肾静脉血栓
【概述】 肾静脉血栓（RVT）是一种不常见的临床疾病，主要是由于肾静脉主干或大分支内血栓形成，导致肾静脉血流全部或部分阻塞所引起，常见于高凝状态下，例如肾病综合征（尤其是膜性肾病），肾肿瘤，累及肾血管的手术或创伤之后，伴有严重脱水状态的新生儿也容易发生。急性RVT可以出现腰痛、低热、恶心、呕吐。实验室检查可见镜下血尿，肾静脉压力升高也会导致蛋白尿明显增加。急性RVT可以导致肾功能减退，但除非双侧肾脏静脉同时受累，否则很少出现少尿型肾衰竭。大部分慢性RVT的患者没有症状，常见镜下血尿，蛋白尿，轻度肾功能减退或肾小管功能不全。RVT诊断主要依赖影像学检查，超声波检查往往可以直接观察到血管充盈缺损。CT和MRI静脉造影可能提供更敏感的图像。RVT的治疗方案取决于是否急性起病以及肾功能状态。通常针对没有反指证的急性RVT患者除了使用全身抗凝治疗、溶栓治疗及介入治疗血栓外，基础疾病的改善是减轻RVT发生发展的关键。
【发病机制】
1.高凝状态 RVT的发生主要与体内存在高凝状态相关。肾病综合征是成人发生RVT最常见的原发疾病，文献报道发病率在5% ～ 62%。虽然膜性肾病似乎更容易发生RVT，事实上存在大量蛋白尿的肾脏病都存在RVT的风险，这与肾病综合征时凝血和抗凝系统受影响相关。肾病综合征时肝脏代偿性合成蛋白质增加，因而增加凝血因子和β血小板球蛋白合成。此外血小板计数增加，血小板功能亢进，抗凝物质特别是抗凝血酶Ⅲ和蛋白S的丢失都促进了高凝状态的发生。而一些遗传性疾病存在高凝状态则可能与凝血因子V莱顿突变以及凝血素基因突变（G20210A）相关。
抗磷脂抗体综合征（APA）患者容易发生血栓性疾病，近20%反复发生RVT的患者有APA，其发生原因在于抗磷脂抗体包括了抗心磷脂抗体（ACA）和狼疮抗凝物质抗体（LAC）。自身抗体导致血管内皮激活，影响了胎盘抗凝蛋白I和抗β2糖蛋白I抗体，活化蛋白C抗凝功能受抑制。
2.血管内皮损害 包括腰部钝性外伤，肾移植，肿瘤浸润，急性排斥反应，血管炎和高胱氨酸尿。
3.血流迟缓 发生RVT的主要原因在于脱水后容量不足，循环血流量降低。肾脏血流分流到其他重要脏器，引起肾静脉血流非常缓慢，最终导致RVT。
【临床特点】
1.急性RVT 发热、恶心、呕吐，以及腰胁部疼痛、腹痛都是常见的临床表现。实验室检查中可以发现血白细胞增高，尿液检查可以发现血尿（通常表现为镜下血尿），尿蛋白明显增多以及肾功能快速减退。
2.慢性RVT 由于肾静脉系统容易形成侧支循环，大部分慢性RVT患者没有明显症状。实验室检查中血尿、无菌性白细胞尿非常常见。蛋白尿非常常见，有文献报道70%RVT患者24 h尿蛋白超过2 g。患者容易出现肾功能减退以及肾小管功能障碍，包括肾性糖尿、肾小管酸中毒。
3.影像学检查 影像学表现主要和RVT发生快慢以及深静脉栓塞程度相关，急性发病和完全栓塞的肾脏于发病1周显著增大，之后逐渐缩小到晚期发生肾脏萎缩。因此，早期RVT患者超声检查可以发现肾脏增大。在检测肾动脉和肾静脉中，彩色多普勒虽然诊断节段静脉栓塞并非最敏感，但用于检测肾脏血流还是要优于普通B超，是最常用的无创筛查方法之一。
静脉肾盂造影表现和疾病状态密切相关。急性起病且完全栓塞的病例无法显像，而大部分产生侧支循环的病例，表现为肾盂肾盏增大、扭曲变形。慢性RVT会产生肾静脉曲张，晚期可以发现肾周的侧支静脉。
目前最常用的检测RVT的方法是CT扫描，具有无创、迅速、准确性高的特点。CT血管造影时静脉输注对比剂可以使肾静脉显像。CT中提示RVT的间接证据包括肾脏增大、肾静脉增粗；集合系统排空延缓、减弱；由于静脉排空延缓导致肾显影时间延长等等。CT血管造影的敏感性和特异性几乎达到100%，同时也可以显示肾肿瘤。临床上需要关注对比剂的肾毒性。
