肾动脉狭窄
【概述】 肾动脉狭窄（RAS）定义为一侧或双侧肾动脉主干及（或）其分支直径减少≥50%，狭窄两端收缩压差≥20 mmHg或平均压差≥10 mmHg。本病起病较隐匿，进展较快，当RAS严重时可引起肾血管性高血压（RVH）和（或）缺血性肾病（IN），如未适当治疗，可进展至终末期肾病。
RAS占高血压患者的1% ～ 3%，占慢性肾脏病患者的5.5%，在继发性高血压人群可达20%。根据病因不同，RAS分为2类：动脉粥样硬化性RAS（ARAS）和非动脉粥样硬化性，90%为ARAS，多见于有多种心血管危险因素的老年人，其中20% ～ 40%为双侧ARAS。非动脉粥样硬化性RAS以纤维肌性发育不良（FMD）和大动脉炎最为常见，多见于青年患者。FMD是一种动脉管壁肌肉组织的特发性、非动脉粥样硬化性、非炎性病变，其特征是动脉内侧平滑肌细胞增殖和纤维化，是儿童和青年人RVH最常见的病因。FMD可累及全身动脉，以肾动脉（占60% ～ 75%）、颈动脉（占25% ～ 30%）及椎动脉多见，但同时累及多处动脉者相对少见。临床上明显的肾动脉FMD患病率估计为4‰，大约90%的FMD为女性。此外，结节性多动脉炎、肾动脉内血栓形成或栓塞、先天性多发性肾动脉瘤、外伤血肿、神经纤维瘤等对肾动脉的压迫也可导致RAS。
【发病机制】 FMD发病机制不明，有一定的遗传倾向，其他可能的发病因素包括激素影响（多为育龄期女性）、血管壁的机械因素或缺血。ARAS的发病机制与其他血管的动脉粥样硬化疾病相同，协同危险因素包括吸烟、高龄、血脂异常、糖尿病及高血压本身。
【病理特征】 FMD性RAS患者肾实质改变主要由肾脏供血减少、组织灌注不足所致，光镜下肾脏主要改变为肾动脉及分枝动脉管壁纤维素及平滑肌细胞增生等，依据狭窄病变累及动脉管壁结构层次的不同，既往分为内膜FMD（约占5%）、中膜FMD（＞85%）及外膜FMD（约占1%）型，影像学上分为多灶型（串珠样）、单灶型（长度＜1 cm）和管型（长度＞1 cm）。随着对本病认识的加深，目前很少对肾动脉进行以诊断为目的的活检。因此，目前FMD共识建议对于FMD不做病理分型，采用影像分型。
ARAS病理表现为肾小球缺血性毛细血管襻皱缩、闭锁及局灶节段硬化。肾小管上皮细胞斑点状坏死、肾小管萎缩及上皮细胞新生，以致肾小球与近曲小管脱离形成“无肾小管的肾小球”，常伴肾间质细胞浸润和纤维化。免疫荧光一般无免疫复合物在肾组织的沉积，偶见肾小球系膜区和血管襻有IgM的非特异性沉积。电镜下可见肾小管刷状缘微绒毛化，大部分线粒体和胞质消失，以近端肾小管萎缩最为突出。肾小球基底膜皱缩，肾间质纤维化。
【临床特点】 RAS发病早期隐匿且进行性发展，在相当长的时间内只有血流动力学的变化而并没有临床症状，但随着狭窄进一步发展，临床表现为：① 高血压：30岁以前或55岁以后发现的高血压，一般无家族史，进展迅速，可表现为恶性高血压或难治性高血压。严重高血压可导致心、脑、眼底并发症等。高血压治疗时，特别在使用ACEI或ARB时易出现肾功能恶化。② 腹部杂音：部分患者可于上腹部或脐周两侧处闻及高调、粗糙收缩期或双期杂音。③ 原发病表现：动脉粥样硬化患者可能有全身（心、脑、外周血管）动脉粥样硬化表现。FMD患者常合并肾动脉瘤、肾动脉完全闭塞等继发性血管改变，也可伴有脑血管病变，表现为头痛、搏动性耳鸣和颈动脉的杂音。大动脉炎多发于青年女性，表现为上肢收缩压明显高于下肢，肢体缺血引起肢体发冷、麻木、酸痛或间歇性跛行，动脉搏动减弱。