
（4）前列腺素合成酶抑制剂：如吲哚美辛、布洛芬、阿司匹林等。
（5）合并低血镁的患者可以补充氯化镁，纠正低镁血症。
问题4：若该患者长期服用螺内酯，需要注意哪些药物的副作用？
（1）胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻。
（2）抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响，长期服用本药在男性可致男性乳房发育、阳萎、性功能低下；在女性可致乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性功能下降。
（3）中枢神经系统表现：长期或大剂量服用本药可发生行走不协调、头痛。
（秦岭）