范科尼综合征
【概述】 肾小管负责重吸收原尿中溶质，其中肾近端小管为重吸收的主要部位。1930年，de Toni、Debre和Fanconi分别报道了患有肾性佝偻、肾性糖尿及低磷血症的儿童，此后Fanconi提出了肾脏近端小管溶质重吸收异常这一概念。范科尼综合征（Fanconi Syndrome）指肾脏近端小管的广泛功能异常导致尿液溶质（如氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、HC
等）过量排泄的一组典型症候，根据病因可分为遗传性或获得性范科尼综合征，需对症及对因治疗。
【发病机制】 遗传性或获得性的疾病均可导致范科尼综合征，其致病机制大致可分为以下4类。
1.代谢产物蓄积或肾毒性物质的直接损伤 遗传性疾病包括胱氨酸病、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症、酪氨酸血症、肝豆状核变性（Wilson病）等，这些疾病均会导致代谢产物蓄积于肾近端小管上皮细胞，影响其正常功能，导致肾近端小管溶质重吸收广泛异常。获得性范科尼综合征主要病因为重金属中毒、有机溶剂接触（胶水、油漆等）、肾毒性药物损害［肿瘤化疗药、氨基糖苷类抗生素、核苷（酸）类抗病毒药、丙戊酸钠、雷尼替丁、中草药等］和异常蛋白血症（多发性骨髓瘤、轻链沉积病、干燥综合征、淀粉样变等）。
2.细胞能量供应异常 此类范科尼综合征系线粒体细胞病所致。线粒体细胞病是由于线粒体DNA异常导致线粒体功能异常的一组疾病，异质性较大。大多数肾脏受累患者均有肾外表现，主要为神经系统病变。部分患者可出现肾小球疾病，如局灶节段性肾小球硬化和激素抵抗型肾病综合征。
3.胞吞和细胞内转运异常 此类疾病包括Dent病和Lowe综合征，与肾小管上皮细胞胞吞或细胞蛋白质运输异常有关。
4.特发性范科尼综合征 此类疾病致病机制未明，目前已知4种遗传性疾病可导致特发性范科尼综合征，分别为范科尼肾小管综合征Ⅰ ～ Ⅳ型，其中Ⅳ型范科尼肾小管综合征合并青少年发病的成人型糖尿病（MODY）。
【临床特点】 范科尼综合征的主要特征为氨基酸尿、肾性糖尿、肾性低磷血症、高氯性代谢性酸中毒、肾性失钠失钾、低尿酸血症、中低分子量蛋白尿，其最主要的临床特点为低磷血症继发的生长发育迟缓、低磷性佝偻病（儿童）/软骨病（成人），以及烦渴多尿。此外根据原发病的不同，患者可相应出现不同的临床表现，累及中枢及外周神经系统、肌肉系统、消化系统等，如智力异常、肌无力、呕吐腹泻、视力异常等。
【病理特点】 范科尼综合征尚无特异性的组织病理学特点，光镜下可表现为近端小管上皮细胞空泡样变、间质纤维化，肾小球大多正常，电镜下可见近端小管上皮细胞内肿胀异形的线粒体。此外根据原发病的不同，可在偏振光显微镜下见到代谢产物蓄积形成的晶体。
【诊断及鉴别诊断】 范科尼综合征的诊断依据肾脏近端小管功能评估，结合病史、临床表现及影像学检查方可进行病因鉴别及并发症评估，怀疑遗传性或代谢性疾病需进行基因检测或代谢产物及酶活性的测定。
1.病史询问 应注意患者是否有家族史，是否存在饮食不耐受，是否有肾毒性药物或毒物的接触史，是否合并多系统受累的表现。
2.临床表现 需注意患者是否存在泡沫尿、烦渴多尿等表现，是否合并生长发育迟缓、骨骼畸形、骨痛等情况。此外应注意患者是否有感觉运动、行为智力等方面的异常，完善神经肌肉系统的查体及智能测评。
3.实验室检验 除了尿常规、尿蛋白定量、尿六联蛋白等常规化验外，应进行同步血尿电解质、血尿肌酐、血尿尿酸、血尿葡萄糖、血气分析等检测，完善近端肾小管功能评估。此外可检测碱性磷酸酶（AKP）、25—羟维生素D3、1，25—二羟维生素D3、PTH等指标评估骨病情况。怀疑遗传性代谢性疾病继发范科尼综合征，可进行相关代谢产物及酶活性测定，如怀疑遗传性果糖不耐受症可行肝活检标本果糖1—磷酸醛缩酶活性测定或果糖耐受试验，血尿标本检测出琥珀酰丙酮可确诊遗传性酪氨酸血症Ⅰ型，K—F环、血铜蓝蛋白水平降低、尿铜水平增高则提示肝豆状核变性。
近端肾小管功能评估需对相关检测指标进行转换以更准确地判断肾小管功能是否存在异常。电解质及酸碱平衡紊乱相关评估详见本书第二章，以下为氨基酸、葡萄糖、尿酸等相关指标的评估。
（1）氨基酸尿：评估肾小管重吸收氨基酸最敏感的指标为肾小管氨基酸重吸收百分比（%TAA），其计算公式如下：
UAA尿氨基酸浓度；PAA血氨基酸浓度；PCR血肌酐；UCR尿肌酐
（2）肾性糖尿：肾糖阈可用肾小管葡萄糖最大重吸收量TmG来表示，其计算公式如下：