④ 肾脏改变：轻度蛋白尿，少量红细胞及管型。彩超可见患者肾缩小（两肾长径相差1.5 cm以上）。狭窄侧肾静脉肾素水平明显高于健侧，长时间RAS可导致IN，肾小管浓缩功能损伤出现较早，夜尿增多、尿比重及尿渗透压减低，之后出现肾小球功能受损，引起肾功能不全，严重可达终末期肾病。⑤ 发作性肺水肿和/或顽固性心力衰竭：在左室功能正常的患者中出现难以用其他心血管疾病解释的反复发作性肺水肿和/或顽固性心力衰竭。
【诊断及鉴别诊断】 RAS的诊断依赖于病史、临床表现、实验室和辅助检查，诊断应包括：病因诊断、解剖诊断和病理生理诊断。
1.实验室检查 ① 轻度蛋白尿，如肾动脉完全闭塞或合并其他肾实质性疾病，则24 h尿蛋白定量可＞0.5 g。② 肾功能可有不同程度受损。③ 可有血浆肾素活性升高，部分患者可因高肾素及高醛固酮血症而出现低血钾。
2.辅助检查
（1）无创性检查：① 多普勒超声：可测量肾脏大小，显示肾动脉，并可通过测定动脉收缩期血流峰值、阻力指数、上升加速度等指标间接判断有无RAS，但结果易受检查者的操作水平、肥胖及腹胀等干扰因素影响。② 卡托普利肾显像试验：服用卡托普利25 ～ 50 mg，比较服药前后肾显像结果，其阳性率主要与RAS程度有关。对于肾功能严重受损者也可出现假阳性。③ CT血管造影（CTA）：可充分显示肾动脉走行形态及管腔粗细等改变，尤其对血管壁的钙化和血栓显示最佳，适合放支架治疗后的复查，但存在高估RAS的现象，且需要使用较大剂量的碘对比剂，不利于肾功能不全和碘过敏患者。④ 磁共振血管成像（MRA）：无需使用碘造影剂，且能获得肾动脉近心段的精确影像，但对中段和远心段的成像受到运动伪影和空间分辨率的限制，磁共振需使用含钆造影剂进行强化，可能导致肾源性系统性纤维化，限制其在肾功能不全患者中的应用，但亦有新型非增强技术为患者提供更多选择。
（2）有创性检查：肾动脉造影是诊断RAS的金标准，除了提供解剖学信息外，还可测定病变两端的压力梯度，观察RAS远端的充盈程度及侧支循环情况，并可同时进入治疗，但不用于初筛，主要用于计划同期行肾动脉介入的患者。ARAS多发生于双侧肾动脉和近心端，FMD更常见于肾动脉中段（2 cm以外）和远心端，狭窄与动脉瘤交替出现，血管造影上产生可识别的“串珠”外观，常见于单侧，且以右侧多见。肾动脉造影并发症有造影剂肾病、粥样斑块脱落、栓塞等。
3.诊断标准 我国共识对ARAS诊断标准：① 至少具有1个动脉粥样硬化的危险因素（肥胖、糖尿病、高脂血症、年龄＞40岁、长期吸烟）。② 至少具有2项动脉粥样硬化的影像学表现（肾动脉锥形狭窄或闭塞，偏心性狭窄，不规则斑块，钙化，主要累及肾动脉近段及开口；腹部其他血管动脉粥样硬化的表现）。肾动脉FMD诊断标准：青少年患者（多数＜40岁）发现FMD肾动脉受累的影像学改变，排除动脉粥样硬化、肾动脉痉挛、大动脉炎或者其他血管炎等，可诊断为肾动脉FMD。RAS的病理生理诊断需要评估患者是否出现了RVH和/或IN，是决定是否进行血管重建的主要依据。
4.鉴别诊断 ① 需鉴别引起RAS的病因：是ARAS、FMD还是大动脉炎等引起。② 需与其他引起低钾伴高血压的疾病相鉴别：如肾素瘤、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、Liddle综合征等。③ 需与其他引起血肌酐增高而尿常规改变轻微的疾病相鉴别：高血压肾病、间质性肾炎等。
