肾小管酸中毒
【概述】 1935年Lightwood首先描述了l例儿童RTA病例。1945年Bain报道了首例成人病例。1946年Albright定义其为“肾小管疾病”，并于1951年将这一综合征命名为肾小管酸中毒（RTA），1958年瑞金医院董德长等在国内首次报道RTA，1967年Soriano等提出远端及近端肾小管酸中毒Ⅱ型，1984年瑞金医院陈庆荣等在国内首次报道了Ⅵ型RTA。
肾小管性酸中毒（RTA）是由于各种病因导致肾脏酸化功能障碍引起的以阴离子间隙（AG）正常的高氯性代谢性酸中毒为特点的临床综合征，可因远端肾小管泌H+障碍所致，也可因近端肾小管对HCO3—重吸收障碍所致，或者两者皆有，其临床特征为高氯性代谢性酸中毒，水、电解质紊乱，可有低钾血症或高钾血症、低钠血症、低钙血症及多尿、多饮、肾性佝偻病或骨软化症、肾结石等。
RTA有很多分类方法，例如根据病变部位分为近端RTA及远端RTA；根据血钾浓度分为高血钾型RTA及低血钾型RTA；根据病因分为原发性RTA和继发性RTA，原发性RTA多与遗传有关，为肾小管先天性功能缺陷，继发性RTA多与某些累及肾小管间质的疾病相关。
按部位和机制临床上分为4型：远端肾小管性酸中毒（Ⅰ型，即dRTA），近端肾小管性酸中毒（Ⅱ型，即pRTA），混合型肾小管性酸中毒（Ⅲ型RTA），高血钾型肾小管性酸中毒（Ⅳ型RTA）。部分RTA患者虽已有肾小管酸化功能障碍，但是临床尚无酸中毒表现，它们被称为不完全性RTA。
【发病机制】
2.肾小管酸中毒的病因及发病机制
（1）远端肾小管酸中毒
● dRTA根据病因分为原发性和继发性：原发性为远端肾小管先天性功能缺陷，常与遗传有关；继发性可见于多种疾病，其中以干燥综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、肝炎病毒感染和肾盂肾炎较为多见，此外马兜铃酸为代表的肾毒性药物也是引起继发性RTA的重要原因。
● 遗传性dRTA以往未受到重视，随着分子生物学理论和技术的发展，多种与dRTA相关的基因及其突变被陆续报道。目前已明确的遗传性dRTA的致病基因包括：① SLC4A1基因，编码Cl——HC
交换体（即kAE1），多数表现为常染色体显性遗传，少数亦表现为常染色体隐性遗传；该基变同时可引起遗传性球形红细胞增多症。② ATP6V1B1和ATP6V0A4基因，分别编码H+—ATP酶的B1和a4亚单位，其突变除能导致常染色体隐性遗传dRTA，还可导致感音神经性耳聋。
（2）近端肾小管酸中毒：pRTA由近端肾小管重吸收HC
功能障碍导致。根据病因可分为原发性和继发性。原发性者为遗传性近端肾小管功能障碍，多为常染色体隐性遗传，与基底侧的Na+—HC
协同转运蛋白（NBCe1）的突变相关。继发性者见于各种获得性肾小管间质病变，最常见的病因为药物性，如乙酰唑胺、异环磷酰胺、丙戊酸、抗逆转录病毒药物（如阿德福韦、替诺福韦）等，其他病因有如Lowe综合征、糖原累积症等系统性遗传性疾病及重金属中毒、维生素D缺乏、多发性骨髓瘤及淀粉样变等获得性疾病。但继发性pRTA多合并Fanconi综合征，单纯表现为继发性pRTA的少见。
（3）混合性肾小管酸中毒：混合性肾小管酸中毒的特点是同时存在Ⅰ型和Ⅱ型RTA。因此其高血氯性代谢性酸中毒明显，尿中同时存在HC
的大量丢失和铵排出减少。症状较严重。可以由碳酸酐酶Ⅱ突变导致，为常染色体隐性遗传。
（4）Ⅳ型肾小管酸中毒：Ⅳ型RTA是由于醛固酮分泌绝对不足或相对减少（肾小管对醛固酮反应减弱），导致集合管排出H+及K+同时减少从而发生高血钾和高氯性AG正常的代谢性酸中毒。