TmG—GFR×PG—UG×V
PG血葡萄糖浓度；UG尿葡萄糖浓度；V单位时间尿量
亦可计算肾小管葡萄糖重吸收百分比%TG来评估肾性糖尿情况。
（3）肾性低尿酸血症：可通过尿酸排泄分数（FEUA）或尿酸清除率（CUA）初步评估肾脏尿酸排泄水平，FEUA计算公式如下：
UUA尿尿酸浓度；PUA血尿酸浓度；PCR血肌酐；UCR尿肌酐
4.影像学检查 肾脏超声无特异性表现，X线片可为骨病提供证据。
5.肾脏病理 肾穿刺活检病理可提示肾小管病变，偏振光显微镜下见双折射晶体提示可能存在代谢产物异常蓄积。
6.基因检测 怀疑遗传性疾病或合并家族史的患者可行基因检测进一步明确具体病因，检测方法可以行全外显子组或者全基因组测序，亦可行候选基因测序。
【治疗】
1.治疗原则 范科尼综合征的治疗应尽可能地以病因治疗为主，辅以纠正异常生化指标和并发症防治的对症支持治疗。
2.对因治疗 遗传性代谢性疾病继发范科尼综合征应尽量避免疾病相关营养物质摄入以避免代谢产物异常蓄积，如半乳糖血症患者应避免摄入牛奶、遗传性果糖不耐受症患者应避免果糖及蔗糖的摄入、酪氨酸血症患者饮食应降低苯丙氨酸和酪氨酸的构成比。胱氨酸血症患者可给予半胱氨酸减少组织中胱氨酸蓄积及延缓肾功能进展。肝豆状核变性患者可给予青霉胺或其他铜螯合剂进行治疗。
获得性疾病继发范科尼综合征应避免肾毒性物质接触，积极治疗原发病。药物引起的范科尼综合征应停药或减量，辅以水化或肾小管保护剂；重金属中毒可行螯合治疗；骨髓瘤、淀粉样变等异常蛋白血症可行化疗或生物制剂治疗。
3.对症支持治疗 对症支持治疗包括纠正异常生化指标和防治并发症。应依据实验室评估结果适当补充钾、钠、镁、钙等电解质纠正电解质紊乱，补充磷和活性维生素D治疗低磷性佝偻病/软骨病，纠正酸中毒，补充容量不足。氨基酸尿、肾性糖尿、高尿酸尿、中低分子量蛋白尿无需特殊治疗。
【预后】 范科尼综合征依据原发病的不同，其预后异质性大，线粒体细胞病患者常于出生后数月内即死亡，而成人型胱氨酸病肾脏受损轻微。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，15岁，因“生长发育迟缓、泡沫尿13年余”入院。患者13余年前被发现发育迟缓，消瘦，小便泡沫及次数增多，双下肢呈内翻畸形（O型腿），无尿色加深，无发热、皮疹，无关节肿胀，无明显智力异常，至外院检查示尿蛋白（3+），尿隐血（2+），行肾穿刺活检后诊断为：间质性肾炎，肾小球轻微病变，肾性佝偻病，予以泼尼松20 mg/d、黄葵胶囊及补磷、补钙、补钾等治疗，疗效欠佳，停用激素后使用雷公藤、骁悉治疗。11年前患者于外院重复肾穿刺示慢性小管间质病、肾小球轻度节段硬化，双下肢X线片提示双下肢佝偻病趋于静止，股骨干骺端呈毛刷样改变，继续对症支持治疗，但患者生长发育仍明显迟缓，泡沫尿无改善，多次复查24 h尿蛋白定量波动于1 020 ～ 2 251 mg。此后患者定期随访，数次调整免疫抑制剂（泼尼松、吗替麦考酚、环磷酰胺），同时进行补钾、补磷、补钙、纠正酸中毒等支持治疗，其间反复出现低血钾（2.2 ～ 2.98 mmol/L）、低血磷（0.35 ～ 0.94 mmol/L）、高尿钙（24 h尿钙4.58 mmol，体重18.5 kg）。2年前患者摔伤后致左、右股骨骨折，平卧后好转，但下肢活动障碍加重。近半年来患者出现2次无明显诱因下口唇麻木，继而扩展至全身，呼吸急促，言语困难，双手痉挛呈助产士手，持续约数分钟后可自行好转。近3个月患者再次出现左侧股骨自发性骨折。自发病来，患者精神食欲尚可，尿量逐渐增多，每日尿量3 ～ 4 L，最多达1日6 L，大便正常。
2.既往史 否认高血压、糖尿病等慢性疾病史；否认乙型肝炎、伤寒、结核等传染病史；左侧股骨骨折2次，右侧1次；否认输血史；否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 身高140 cm，体重35 kg，血压96/50 mmHg，心率72次/分，SpO299%，呼吸频率18次/分。神志清，精神可，轮椅推入病房，查体合作。发育迟缓，全身皮肤黏膜无黄染。浅表淋巴结未扪及肿大。颜面无水肿，口唇无发绀。两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率72次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音（—），肾区叩击痛（—），肠鸣音正常。双下肢无水肿，呈内翻畸形，肌肉萎缩。神经系统（—）。(https://www.daowen.com)