【治疗原则】 RAS的合理治疗应基于完善的诊断，就其病因、解剖和病理生理进行针对性的治疗，原则是中断病因的作用，纠正RAS，显著降低高血压程度及其并发症，防止或延缓进入IN，避免演变为终末期肾病。治疗包括药物、血管介入和外科手术（图6—1）。
1.药物治疗 ARAS药物治疗主要是针对病因改善动脉粥样硬化的危险因素，包括戒烟戒酒、调脂、控制血压、抗血小板聚集、降糖治疗和控制体重等，重点是他汀调脂治疗。降压可选用的药物有ACEI/ARB、钙拮抗剂、β受体阻滞剂等。ACEI/ARB类药物可用于单侧RAS，而单功能肾或双侧RAS需慎用，开始使用时需密切监测尿量和肾功能，若服药后尿量锐减或血清肌酐上升超过0.5 mg/dL，应立刻停药，一般肾功能可恢复。
2.介入治疗 包括球囊导管行经皮肾动脉腔内成形术（PTRA）和血管内支架术。FMD患者不推荐单独使用药物治疗，对球囊扩张术反应良好，较少应用支架植入术，再狭窄率较低。术后每3 ～ 4个月随访动态血压并评估肾功能。但对直径超过1.5 cm的动脉瘤，则需手术治疗。ARAS介入治疗一般同时进行PTRA和支架植入，适应证：一侧或双侧RAS程度≥70%，或者狭窄程度介于50% ～ 70%并存在明确的血流动力学改变依据（如跨病变收缩压差＞20 mmHg或平均压差＞10 mmHg），并伴有以下情况之一者：① 新近出现的高血压、恶性高血压、难治性高血压、高血压恶化或药物治疗不耐受。② 无其他明确原因所致的轻、中度肾损害或肾功能恶化。③ 非因心肌缺血所致的反复发作的慢性心力衰竭或肺水肿。相对禁忌证：① 患肾长径≤7 cm。② 尿液分析发现大量蛋白（≥2+）。③ 血肌酐≥3.0 mg/dL。④ 患者肾小球滤过率（GFR）≤10 mL/min。⑤ 肾内动脉阻力指数≥0.8。⑥ 超声、CTA或MRA显示肾实质有大片无灌注区。
图6—1 肾动脉狭窄的诊治思路
3.外科手术 包括肾动脉内膜剥脱、肾动脉狭窄段切除吻合术、血管搭桥或旁路术、血管壁扩大成形术等，因手术创伤较大，对于ARAS疗效并不比介入疗效更好，目前不作为治疗RAS的首选。只有在以下情况建议外科手术：① RAS合并腹主动脉瘤或肾动脉瘤。② 急性肾动脉闭塞。③ 孤立肾伴严重的ARAS。④ 肾功能急剧恶化，难治性高血压，尤其伴有充血性心力衰竭或急性肺水肿。⑤ 介入手术失败。此外，当出现严重的肾萎缩、功能低下和对最佳药物治疗无效的RVH时，切除缺血肾可改善血压控制，对总GFR影响最小。
对于RAS已导致不可逆的肾功能损害者，必要时需行透析治疗。
【预后】 FMD患者中约45%的患者能通过血管重建治愈高血压。年轻、轻度高血压以及高血压持续时间较短的患者愈后更好。对于肾脏缩小（长径＜8 cm）的患者通过血管重建恢复的可能性不大。ARAS是心血管病死率的独立危险因素，矫正后的4年病死率高达25% ～ 40%。死亡危险因素包括基线血肌酐水平较高，RAS程度较重、高龄合并糖尿病或其他心血管疾病以及心力衰竭。血管重建术可改善血压控制情况或肾功能，有助于提高生存率，但血管重建术本身并不影响生存率。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，61岁，因发现“血肌酐增高9月余，血压波动2周”入院。