根据发病机制可分为① 醛固酮绝对不足：糖尿病及可导致间质性肾病的多种疾病，如淀粉样变、单克隆免疫球蛋白增多、肿瘤、外科手术、出血引起的肾上腺损伤及阿狄森病等。② 醛固酮分泌相对不足：多见于遗传性Ⅳ型RTA，药物性因素（如安体舒通、环孢素等），某些肾小管—间质疾病（如梗阻性肾病、肾移植排异等）。
【临床表现和诊断】
1.Ⅰ型（远端）肾小管酸中毒
（1）临床表现
● 一般表现：代谢性酸中毒和血钾降低可以使dRTA患者出现多种临床表现。最常见的临床表现包括乏力、夜尿增多、软瘫和多饮多尿。低血钾严重者可致呼吸困难和呼吸肌麻痹。
● 肾脏受累的表现：dRTA长期低血钾可导致低钾性肾病，以尿浓缩功能障碍为主要特征，表现为夜尿增多，个别患者可出现肾性尿崩症。dRTA时肾小管对钙离子重吸收减少，从而出现高尿钙，容易形成肾结石和肾钙化。
● 骨骼系统表现：酸中毒时肾小管对钙离子重吸收减少，患者出现高尿钙，低血钙，继发甲状旁腺功能亢进，导致高尿磷，低血磷。故dRTA患者长期的慢性代谢性酸中毒及钙磷代谢紊乱可以累及骨骼系统。儿童可表现为生长发育迟缓、佝偻病等；成人可以表现为骨痛、骨骼畸形、骨软化或骨质疏松。
（2）实验室检查：尿常规、血尿同步测电解质、尿酸化功能试验、影像学检查、阴离子间隙计算、氯化铵负荷试验。
（3）诊断：根据患者病史、临床表现、相关肾小管功能及尿酸化功能检查即可诊断dRTA，排除其他引起低钾血症的疾病及继发性因素。
● AG正常的高氯性代谢性酸中毒。
● 可伴有低钾血症（血钾＜3.5 mmol/L）及高尿钾（当血钾＜3.5 mmol/L时，尿钾＞25 mmol/L）；
● 即使在严重酸中毒时，尿pH也不会低于5.5（尿pH＞5.5）；
● 尿总酸（TA）和N
显著降低（尿TA＜10 mmol/L，N
＜25 mmol/L）；
● 动脉血pH正常，怀疑有不完全性dRTA作氯化铵负荷试验（酸负荷试验，有肝病时改为氯化钙负荷试验），如血pH和二氧化碳结合力明显下降，而尿pH＞5.5为阳性，有助于dRTA的诊断。
2.Ⅱ型（近端）肾小管酸中毒
（1）临床表现
● pRTA主要表现为AG正常的高血氯性代谢性酸中毒。
● 由于尿钾排出增加，故低钾血症常见，伴有多尿、烦渴、多饮等。
● 长期慢性高血氯性代谢性酸中毒，可导致小儿营养不良与生长发育迟缓，成人可表现为骨密度降低。
● 与dRTA不同，由于远端小管酸化功能正常，pRTA患者的尿pH可以维持正常，甚至在严重代谢性酸中毒的情况下，尿pH可降至5.5以下。
● 继发性pRTA的患者多数还可合并Fanconi综合征的表现，如肾性糖尿、肾性氨基酸尿等。由于pRTA患者无高尿钙，因此肾结石或者肾钙化的发生率低。
（2）诊断：出现AG正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症，尿液HC
增多，可滴定酸和N
正常，尿pH常＜5.5，Ⅱ型RTA诊断即成立。如果同时出现范可尼综合征（肾性糖尿、氨基酸尿及磷酸盐尿），则更支持诊断。
对不完全性Ⅱ型RTA应做碳酸氢盐重吸收试验，给予碳酸氢钠后患者尿HC
排泄分数＞15%即可诊断。
3.Ⅲ型（混合型）肾小管酸中毒 Ⅲ型RTA较少见，它兼有Ⅰ型及Ⅱ型RTA的表现，被认为是Ⅰ型及Ⅱ型的混合型，但是也有学者认为它不是1个独立的类型，而是Ⅰ型或Ⅱ型中的1个亚型。Ⅲ型RTA的远端肾小管酸化功能障碍比Ⅰ型还重，而且尿排出HC
也多，故其酸中毒程度常比单纯Ⅰ型或Ⅱ型都重，并发症也较多。
4.Ⅳ型（高钾性远端）肾小管酸中毒
（1）临床表现及辅助检查：与其他类型RTA相比，Ⅳ型RTA临床表现常不明显，偶可有肌肉乏力或心律失常表现，通常通过实验室检查被发现。多见于某些轻、中度肾功能不全的肾脏病（以糖尿病肾病、梗阻性肾病及慢性间质性肾炎最常见）患者。