增强磁共振血管造影（MRA）也是另一种常用的诊断RVT的方法。无创，不使用有肾毒性的对比剂，无放射线接触是MRA的优点。增强MRA能清楚地显示血流、血管壁、肾脏和周围组织。增强MRA的缺点包括费用稍高、儿童需要进行麻醉，钆对比剂应用可能引起慢性肾功能不全患者全身脏器纤维化等。
下腔静脉造影（IVC）和选择性肾静脉造影是有创的、可以明确诊断RVT的检查方法。RVT的表现包括对比剂清除障碍或血栓导致的明显的充盈缺损。然而有创，较高的放射暴露，含碘对比剂，以及血管造影时也可能进一步损伤血管导致RVT的风险增加是这些检查的不足之处。
核素肾显影可以发现核素清除延缓。Tc99 m MAG3的血管显像有其优势，但缺乏特异性。
【诊断】 RVT的诊断主要依赖于临床表现和影像学的检查结果，由于缺乏特异性的临床症状和实验室检测，RVT的诊断主要依赖影像学检查，原则上应先进行无创检查，如有必要再进行有创的诊断检测。
【治疗】 单侧RVT且无症状的肾病综合征患者，需要适当抗凝，同时加强监测和支持治疗，包括限制盐和蛋白质的摄入，使用他汀类药物等对高凝状态有益。根据不同病理类型，使用相应的激素及免疫抑制剂治疗肾病综合征，对于防止RVT进一步发生发展非常重要。而对于出现症状的，或者血栓栓塞导致疾病进展的患者应考虑更加积极的治疗。
以往治疗RVT主要依赖外科手术进行血栓切除术或肾切除术，但两种手术都容易产生明显的并发症。近十年来，治疗逐渐从外科手术改为静脉或口服抗凝治疗。抗凝治疗可以使肾静脉血栓溶解，改善肾功能，并且减少血栓栓塞并发症复发。
有症状的患者需要立即启动抗凝治疗，通常使用皮下或静脉使用肝素，防止血栓延长及更严重的血栓栓塞。使用肝素抗凝的患者可以在治疗启动后3 ～ 10天改为华法林长期维持治疗，此时需要监测INR，以确保药物安全有效。由于抗凝治疗停止后RVT容易复发，抗凝持续的时间依赖于RVT发生基础疾病的治疗情况，通常至少3个月，必要时可以考虑终身治疗。肾病综合征时低白蛋白血症可以作为高凝状态的1个指标，有研究表明血浆白蛋白水平＜25 g/L就应该持续使用抗凝治疗，部分学者建议尽量持续到肾病综合征完全缓解。
抗凝治疗的目标是维持INR2.0 ～ 3.0。起始治疗可以使用5 000 U普通肝素负荷剂量静脉给药，之后使用微泵每24 h 20 000 ～ 40 000 U肝素维持，APTT监测。低分子肝素使用的范围越来越多，可以皮下注射、生物利用度更高、并发症更少是低分子肝素的优点，常见推荐剂量是150单位/kg/天。新型抗凝药物包括口服Xa因子抑制剂起初广泛用于深静脉血栓疾病治疗，用于RVT的治疗也已有多个病例报道。
充分抗凝治疗失败，出现进一步并发症例如肺栓塞，双侧RVT，出现急性肾损伤（双侧完全RVT或孤立肾完全RVT），血栓延伸到下腔静脉，肾移植患者或者有严重、持续腰胁部疼痛患者应该考虑手术进行血栓切除或者溶栓治疗。存在全身抗凝治疗禁忌的患者，手术进行血栓切除可能更为合适。
【预后】 RVT预后和起病时肾功能，对侧肾功能，RVT发生发展以及侧支循环建立的速度，充分治疗与基础疾病的严重程度及进展相关。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，56岁，因“下肢水肿3周，腰部不适3天”入院。3周前无诱因下出现下肢水肿。水肿部位从足背开始，逐渐至腹部，1周前出现眼睑水肿，晨起水肿较轻。患者尿中泡沫增多，尿量较少，无尿色加深，无尿频、尿急、尿痛，无胸闷气急、端坐呼吸等表现。3天前出现腰部不适，尿量进一步减少而就诊。发病以来患者无发热、无关节肿痛、无脱发等表现。
