良性肾小动脉硬化
【概述】 良性肾小动脉硬化是高血压引起的肾脏病理改变之一，以肾小球入球小动脉透明样变与小叶间动脉肌内膜增厚为初始病变，继而发生肾单位缺血性改变。
【发病机制】 良性肾小动脉硬化的发病机制主要与高血压引起的肾脏血流动力学变化及血管重塑相关。体循环血压传递到肾脏时，入球小动脉在一定范围内靠自身调节机制，避免高压传递到肾小球内；而肾髓质的直小动脉缺乏这种机制，系统血压的升高可直接导致肾髓质毛细血管压增高。因此，高血压肾损伤的最早表现为肾小管损伤。循环及肾脏局部的肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）参与高血压引起的肾脏血流动力学变化及血管重塑。交感神经系统活化在高血压引起的缩血管反应中也具有重要作用。
【临床特点】 良性肾小动脉硬化与高血压程度及持续时间相关，早期的临床表现为远端肾小管功能受损，包括夜尿增多、禁水后尿渗降低等。随着病程的进展，可出现肾小球功能受损，主要为轻度蛋白尿，很少出现重度蛋白尿。尿沉渣有形成分很少。
【病理特征】 高血压持续存在5 ～ 10年即可能出现肾脏病理改变，开始是肾脏小动脉病变，继之出现缺血性肾实质损害。
良性肾小动脉硬化可呈现两种特征性小动脉病变：① 入球小动脉玻璃样变：入球小动脉管壁增厚，充以均匀一致的嗜伊红玻璃样物质。② 小叶间动脉肌内膜肥厚：小叶间动脉及弓状动脉中膜平滑肌细胞肥大、增生，并伴不同程度的内膜纤维化，导致内膜增厚、管腔狭窄。
肾实质病变早期肾小球形态正常，部分肾小管上皮细胞混浊肿胀，肾小管萎缩，间质纤维化。随后，肾小球毛细血管襻皱缩性塌陷，毛细血管壁增厚，系膜基质增多，肾小球囊壁增厚，其后肾小球萎缩变小，直至整个硬化。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 长期高血压的患者先出现夜尿增多、高尿酸血症等肾小管损伤表现；而后出现轻度蛋白尿，肾功能减退；伴有高血压眼底病变、心脑血管病变。影像学检查呈现双肾对称性萎缩可考虑良性肾小动脉硬化。本病目前尚无统一的诊断标准，临床诊断主要基于病史、临床表现及实验室检查。
本病具有如下特点：① 中年以上多见，有明确和持续的高血压病史，病程常在10年以上，并排除继发性高血压。② 病情进展缓慢，肾小管功能损害早于肾小球功能损害，患者常先出现夜尿增多、尿浓缩功能减退，而后才出现肾小球滤过率下降及血清肌酐增高。③ 尿改变轻微，患者仅轻至中度蛋白尿，少量红细胞及管型尿。④ 常伴有高血压其他脏器损害，如高血压视网膜病变，以及心、脑血管并发症等。有上述临床及实验室表现特点，并能排除其他各种原发性或继发性肾脏病时，即能做出临床诊断。临床诊断困难时可行肾穿刺病理活检鉴别。
2.鉴别诊断
（1）肾实质性高血压：良性肾小动脉硬化需与慢性肾脏病引起的高血压鉴别。对于肾小球肾炎病史不清的患者，鉴别有时会有一定困难。鉴别困难时应行肾穿刺病理活检。良性肾小动脉硬化的特点是小动脉病变（入球小动脉玻璃样变、小叶间动脉及弓状动脉内膜增厚）明显，肾小球为继发性缺血皱缩及硬化。而肾实质性高血压则主要表现为各种慢性肾脏病病理改变，合并或不合并高血压小动脉病变。
（2）肾血管性疾病：主要需鉴别肾动脉粥样硬化和肾小动脉胆固醇栓塞。肾动脉粥样硬化可通过肾动脉狭窄引起缺血性肾病，与良性肾小动脉硬化的临床表现类似。以下特点可助鉴别：① 由肾动脉粥样硬化引起者，多发生于老年人及绝经期后妇女，常伴其他部位粥样硬化表现。② 血压较高，若不使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB），血压常难控制，而ACEI或ARB用量稍大又易造成血压剧降，造成急性肾损害。③ 出现缺血性肾脏损害时，其表现与高血压肾硬化症相似。④ 由于两侧肾动脉病变常轻重不一，影像学检查双肾大小及核素检查双肾功能常不一致。⑤ 上腹部及（或）腰背部有时可闻及血管杂音。根据临床表现以及肾动脉血管超声初筛怀疑有肾动脉狭窄，可行肾动脉计算机体层血管成像（CTA）或非增强肾血管磁共振血管成像（MRA）进一步筛查，高度疑诊时可行选择性肾动脉造影确诊。肾小动脉胆固醇栓塞可源于动脉斑块自然脱落，也可以是动脉介入手术并发症；常有腰痛、炎症表现、急性肾衰竭；伴有皮肤和其他脏器梗死的表现；既往有动脉粥样硬化病史与脂质代谢紊乱病史。