主要的实验室检查异常为：① AG正常的高氯性代谢性酸中毒。② 高钾血症：Ⅳ型RTA患者的代谢性酸中毒及高血钾严重程度通常与肾功能不全严重度不成比例，提示它们并非主要由肾功能不全引起。③ 血清醛固酮水平减低或正常：醛固酮分泌减少引起的Ⅳ型RTA患者血清醛固酮水平将减低，而肾小管对醛固酮反应减弱者血清醛固酮水平可正常。
（2）诊断：AG正常的高氯性代谢性酸中毒及高钾血症，可合并轻、中度肾功能不全，患者血清醛固酮水平降低或正常。遗传性Ⅳ型RTA可以通过基因筛查明确诊断。
【治疗】 首先积极明确病因，治疗原发病。例如应用免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病，停用致病药物，停止接触毒物等。针对各型RTA本身应予如下治疗：
1.Ⅰ型肾小管酸中毒
（1）dRTA多以低血钾为首要表现，因dRTA患者多伴有高血氯，口服补钾应使用枸橼酸钾，严重低钾者可静脉补钾。
（2）推荐使用枸橼酸合剂（含枸橼酸、枸橼酸钠及枸橼酸钾）纠正酸中毒。酸中毒严重时或无法获得枸橼酸合剂情况下也可使用口服碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒，严重时可静脉滴注碳酸氢钠。需注意纠正酸中毒过程中可能会加重低钾血症。
（3）肾结石及骨病的治疗：口服枸橼酸合剂可以增加钙在尿液中的溶解度，从而预防肾结石及肾钙化。使用中性磷酸盐合剂纠正低血磷。对于已发生骨病的患者可以谨慎使用钙剂（推荐使用枸橼酸钙）及骨化三醇治疗，同时密切监测血钙，避免因药物过量引起高钙血症。
2.Ⅱ型肾小管酸中毒
（1）纠正酸中毒与电解质紊乱：口服碳酸氢钠进行碱替代治疗，必要时可静脉使用碳酸氢钠。可加用噻嗪类利尿剂通过减少细胞外液容量来减少近端小管HC
的重吸收，但碳酸氢钠与噻嗪类利尿剂合用可能会加重低血钾，因此必须严密监测血钾。口服补钾应使用枸橼酸钾，严重低钾者可静脉补钾。
（2）继发性pRTA患者应首先进行病因治疗。碳酸酐酶抑制剂所致pRTA通常较轻且为可逆性。有肾功能损害的患者使用碳酸酐酶抑制剂需谨慎，因其可导致严重的代谢性酸中毒。
3.Ⅲ型肾小管酸中毒 Ⅲ型肾小管酸中毒的特点是同时存在Ⅰ型和Ⅱ型RTA。因此其高血氯性代谢性酸中毒明显，尿中同时存在HCO
的大量丢失和铵排出减少。症状较严重。可以由碳酸酐酶Ⅱ突变导致，为常染色体隐性遗传，除Ⅲ型RTA外还表现为脑钙化，智力发育障碍和骨质疏松。治疗主要为对症治疗，参照Ⅰ型和Ⅱ型RTA。(https://www.daowen.com)
4.Ⅳ型肾小管酸中毒 此型RTA治疗除纠正酸中毒及以上各型相同外，其他治疗存在极大差异。
（1）纠正酸中毒：应服用碳酸氢钠，纠正酸中毒也将有助于降低高血钾。
（2）降低高血钾：应予低钾饮食，口服离子交换树脂聚苯乙烯磺酸钠等促进钾排泄，并口服襻利利尿剂呋塞米促尿钾排泄。治疗后仍有严重高血钾（＞6.5 mmol/L）应及时进行透析治疗。
（3）盐皮质激素治疗：因绝对或相对醛固酮缺乏的存在，盐皮质激素的治疗理论上是可行的，但是很多可Ⅳ型RTA患者同时合并高血压和心功能不全。因此对于无严重高血压及心功能不全的患者，可以给予口服9α—氟氢可的松（fludrocortisone），低醛固酮血症患者每日服0.1 mg，而肾小管对醛固酮反应减弱者应每日服0.3 ～ 0.5 mg。服用氟氢可的松时，常配合服用呋塞米以减少其水钠潴留副作用。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，39岁，因“进行性四肢无力6天”入院。6天前患者无明显诱因感乏力，并逐渐加重，出现不能行走、不能翻身至不能活动四肢及手指、无力咳嗽。查血钾1.2 mmol/L，血气分析示pH 7.262，PaO240.8 mmHg，PaCO234.4 mmHg，SpO274.9%，HC