既往患者有高血压史，平素使用氨氯地平5 mg，一般血压135 ～ 150/80 ～ 90 mmHg。否认糖尿病史，否认外伤手术史，否认肝炎等传染病史，否认输血史。否认家族遗传疾病史。育有1女儿，体健。
2.检查 体温37.1℃，心率88次/分，呼吸频率16次/分，血压125/60 mmHg。神清、精神可，营养良好，步入诊室，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染，面部及眼睑水肿明显。颈软，颈静脉无怒张，气管居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，双下肺语颤减轻，双肺呼吸音粗，未闻及湿性啰音及哮鸣音。心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，腹部皮肤出现压凹性水肿，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（+），双肾叩击痛（—）。双下肢严重水肿，双侧足背动脉搏动存在。
3.辅助检查
（1）血常规：WBC 9.8×109/L，N 84%，Hb 148 g/L，PLT 287×1012/L。
（2）尿常规：尿蛋白（4+），RBC 56/HP，WBC 2 ～ 3/HP，24 h尿蛋白9 650 mg。
（3）血生化：葡萄糖4.77 mmol/L，丙氨酸氨基转移酶42 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶53 U/L，碱性磷酸酶54 U/L，总胆红素15.4 μmol/L，直接胆红素3.7 μmol/L，总蛋白51 g/L，白蛋白17 g/L，尿素10.9 mmol/L，肌酐146 μmol/L，尿酸472 μmol/L，eGFR—EPI 41 mL/（min·1.73 m2），甘油三酯3.18 mmol/L，总胆固醇9.63 mmol/L，HDL—C 2.59 mmol/L，LDL—C 5.89 mmol/L。
（4）电解质：钠143 mmol/L，钾3.6 mmol/L，氯96 mmol/L，二氧化碳24.0 mmol/L，钙2.28 mmol/L，磷1.74 mmol/L。
（5）血气分析：pH 7.38，PO213 kPa，PCO25 kPa，SaO299%，HCO3—24 mmol/L。
（6）出凝血时间：APTT 29.0秒，PT 12.3秒，INR 0.96，TT 17.60秒，D—二聚体6.7 mg/L。
（7）免疫指标：ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（8）血PLA2R抗体：401.45 RU/mL。
（9）感染指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。(https://www.daowen.com)
（10）肿瘤指标：均阴性。
（11）腹部B超：肝、胆、胰、脾未见明显异常，左肾125 mm×46 mm，右肾108 mm×50 mm，结构正常，皮髓质分界清晰。
（12）肾动静脉超声：左肾血流缓慢，左肾静脉内见低回声影,见大量腹腔积液。
（13）胸部CT：两侧可见胸腔积液，余未见明显异常。
（14）心电图：未见明显异常。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）中年女性。