【治疗】
1.治疗原则 保护残留肾单位，延缓肾损害进展；保护心脑血管，预防心脑血管意外。一体化的治疗不仅包括生活方式的干预，更要注重降压药物的选择、联用，以期达到降压靶目标。
2.降压目标 对于已经发生的良性肾小动脉硬化，根据1997年美国肾脏病膳食改良研究（MDRD研究）获得的结果，推荐尿蛋白＞1 g/d的患者，宜将血压控制在16.63/9.98 kPa（125/75 mmHg）以下；而尿蛋白＜1 g/d的患者，宜将血压控制在17.29/10.64 kPa（130/80 mmHg）以下。根据2012年国际改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）颁布的指南建议，对于尿白蛋白排泄率＜30 mg/d的患者，降压目标值为18.62/11.97 kPa（140/90 mmHg）以下；而对于尿白蛋白排泄率≥30 mg/d的患者，降压目标值为17.29/10.64 kPa（130/80 mmHg）以下。2017年美国心脏协会（AHA）高血压指南建议，慢性肾脏病患者高血压应降至17.29/10.64 kPa（130/80 mmHg）以下。2018年中国高血压防治指南建议，合并慢性肾脏病的高血压患者无白蛋白尿时血压可控制至18.62/11.97 kPa（140/90 mmHg）以下，有白蛋白尿者需将血压控制至17.29/10.64 kPa（130/80 mmHg）以下。2018年欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会（ESH/ESC）高血压指南推荐在所有慢性肾脏病患者中首先将血压降至18.62/11.97 kPa（140/90 mmHg）以下，若治疗可耐受则在大多数患者中血压需降至17.29/10.64 kPa（130/80 mmHg）以下。上述各家指南的建议都可供我们临床实践参考，但是2012年KDIGO在慢性肾脏病高血压指南中提出的降压目标值可能对我们临床实践的参考意义更大。
3.降压药物选择
（1）第一线降压药物：1999年以前高血压治疗指南均推荐ACEI、ARB、钙通道阻滞剂（CCB）、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂及利尿剂等6种药物作为降压治疗第一线用药。2003年后ESH/ESC高血压治疗指南及第七届美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会（JNC 7）推荐ACEI、ARB、CCB、β受体阻滞剂及利尿剂等5种药物作为第一线用药；2006年英国国家卫生与临床优化研究院（NICE）制订的高血压指南及2014年JNC 8推荐ACEI、ARB、CCB及利尿剂等4种药物作为第一线用药。然而，要强调的是未被推荐作为第一线降压药的药物，临床仍然可使用，在第一线药物联合治疗效果不佳时，可配合第一线降压药应用。