15.0 mmol/L；给予静脉补钾及碳酸氢钠纠正酸中毒后复查血钾1.69 mmol/L，氯112 mmol/L；血气分析示pH 7.28，PaO221.8 Kpa，PaCO24.33 Kpa，SpO299.2%，标准HC
16.2 mmol/L，缓冲碱36.8 mmol/L；病程中无意识障碍，无恶心和呕吐，无腹泻，无发热，未节食，无多尿等。
2.既往史 有干燥综合征病史5年，使用白芍总甙治疗3年，已停药2年。否认高血压、糖尿病等慢性疾病史。否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；职业：从事审计工作，否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 体温36.5℃，血压126/90 mmHg，心率88次/分，SpO298%，呼吸频率18次/分。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染神清，精神可，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（—），双下肢无水肿。双侧足背动脉搏动存在。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 6.13×109/L，N 63%，Hb 106 g/L，PLT 303×1012/L。
（2）尿常规：pH 8.0，尿蛋白（+），葡萄糖（—），RBC 4 ～ 5/HP。
（3）生化：白蛋白29 g/L↓，白球比例0.79↓，胆汁酸4.6 μmol/L，尿素5.0 mmol/L，肌酐133 μmol/L，尿酸80 μmol/L，钠142 mmol/L，钾1.69 mmol/L，氯112 mmol/L，二氧化碳18.5 mmol/L，钙2.15 mmol/L，磷0.35 mmol/L，阴离子间隙11.5 mmol/L。
（4）血气分析：pH 7.28，PO221.80 kPa，PCO24.33 kPa，SaO299%，标准碱剩余—10.4 mmol/L，标准HC
16.2 mmol/L。
（5）尿电解质：钾89.37 mmol/L，钠113.4 mmol/L，氯94.5 mmol/L，钙1.08 mmol/L，磷15.58 mmol/L，尿糖2.7 mmol/L，尿量2.70/24 h。
（6）24 h尿蛋白定量：1 593 mg/2.4 L。
（7）尿六联蛋白：IgG 3.36 mg/dL，转铁蛋白0.24 mg/dL，微量白蛋白4.92 mg/dL，α1微球蛋白5.40 mg/dL。
（8）血免疫球蛋白：IgG 4 400 mg/dL，IgA 758 mg/dL，IgM 162 mg/dL。
（9）甲状腺功能：FT3 3.20 pmol/L，FT4 9.75 pmol/L，TSH 15.355 2 μU/mL，TGAb 387.13 U/mL，TOPAb 89.75 U/mL。
（10）免疫指标：ANA1 ∶ 80（+）均质型，抗ENA抗体（SSA）（2+），抗ENA抗体（SSB）（2+），抗Jo—1（—），抗Sm抗体（—），抗Ro52抗体（—），抗SCL—70（—），抗核小体抗体（+），抗组蛋白抗体（—），抗dsDNA 279.6 IU/mL，RF因子1 980 U/mL，ANCA P—ANCA（+）或ANA干扰，MPO＜20、PR3＜20、C—ANCA（—）；IgG4 0.15 g/L。
（11）腹部B超：肾脏大小正常，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见明显异常。