（2）以下肢水肿起病，伴尿泡沫增多；近期出现腰部不适，有高血压病史，血压控制不佳。
（3）查体面部及眼睑水肿明显；双下肺语颤减轻，双肺呼吸音粗。腹部稍膨，腹部皮肤出现压凹性水肿，移动性浊音（+）；双下肢严重水肿。
（4）辅助检查提示大量蛋白尿、镜下血尿、低蛋白血症、肾功能不全、高脂血症、D—二聚体异常升高及血PLA2R抗体阳性，免疫、感染及肿瘤指标均为阴性。
（5）肾动静脉超声示：左肾血流缓慢，左肾静脉内见低回声影。见大量腹腔积液。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：肾静脉血栓，肾病综合征，原发性膜性肾病可能，高血压，高尿酸血症，腹腔积液，胸腔积液。
（2）诊断依据：① 患者为中年女性。② 下肢水肿起病，伴尿泡沫增多；近期出现腰部不适，有高血压病史。③ 辅助检查提示大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症，且血PLA2R抗体、TSHD7A抗体均阳性。④ 自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。⑤ 肾动静脉超声提示：左肾血流缓慢，左肾静脉内见低回声影。
（3）鉴别诊断
● 肾肿瘤继发肾静脉血栓（癌栓）：有肾癌病史，可有肉眼血尿、腰痛的临床表现，肿瘤较大时可在腹部/腰部触及肿块，部分患者可出现副瘤综合征、肿瘤转移症状；超声可见肾静脉内低回声信号，同时发现肾脏内不均匀中低回声实性肿块，X线及CT检查能显示肿瘤的部位、大小、浸润情况等，可进一步鉴别。
● 上尿路结石：可有膀胱刺激征、血尿、肾区疼痛和/或肋脊角叩击痛，血尿及疼痛有时与运动相关，输尿管结石者偶有恶心、呕吐的症状；部分患者有代谢紊乱、药物、局部尿路梗阻或感染的病史；超声提示上尿路高回声影及后方声影，可兹鉴别。
● 急性肾盂肾炎：可有腰部不适，尿频、尿急、尿痛等泌尿系统症状，同时常伴发热、寒战等全身症状，体检可及肋脊角/肾区叩击痛，尿检可有血尿、蛋白尿，但白细胞尿及尿培养阳性更为突出，血检中白细胞、中性粒细胞比例及感染指标常升高，影像学检查可能发现结石、梗阻等导致尿路感染发作的因素。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）一般治疗：限制水钠、脂肪及蛋白质摄入，注意休息，防治感染，监测血压、尿量、体重等，定期复查肝肾功能、24 h尿蛋白定量、电解质、血常规等。
（2）病因治疗：积极治疗原发病，解除高凝状态：予ACEI/ARB类药物降尿蛋白，若尿蛋白持续不缓解或出现肾功能恶化，可考虑加用激素及免疫抑制剂治疗。
（3）对症治疗
● 抗凝治疗：可予肝素/低分子肝素，或予口服抗凝药香豆素类（如华法林）治疗，期间需注意出血风险，监测出凝血指标。
● 溶栓治疗：临床上常选用链激酶、尿激酶或组织型纤溶酶原激活剂（rt—PA）进行溶栓，注意规避溶栓禁忌证。
● 抗血小板药物：阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫可能通过抑制血小板聚集，防止血栓的形成和进展。
● 外科手术取栓：当保守治疗无效或出现急性肾静脉大血栓时，可考虑手术摘除血栓。
问题4：除膜性肾病外，肾静脉血栓形成的常见病因？
（1）高凝状态：肾病综合征，严重脱水，肿瘤，妊娠妇女，长期服用避孕药等。
（2）肾静脉受压：肿瘤压迫、脓肿、外伤后血肿、胡桃夹现象等。
（3）继发于肾静脉介入：如造影、外科手术后。
（4）静脉闭塞性疾病：如下腔静脉闭塞等。
（5）抗磷脂抗体综合征。
（6）腹膜后纤维化。
（7）特发性。
（顾乐怡）