胆固醇结晶栓塞性肾病
【概述】 胆固醇结晶栓塞指动脉粥样斑块破裂后斑块内胆固醇结晶脱落进入血液循环，导致全身多发性小动脉栓塞，引起组织或器官缺血。如累及肾脏弓形动脉、小叶间动脉、细动脉或肾小球毛细血管时则称为胆固醇结晶栓塞性肾病。该疾病常发生于中老年并伴有弥漫性动脉粥样硬化的患者。临床表现取决于胆固醇结晶散落的部位、严重程度和持续时间，除肾脏受累表现外，常伴随其他肾外表现。治疗方式主要在于预防和支持治疗。
【流行病学】 胆固醇结晶栓塞多见于行心导管或血管手术，存在动脉粥样硬化风险的50岁以上男性患者，其发病率随着样本不同变异较大。非特定患者尸检显示胆固醇结晶栓塞的患病率为0.15% ～ 4%，而主动脉术后患者的尸检阳性率则可高达77%。肾活检中发现胆固醇结晶栓塞的概率约为4%，占急性肾损伤病因的5% ～ 10%。肤色较浅的人群更易累及，这可能是由于肤色较深的人群轻微皮肤表现不易被发现所致。
【发病机制和诱因】 由于胆固醇结晶形态不规则且不易变形，因此常导致不完全堵塞伴随继发性缺血萎缩，随后产生异物反应，引起内膜增生、巨细胞反应以及管腔狭窄导致脏器缺血。胆固醇结晶栓塞性肾病是动脉粥样硬化的并发症，因此高龄、男性、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟等均是其危险因素。引起斑块破裂从而产生胆固醇结晶栓塞的诱因包括医源性事件如血管造影、血管成形术、心血管外科手术以及自发性事件如血流动力学因素导致自发斑块破裂。另外，有研究报道抗凝、抗血小板药物使用后也可引起此病，可能是由于此类药物干扰动脉粥样斑块溃疡的愈合所致。
【临床表现】
1.肾脏表现 肾脏是最为常见的累及器官，累及率约为75%。临床表现取决于栓塞发生的部位、数量及时间，可表现为以下几种情况：① 急性肾损伤，常在明确的诱发事件后1 ～ 2周内发生，多因较大动脉或多处栓塞所致。② 亚急性肾损伤，在诱发事件后数周或更长时间发生，可能由复发性栓塞和异物反应导致，临床上出现阶梯性肾功能逐渐减退（期间相隔一段时间肾功能相对稳定）。③ 慢性肾功能损害，表现为缓慢进展的肾功能不全，与缺血性肾病（双侧肾动脉狭窄）和肾硬化相似，由于缺乏临床症状，故常漏诊。胆固醇结晶栓子也可影响移植肾，胆固醇结晶可来源于受体或供体。尿检可发现肾炎范围蛋白尿和管型，偶见肾病范围蛋白尿，血尿不常见。急性期行尿沉渣Hansel’s染色可见嗜酸性粒细胞。此外，患者可表现为暂时性血嗜酸性粒细胞增多、低补体血症和新发的高血压。
2.肾外表现 源于主动脉弓的胆固醇结晶栓子常栓塞脑、眼、上肢，而胸降主动脉或腹主动脉斑块破裂导致的栓塞常引起胃肠道或下肢的症状和体征。另外，胸降主动脉斑块的逆向流动可能也是头颅或上肢栓塞的原因。
（1）皮肤病变：为胆固醇结晶栓塞的最常见征象。一项系统性回顾性研究发现约34%的患者累及皮肤，其主要表现为网状青斑（16%）、坏疽（12%）、发绀（10%）、皮肤溃疡（6%）、紫癜或瘀点（5%）、疼痛性结节性红斑（3%）。此外甲床出血、足趾坏疽溃疡、蓝趾综合征也是累及皮肤的症状之一。胆固醇结晶栓塞累及生殖器皮肤罕见，若发生可引起严重的阴囊或阴茎皮肤缺损。
（2）胃肠道：胆固醇结晶栓塞肠系膜循环最常累及结肠、小肠和胃，也可影响胰腺、肝脏和胆囊，主要症状为腹痛、腹泻和出血，其他表现包括坏死性胰腺炎、局灶性肝细胞坏死、非结石性坏死性胆囊炎等。肠道梗死预后较差，病死率为38% ～ 81%。
（3）中枢神经系统：可表现为一过性黑蒙、短暂性脑缺血发作、意识模糊、头痛、头晕或器质性脑综合征。脊髓栓塞罕见，但可导致下肢瘫痪。
（4）眼部体征：包括眼痛、视力模糊或其他非典型视觉症状，眼底镜检查可见Hollenhorst斑块（视网膜血管上明亮的黄色胆固醇结晶），最常见的近端栓子来源于颈动脉。