患者2018年10月18日内分泌科随访甲亢时发现血肌酐105.2 μmol/L，尿酸427 μmol/L，BUN 4.3 mmol/L，尿常规：尿比重1.017，pH 6.0，均阴性。2019年6月12日随访血肌酐126.90 μmol/L，尿素7.7 mmol/L，尿酸392.0 μmol/L。尿常规：尿比重1.013，pH 5.0，尿蛋白（—），RBC 1 ～ 2/HP。近2周血压波动明显，平时予以硝苯地平控释片（30 mg，bid）+阿尔马尔（10 mg，qd）+傲坦（10 mg，qd）控制血压，血压控制不理想，最高达190/120 mmHg。2019年7月12日尿素6.9 mmol/L，肌酐122.90 μmol/L，尿酸414.0 μmol/L，钾4.2 mmol/L。患者感腰酸，无明显疼痛，偶有恶心、欲吐，有尿频，无尿急、尿痛，无发热，无颜面部及双下肢水肿，我科门诊就诊，予以加用多沙唑嗪降压（4 mg，qn）。
2.既往史 有高血压病史20年，最高血压190/120 mmHg，2周以前血压控制在140/80 mmHg左右。有甲状腺功能亢进1年，目前予以甲巯咪唑（5 mg，qod）治疗。有吸烟史30年，每日10根，未戒烟。否认糖尿病史。否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 体温36.5℃，心率78次/分，呼吸频率15次/分，血压150/88 mmHg。心率78次/分，律齐，心音未及异常，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平坦，腹壁软，脐周可及3级收缩期血管杂音，双下肢无水肿。
4.辅助检查
（1）尿常规：尿比重1.015，pH 5.0，相关指标均为阴性。24 h尿蛋白0.2 g，尿白蛋白/肌酐0.74 mg/mmol。
（2）血生化：总胆固醇5.25 mmol/L，甘油三酯3.1 mmol/L↑，尿素6.8 mmol/L，肾小球滤过率估算60.4 mL/min↓，肌酐113.60 μmol/L↑，尿酸437.0 μmol/L↑，钾3.9 mmol/L，LDL—C 3.61 mmol/L↑，HDL—C 1.03 mmol/L↓，总二氧化碳23 mmol/L，胱抑素C 1.42 mg/L↑。血糖、肝功能正常。
（3）血常规、血气分析正常，ESR正常。
（4）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血清蛋白电泳、尿本周氏蛋白均阴性。
（5）感染指标：肝炎、HIV、梅毒感染指标均为阴性。(https://www.daowen.com)
（6）肿瘤指标：正常。
（7）甲状腺功能正常。
（8）BNP正常。
（9）血浆皮质醇节律、高血压激素水平均正常。
（10）心电图：① 窦性心律。② 左心室高电压。
（11）彩超：两侧肾囊肿（右肾112 mm×51 mm，左肾105 mm×52 mm），腹主动脉多发硬化斑块形成，前列腺增生伴少量钙化。
（12）胸部、上腹部、腹膜后区和盆腔（男性）CT平扫：两肺上叶多发泡气肿，两肺少许炎症后遗灶。肝多发囊性灶，余上腹部未见异常。两肾多发囊肿。左侧肾上腺稍增粗。盆腔器官未见明显异常。冠脉钙化积分：0分。
（13）脑血管MRA：脑动脉硬化，左侧大脑前动脉A1段狭窄。左侧颈内动脉眼段局部管腔局限性突起，提示小动脉瘤。所见与2018年10月19日MR片基本相仿。建议随访。