（12）胸部CT：两肺散在肺大疱。
（13）垂体MRI：垂体体积增大。
（14）唾液腺同位素成像：双侧腮腺摄取和分泌功能障碍。
（15）小唇腺活检：间质炎性细胞浸润，＞50个淋巴细胞/foci。
（16）肾活检病理报告：光镜所见：肾组织3条，肾小球17 ～ 31个，皮质和髓质。6/17 ～ 13/31个肾小球球性硬化，余肾小球毛细血管襻开放欠佳，系膜区未见明显系膜基质增多及系膜细胞增生。肾间质轻度灶性纤维增生，大量炎细胞弥漫散在浸润（以浆细胞、单核细胞、淋巴细胞为主），肾小管上皮细胞间可见单个核细胞浸润，少部分肾小管萎缩，部分肾小管腔内可见蛋白管型。部分小叶间动脉可见灶性透明变性。免疫荧光：肾组织1条，肾小球1个，IgG、IgA、IgM、C3、C4、C1q、Fn均阴性；石蜡免疫检测：IgA、IgG、C1q均阴性。诊断：慢性间质性肾炎。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）中青年女性。
（2）以进行性双下肢乏力起病，急性起病，无意识障碍，无恶心和呕吐，腹泻。既往史：有干燥综合征病史5年。
（3）查体未见明显异常。
（4）实验室检查低血钾高血氯性代谢性酸中毒，合并高尿钾，自身免疫指标ANA、抗SSA、抗SSB均阳性；血IgG明显升高。
（5）唾液腺同位素成像可见双侧腮腺摄取和分泌功能障碍，小唇腺活检：间质炎性细胞浸润，＞50淋巴细胞/foci，肾活检病理提示慢性间质性肾炎。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：肾小管酸中毒（继发性），干燥综合征，慢性间质性肾炎，CKD 3期。
（2）诊断依据：① 患者为中青年女性。② 以双下肢乏力起病，低血钾高血氯性代谢性酸中毒，合并高尿钾。③ ANA、抗SSA、抗SSB等指标阳性；血IgG升高；有双侧腮腺摄取和分泌功能障碍；小唇腺活检见间质炎性细胞浸润。④ 肾活检病理提示慢性间质性肾炎，符合干燥综合征肾间质改变表现。
（3）鉴别诊断
● Bartter综合征/Gitelman综合征：是常见的导致低钾血症的肾小管疾病，但与该患者不同的是，常表现为低氯性代谢性碱中毒，该患者不符合，暂时不考虑。
● 原发性肾小管酸中毒：原发性肾小管酸中毒患者年龄多较小，免疫指标均阴性，可合并听力异常或智力发育异常，通常尿蛋白量＜1 000 mg/d，以小管性蛋白尿为主，而该患者起病年龄较晚，有多种免疫指标阳性，合并多种外分泌腺分泌功能异常表现，且蛋白尿量＞1.5 g/d。因此该患者肾小管酸中毒考虑为继发于干燥综合征。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）治疗原发病：该患者肾小管酸中毒继发于干燥综合征，合并多种自身免疫指标阳性，肾脏病理见肾间质大量炎细胞浸润，可考虑使用激素对原发病进行治疗。
（2）纠正低血钾：肾小管酸中毒低血钾常合并高氯血症，酸中毒，可用枸橼酸钾补钾治疗。
（3）纠正酸中毒：补碱是纠正酸中毒最主要的方法。肾小管酸中毒患者补碱常使用枸橼酸、枸橼酸钾、枸橼酸钠混合物补碱。
问题4：该患者静脉补钾、补碱后效果不佳，应如何调整治疗方案？
肾小管酸中毒患者补钾补碱需使用枸橼酸合剂（由枸橼酸、枸橼酸钠和枸橼酸钾组成）来纠正电解质酸碱失衡，并根据血钾及血酸碱值调整枸橼酸合剂的成分比例及用量。
问题5：简述肾小管酸中毒常见的并发症及其治疗。
（1）防止肾结石及肾钙化：口服枸橼酸制剂可以增加钙在尿液中的溶解度，从而预防肾结石及肾钙化。
（2）使用中性磷酸盐合剂纠正低血磷。
（3）骨质疏松：对于已发生骨病的患者可以谨慎使用钙剂（推荐使用枸橼酸钙）及骨化三醇治疗，同时密切监测血钙，避免因药物过量引起高钙血症。
（陈楠 张春丽）