（5）其他血管床，包括冠状血管、肺、前列腺、甲状腺和肾上腺等受影响较小，诊断常依赖尸检证实。
【病理】 胆固醇结晶栓塞性肾病的组织学特点是肾小动脉或细动脉内可见两端尖锐、细长、透明的裂隙，这是由于胆固醇结晶为脂溶性，在常规组织处理过程中被溶解所致。通常相邻的细胞受到明显的挤压变形，晶体之间有细小的细胞成分分隔。胆固醇结晶如与血管长轴垂直则较易判断，与血管长轴平行时则容易忽略。采用冰冻组织切片可观察到未溶解的胆固醇结晶，偏振光下表现为双折光。早期，这些晶体较小，常不能完全堵塞血管腔，晶体周围可见纤维素和红细胞，数天后晶体更稳固黏附于血管壁，表面相对光滑，部分被内皮细胞覆盖，除纤维素和红细胞外，常有多核巨细胞包绕。亚急性期晶体周围可见泡沫细胞和单个核细胞，随后逐渐出现纤维组织。慢性期晶体完全被纤维组织包绕，细胞数量明显减少。其他形态学改变包括假血管炎样改变，栓塞动脉外膜可见嗜酸性粒细胞浸润，塌陷型FSGS，足突部分/广泛融合等（图6—2）。
图6—2 胆固醇结晶栓塞性肾病光镜显示（甲苯胺蓝染色×400，由复旦大学附属华山医院提供）
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 既往存在动脉粥样硬化性疾病的患者，当激发事件发生后出现延迟的肾损伤，尤其伴有肾外动脉粥样硬化栓子征象时，应高度怀疑是否存在胆固醇结晶栓塞性肾病。对于弥漫动脉粥样硬化患者具有下述经典临床三联征，可考虑胆固醇结晶栓塞性肾病：① 存在已知的胆固醇结晶栓塞高风险史，如逆行主动脉插管、心脏/血管外科手术、抗凝治疗24 h以上等。② 暴露于激发事件后出现急性肾衰竭（血肌酐水平较基础值上升50%）。③ 皮肤血管损害征象如网状青斑、斑片状皮肤坏死、蓝趾和/或视网膜胆固醇晶体栓塞的眼底证据。当缺乏上述一条或多条标准时，确诊有赖于肾脏、皮肤或胃肠道病理学检查，典型病理特征为靶器官的小动脉内发现胆固醇结晶。
2.鉴别诊断
（1）胆固醇结晶栓塞首先需与血栓栓塞性疾病相鉴别，肾动脉血栓栓塞常累及中或大动脉，阻塞肾动脉主干或其分支，可表现为急性肾梗死，其他系统症状相对少见，治疗包括抗凝、溶栓、血管内介入及外科手术。
（2）行血管造影或血管手术后发生急性肾损伤的患者应与造影剂或缺血后引起急性肾小管坏死相鉴别，根据有无肾外栓塞的表现以及病程予以区分（造影剂肾病发生较早，且经适当干预后可于2 ～ 3周内好转）。
（3）伴有嗜酸性粒细胞增多或嗜酸性粒细胞尿者需与间质性肾炎或血管炎相鉴别。
（4）胆固醇结晶栓塞可累及全身多个脏器，需与多系统疾病相鉴别，如系统性血管炎、感染（梅毒或结核）、冷球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征、亚急性细菌性心内膜炎等。
（5）胆固醇结晶亦可见于非血管部位，如肾小管腔内和/或在间质内，并可形成肉芽肿样改变，这一病变不属于胆固醇结晶栓塞。此时需与其他肾活检中常见的晶体相鉴别，如草酸盐、磷酸盐、尿酸盐、多种药物结晶等。
【治疗】 目前尚无治疗胆固醇结晶栓塞性肾病的有效手段。治疗方式主要在于预防和支持治疗，包括ACEI/ARB控制血压，利尿剂降低高血容量，他汀类药物降脂、稳定斑块，停止使用抗凝、抗血小板药物，避免新的放射性或血管外科介入，强化支持治疗，如透析、营养支持等。短暂使用激素［1/3 mg/（kg·d）］可减轻炎症反应，改善症状，但通常肾功能较难恢复。透析患者优选血液透析治疗，因腹膜透析患者胃肠道缺血、腹膜炎及血白蛋白丢失风险增加。