（14）同位素肾小球滤过率测定：LGFR为29.4 mL/min，占52%；RGFR为27.4 mL/min，占48%；双肾总滤过率为56.8 mL/min。右侧肾小球滤过率低于正常范围。
（15）肾动脉（平扫）MRA：左侧肾动脉中远段节段性中重度狭窄。右肾动脉近段轻度狭窄。
（16）肾上腺MR：① 左侧肾上腺稍增粗，右侧肾上腺外肢轻微突起，考虑良性改变（增生？）。② 附见：双肾多发囊性灶。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）患者为中年男性，有高血压、吸烟史。
（2）患者以血肌酐增高、血压波动就诊。
（3）患者查体可及血压增高和腹部血管杂音。
（4）患者有高脂血症。尿常规阴性，尿白蛋白/肌酐阴性，自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
（5）患者肾动脉MRA平扫显示左侧肾动脉中远段节段性中重度狭窄。右肾动脉近段轻度狭窄。腹部血管B超可及斑块。
（6）患者皮质醇节律和高血压激素正常。
问题2：该患者可能的肾脏病诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：侧动脉粥样硬化性肾动脉狭窄，缺血性肾病，肾功能不全。
（2）诊断依据：① 患者为中年男性，有3个动脉粥样硬化的危险因素：高脂血症，年龄＞40岁，长期吸烟。② 有3项动脉硬化的影像学表现：MRA可及双侧肾动脉狭窄、脑动脉硬化和B超示腹部血管有动脉斑块。
（3）鉴别诊断：① 对肾动脉狭窄的病因进行鉴别：FMD也可出现血肌酐增高，高血压，有蛋白尿，伴或不伴血尿。患者为男性，年龄大于55岁，肾动脉无典型串珠样改变，不考虑此种可能。大动脉炎：也可表现为肾动脉狭窄，但多为40岁以下女性，常有肢体间歇性跛行，肱动脉搏动减弱。血管造影可及主动脉一级分支或上下肢近端的大动脉狭窄或闭塞，病变常为局灶或节段性。② 血肌酐增高原因鉴别：患者高血压20年，也需考虑高血压肾病引起的血肌酐增高，但患者仅近1个月血肌酐较前增加，高血压肾病血肌酐相对比较稳定，缓慢增长，暂不考虑此种可能。③ 高血压波动原因鉴别：患者影像学示肾上腺有增生，血钾3.9 mmol/L，也需考虑其他继发性高血压因素可能，但患者肾素、血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平以及皮质醇节律和水平均正常，不考虑内分泌性高血压可能。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）积极针对病因、解剖和病理生理改变治疗。原则是中断病因的作用，纠正RAS，显著降低高血压程度及其并发症，防止或延缓进入IN，避免演变为终末期肾病。
（2）患者目前ARAS程度较轻，不符合介入治疗指征，首选药物治疗，包括积极降压、调脂、戒烟、抗血小板聚集控制危险因素。因患者双侧肾动脉均有狭窄，需慎用ACEI/ARB，必要时予以停用。
（3）密切随访血压和肾功能，若血压仍控制不理想，必要考虑介入治疗。
问题4：半年来患者规律随访，血压仍控制不理想，患者预约入院，此次可选择的治疗方案有哪些？
可进行球囊导管行经皮肾动脉腔内成形术和血管内支架术。
问题5：患者拟行肾动脉造影以进行介入治疗，血管造影有什么并发症？
肾动脉造影并发症有造影剂肾病、粥样斑块脱落、栓塞等。
（肖婧）