ACEI、ARB、CCB、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂均能减少肾血管阻力。利尿药对肾血管可能具有双向作用，应用初期时循环容量下降，肾灌注减少，可致肾血管收缩，肾血管阻力增加；而长期应用时，其排钠作用能通过Na+—Ca2+交换，致使血管平滑肌细胞内Ca2+减少，从而降低肾血管收缩反应性，降低肾血管阻力。因此，上述各种降压药临床均可选用。考虑到药物是否具有非降压依赖性的肾脏保护作用，以具有这方面作用的ACEI/ARB及CCB作为首选，而无此作用的α受体阻滞剂、β受体阻滞剂及利尿剂为配伍用药。
ACEI能从血管阻力、血容量两方面有效地降低系统高血压，同时扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉，均可降低肾小球内“三高”。ARB相比ACEI具有如下优点：① 作用不受ACE基因多态性影响。② 能抑制非ACE催化产生的AngⅡ致病作用。③ 促进AngⅡ与AT2受体结合发挥“有益”效应。④ 不影响激肽酶，无咳嗽副作用。对肾脏保护效应而言，ACEI和ARB均具有降压依赖性及非降压依赖性两方面保护作用，能减少尿蛋白排泄，延缓肾损害进展，因此是良性肾小动脉硬化治疗的首选药物。
二氢吡啶类CCB将系统血压降到目标值后，可使肾小球内“三高”改善。一些同时具有L型和N型钙离子通道阻断作用的CCB能同时扩张入球、出球小动脉，并不增加肾小球滤过压。与ACEI/ARB相比，CCB降压作用强，降压作用不受钠摄入量影响，肾功能衰竭患者仍能应用，没有引起高血钾的风险。
沙库巴曲缬沙坦对于高血压治疗有较好的疗效，今后也将在临床上进一步推广应用。
（2）降压药物的联合应用：良性肾小动脉硬化的药物联合应用原则是：首选ACEI/ARB以保护靶器官，疗效不佳时再加用其他降压药物。ACEI或ARB应首先与利尿剂或（和）CCB联合治疗，如疗效仍差，心率快者加β受体阻滞剂或α受体与β受体联合阻滞剂。但是，利尿剂与β受体阻滞剂联合应用有增加新发糖尿病风险，必须警惕。另外，2013年ESH/ESC高血压指南及2014年JNC 8都已明确提出不主张ACEI与ARB联合应用，如此联用虽可能增强降低尿蛋白效果，但会引起急性肾损伤等严重副作用。治疗良性肾小动脉硬化的其他措施同慢性肾脏病。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，55岁，因“发现血压升高13年，泡沫尿1个月”入院。患者15年前无明显诱因下发现血压升高，当时测量血压150/95 mmHg，5年前患者因头痛测量血压180/105 mmHg，伴头晕，Scr 82 μmol/L，尿蛋白（—），患者此后开始服用硝苯地平控释片降压（30 mg qd）。1个月前患者发现尿液中泡沫增多，伴夜尿增多（每夜3次），无双下肢及颜面部水肿。门诊测量血压148/85 mmHg，Scr 130 μmol/L，Hb 108 g/L，尿蛋白（2+），尿潜血（—）；B超提示：左肾：103 mm×46 mm，右肾110 mm×50 mm，皮髓质分界不清。眼底检查提示高血压性视网膜病变Ⅱ级。
2.查体 体温36.4℃，心率78次/分，呼吸频率20次/分，血压152/95 mmHg。
3.辅助检查
（1）血常规：WBC 6.4×109/L，N 70%，Hb 105 g/L↓，PLT 160×109/L。(https://www.daowen.com)
（2）尿常规：尿比重1.020，尿pH 5.00，尿蛋白（2+），尿潜血（—）。
（3）血生化：谷丙转氨酶24 U/L，谷草转氨酶21 U/L，碱性磷酸酶45 U/L，总胆红素13.5 μmol/L，直接胆红素1.0 μmol/L，肌酸激酶34 U/L，总白蛋白60 g/L，白蛋白36 g/L，甘油三酯1.55 mmol/L，胆固醇5.09 mmol/L，HDL—C 1.00 mmol/L，LDL—C 3.25 mmol/L，BUN 10.6 mmol/L↑，肌酐136 μmol/L↑，尿酸438 μmol/L↑，钠136 mmol/L，钾3.79 mmol/L，磷1.06 mmol/L，钙2.59 mmol/L，氯106 mmol/L。