【预后】 胆固醇结晶栓塞性肾病总体预后较差，26周内肾功能下降者透析风险较高。一项研究入组354例患者，平均随访2年，33%的患者发生终末期肾病需要依赖透析，28%的患者死亡。另有研究提示该疾病住院病死率为16%，1年生存率87%，4年生存率52%。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，75岁，因“血肌酐异常1年，明显升高1周余”入院。患者于入院前1年（2018年7月）体检时发现血肌酐升高（121 μmol/L），尿蛋白（+），伴血压升高，外院予以肾衰宁肠道排毒，尼莫地平降压，未监测血压控制情况。入院前5月（2019年4月）患者因冠心病行右冠支架植入术，住院期间复查血肌酐137 μmol/L，尿蛋白（+），尿微量白蛋白206 mg/L，血压160/96 mmHg，术后多次复查血肌酐无明显变化。出院后长期口服坎地沙坦、阿托伐他汀、替格瑞洛等药物治疗，期间未监测血肌酐。入院前1周，患者门诊复查肌酐279 μmol/L，尿酸432 μmol/L，现为进一步诊治收入院。
发病以来，患者无发热、咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻，无脱发、皮肤及口腔溃疡、皮疹、关节酸痛，无肉眼血尿、排尿困难，食欲睡眠尚可，排便正常，体重无明显改变。
2.既往史 2019年4月因冠心病行PCI术；2014年7月因腰椎管狭窄症、腰椎间盘突出症行腰椎后路减压植骨融合内固定术；50年前行阑尾切除术；否认结核、丙型肝炎、疟疾、血吸虫等其他传染病史；否认糖尿病、脑血管疾病；否认外伤、输血史；否认食物、药物过敏史；否认有毒有害物质接触史，否认家族性遗传病史。吸烟及饮酒史50余年。
3.查体 体温36.5℃，血压161/90 mmHg，心率85次/分，呼吸频率18次/分。一般情况可，神志清，精神可，全身皮肤黏膜无明显黄染，浅表淋巴结未及肿大，口唇无发绀，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心律齐，心界无扩大，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音，剑突下心音增强。腹软，无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（—）。双下肢无水肿。神经系统体征阴性。双侧足背动脉搏动存在。
4.辅助检查
（1）尿常规：尿蛋白（+）↑，RBC（2+）↑，WBC 0 ～ 2/HP。
（2）24 h尿蛋白：0.38 g↑。
（3）尿微量蛋白：尿微量白蛋白62 mg/L↑，尿免疫球蛋白13.2 mg/L↑，尿转铁蛋白3.88 mg/L↑，α1微球蛋白109 mg/L↑，β2微球蛋白27.7 mg/L↑。
（4）肾功能：BUN 17.21 mmol/L↑，肌酐339 μmol/L↑，尿酸470 μmol/L↑。(https://www.daowen.com)
（5）血常规：WBC 11.28×109/L↑，嗜酸性粒细胞0.83×109/L，Hb 138 g/L，PLT 253×109/L，CRP 3.35 mg/L。
（6）肝功能：白蛋白42 g/L，ALT 17 U/L，AST 29 U/L，总胆红素6.7 μmol/L，直接胆红素0.7 μmol/L。
（7）血脂血糖：总胆固醇3.10 mmol/L，甘油三酯2.32 mmol/L↑，HDL—C 0.71 mmol/L↓，LDL—C 2.06 mmol/L，空腹血糖4.78 mmol/L。
（8）免疫指标：ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM等均阴性。
（9）感染指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（10）肿瘤指标：均阴性，血尿免疫固定电泳阴性。
（11）泌尿系B超：右肾偏小，右肾囊肿，前列腺增生伴钙化。
（12）肾动脉超声：双肾动脉阻力指数增高。
（13）胸部CT：两肺上叶多发磨玻璃样小结节，右肺下叶多发小结节，建议结合临床随访；两肺上叶局限性肺气肿，右肺下叶少许纤维灶；主动脉及冠状动脉硬化；右侧胸膜增厚。
（14）心电图：未见明显异常。
（15）肾活检病理报告
● 光镜：2小条肾组织，全片共约见15个肾小球，6个球性硬化，其余肾小球可见轻度系膜细胞增生伴基质增多，毛细血管壁未见明显增厚，未见明显襻坏死或新月体形成，肾小管上皮细胞变性坏死不明显，少数小管中有蛋白管型，轻度小管萎缩，间质纤维化伴局灶炎细胞浸润，部分小动脉和肾小球毛细血管腔内可见多处针样裂隙，考虑胆固醇结晶栓塞，偶见个别小动脉血栓机化再通，偏振光显微镜：阴性。免疫荧光：共见5只肾小球，IgG（—），IgA（—），IgM（—），C3（—），C1q（—），轻链κ（—），λ（—）。
● 电镜：所见肾小球部分系膜区见轻度系膜细胞增生，系膜区未见明显电子致密物沉积，肾小球毛细血管基底膜厚度299±24 nm，内皮下和上皮下未见明显电子致密物沉积，足突少量融合。部分肾小管萎缩，间质纤维化伴灶性单个核细胞浸润，一条动脉管腔内见胆固醇结晶，伴管腔闭塞。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）患者为老年男性。
（2）患者发现血肌酐明显升高1周，肾炎范围蛋白尿伴镜下血尿。
（3）患者5个月前有冠状动脉支架植入史；有严重高血压、冠心病。
（4）患者查体双上肢血压不对称，剑突下心音增强，余阴性。
（5）患者辅助检查肾功能明显受损，余无特殊。
（6）患者肾活检病理提示部分小动脉和肾小球毛细血管腔内可见多处针样裂隙，伴管腔闭塞，病理诊断为胆固醇结晶栓塞。
问题2：该患者的诊断是什么，并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：① 胆固醇结晶栓塞性肾病；② 高血压Ⅲ级，极高危组；③ 冠状动脉粥样硬化性心脏病，PCI术后，心功能Ⅰ级。
（2）诊断依据：① 患者为老年男性。② PCI术5个月后发现肾功能明显恶化1周，肾炎范围蛋白尿伴镜下血尿。③ 肾活检病理提示部分小动脉和肾小球毛细血管腔内可见多处针样裂隙，个别伴管腔闭塞，符合胆固醇结晶栓塞的形态学改变。
（3）鉴别诊断
● 造影剂肾病：通常在使用造影剂后24 ～ 48 h出现血肌酐急性升高，大多数患者血肌酐在3 ～ 7日内开始下降，随后恢复或接近基线水平，病程多为可逆。而胆固醇结晶栓塞性肾病肾损害的发生相对延迟，且病程迁延，预后不佳，同时常伴有肾外表现。该患者病程及肾脏病理与造影剂肾病不符，故可排除。
● 急性间质性肾炎：多为药物引起，少数情况可见于感染、系统性疾病等。临床表现为急性肾功能不全，部分患者可出现典型的发热、皮疹、嗜酸性粒细胞升高，组织学改变表现为间质较多炎细胞浸润。停用致敏药物是关键。该患者无特殊致敏药物服用史，且肾脏病理未提示间质性肾炎形态学改变，故可除外。
● 肾动脉狭窄引起的缺血性肾病：该病患者有动脉粥样硬化和多发性大动脉炎史，均为该疾病的高危因素。此病常累及中或大动脉，阻塞肾动脉主干或其分支，可表现为急性肾梗死，肾功能受损，血压升高等，其他系统症状相对少见，治疗包括抗凝、溶栓、血管内介入及外科手术。结合患者临床表现及肾动脉B超、肾活检病理等检查可排除此病。
问题3：简述该患者的治疗原则。
治疗方案：主要在于预防和支持治疗。
（1）他汀类降脂、稳定斑块，注意监测肌酸激酶和肝功能。
（2）严格控制血压：低盐饮食，同时给予降压药控制血压。
（3）停止使用抗凝、抗血小板药物，避免新的放射性或血管外科介入。
（4）继续肠道排毒、纠酸等支持治疗，定期复查肝肾功能、尿常规、24 h尿蛋白等。
（刘少军）