（4）尿生化：24 h尿蛋白1027 mg/24 h↑，尿微量白蛋白234 mg/dL↑。
（5）内分泌激素：肾上腺素252.4 pg/mL，去甲肾上腺素200 pg/mL，肾素基础1.55 ng/（mL·h），醛固酮基础4.42 pg/mL，肾素激活2.77 ng/（mL·h），醛固酮激活158.9 pg/mL，PTH 106.6 pg/mL↑。
（6）胸片：主动脉型心影，心影增大。
（7）肾动脉Doppler超声：左肾：105 mm×48 mm，右肾：109 mm×50 mm，上极见无回声区29 mm。双肾轮廓模糊，皮髓质分界不清。肾上腺未见占位。左肾动脉内径：3.9 mm，RI 0.84，PSV 63 cm/s；右肾动脉内径：4.2 mm，RI 0.81，PSV 52 cm/s。诊断：双肾动脉阻力指数增高，肾脏病。
（8）肾动脉MRA：双侧肾动脉无狭窄。
（9）同位素GFR：左侧24.94 mL/min；右侧26.54 mL/min。诊断：双肾GFR中度降低。
（10）心脏超声：左心室肥厚。
（11）肾脏病理：光镜：肾活检组织2条，皮质与髓质，肾小球5个。其中一个肾小球球性硬化，1个肾小球毛细血管丛萎陷，球囊腔扩张，其余3个肾小球正常；肾间质轻度纤维增生，散在轻度炎细胞浸润，肾小管轻度萎缩；入球小动脉管壁增厚，玻璃样变，小叶间动脉内膜增厚、管腔狭窄。免疫荧光：均阴性。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）55岁男性，有高血压病史13年，曾有腔隙性脑梗死病史。
（2）以尿蛋白、夜尿增多、肾功能受损为主要临床表现，无肉眼及镜下血尿，无水肿，伴有高血压相关的其他脏器（心、脑、眼底）损害。
（3）查体除血压升高外无腹部血管杂音、双下肢水肿等其他异常体征。
（4）辅助检查免疫指标、感染指标、肿瘤指标均为阴性。
（5）肾脏病理以肾小球缺血、小血管损害为特征。
问题2：该患者的诊断可能是什么？请列出主要的诊断依据。
（1）患者诊断为高血压肾损害（良性肾小动脉硬化）、CKD 3期、高血压眼底损害、左心室肥厚、脑梗死。
（2）诊断依据：① 患者为55岁男性，长期高血压病史，血压控制不佳。② 临床表现有夜尿增多、蛋白尿、肾功能损害，合并左心室肥厚、腔隙性脑梗死、高血压视网膜病变等其他高血压靶器官损害。③ 肾脏病理特征为肾小球缺血性改变、入球小动脉玻璃样变及小叶间动脉内膜增厚。④ 患者免疫指标、感染指标、肿瘤指标均阴性。
问题3：需与哪些疾病进行鉴别诊断？
（1）肾实质性高血压：该患者先有长期高血压病史，随后出现了肾脏损害。而肾实质性高血压由各种肾实质病变引起，高血压发生在肾脏病变之后。临床表现为夜尿增多、蛋白尿、肾功能损害，尿有形成分少，无肾病综合征、肾炎综合征等表现。同时肾脏病理以小动脉病变明显，肾小球继发性缺血皱缩及硬化，无其他肾实质的病理改变，故可予以鉴别。
（2）肾血管性疾病：该患者有长期高血压病史，目前出现肾脏功能受累、夜尿增多、蛋白尿等，需鉴别动脉粥样硬化性肾动脉狭窄引起的缺血性肾病。该患者双肾大小对称，双肾同位素GFR无显著差异，肾动脉超声与MRA均无肾动脉狭窄证据，可予以鉴别。
问题4：简述该患者下一步治疗方案。
（1）降压治疗：患者已排除双侧肾动脉狭窄，可安全使用ACEI/ARB，予以厄贝沙坦（150 mg·qd）、硝苯地平控释片（30 mg·qd）联合降压治疗，监测血压，控制血压在130/80 mmHg以下。
（2）保护其他脏器功能：患者合并脑梗死、左心室肥厚，予以氯吡格雷（75 mg·qd）抗血小板，阿托伐他汀（20 mg·qn）抗动脉粥样硬化治疗。
（张文）