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 5.3×109/L，N 65%，Hb 104 g/L，PLT 175×1012/L。
（2）尿常规：尿比重1.004，尿pH 7.0，尿蛋白（+），尿葡萄糖（—）。
（3）生化：葡萄糖4.6 mmol/L，前白蛋白249 mg/L，丙氨酸氨基转移酶17 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶29 U/L，碱性磷酸酶356 U/L，γ—谷氨酰基转移酶50 U/L，总胆红素6.7 μmol/L，直接胆红素0.7 μmol/L，总蛋白77 g/L，白蛋白42 g/L，白球比例1.41，胆汁酸4.6 μmol/L，尿素6.0 mmol/L，肌酐101 μmol/L，尿酸204 μmol/L，钠135 mmol/L，钾3.13 mmol/L，氯98 mmol/L，二氧化碳22.0 mmol/L，钙2.00 mmol/L，磷0.78 mmol/L，镁0.64 mmol/L，甘油三酯1.53 mmol/L，总胆固醇6.06 mmol/L。
（4）尿液生化：24 h尿蛋白2 783 ～ 3 644 mg（尿量5.7 L），24 h尿钠159.6 mmol，24 h尿钾89.49 mmol，24 h尿氯142.5 mmol，24 h尿钙5.98 mmol，24 h尿磷28.73 mmol，尿液肌酐0.66 mmol/L，24 h尿葡萄糖16.02 mmol，24 h尿尿酸2.74 mmol。
（5）尿六联蛋白：尿微量白蛋白15.60 mg/dL↑，尿转铁蛋白0.54 mg/dL↑，尿免疫球蛋白G 2.53 mg/dL↑，尿α1微球蛋白5.14 mg/dL↑，NAG活性2.50 U/L，尿视黄醇结合蛋白2.17 mg/L↑，24 h尿微量白蛋白889.20 mg↑，24 h尿转铁蛋白30.78 mg↑，24 h尿免疫球蛋白G 144.21 mg↑，24 h尿α1微球蛋白292.98 mg↑，尿液肌酐0.66 mmol/L，尿白蛋白/肌酐236.36↑，24 h尿量5.70 L。
（6）血气分析：pH 7.40，PO211.91 kPa，PCO25.45 kPa，SaO297.3%，H+40.1 nmol/L，标准HC
24.1 mmol/L，实际HC
24.6 mmol/L，标准碱剩余—0.3 mmol/L，细胞外液碱剩余—0.3 mmol/L，缓冲碱44.8 mmol/L↓，血浆TCO225.8 mmol/L。
（7）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（8）感染指标：HBV、HCV、HIV、RPR等均阴性。
（9）肿瘤指标：均阴性。
（10）钙磷代谢：PTH 461.6 ～ 510.1 pg/mL，25—羟维生素D339.60 ～ 40.21 nmol/L，总Ⅰ型前胶原氨基末端肽＞1 200.00 ng/mL↑，Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列5.790 ng/mL↑。
（11）肾脏B超+肾动脉超声：右肾大小约65 mm×34 mm。左肾大小约72 mm×34 mm。双肾弥漫性病变，符合内科肾脏病。右肾动脉（肾门处）RI 0.76，PSV 67，左肾动脉（肾门处）RI 0.78，PSV 88。双肾结晶或小结石。左肾肾盂分离。双肾动脉阻力指数增高。
（12）右手及腕关节正位片（图7—1）：右侧尺桡骨干骺端扩大、变扁伴骨质密度增高且毛糙；右侧桡骨远端骨骺局部骨质密度不均。
（13）胸部正位片（图7—2）：两肺纹理增多增粗模糊；胸椎侧弯，右侧肱骨骨端及干骺端间隙增宽、密度增高伴毛糙。
（14）心电图+心超：未见明显异常。
图7—1 右手及腕关节正位片
图7—2 胸部正位片
（15）基因检测：CLCN5基因致病突变，p.Ser314Leu。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青少年男性，幼年起病，慢性病程，无肾毒性药物及毒物接触史。
（2）以生长发育迟缓、泡沫尿起病，近端小管功能异常为主要表现，合并肾小球肾炎，肾功能受累。
（3）查体行走困难，双下肢呈内翻畸形，肌肉萎缩。
（4）辅助检查提示肾性失钾、肾性失磷、高尿钙、中低分子量蛋白尿、尿液酸化功能异常，骨代谢指标异常。
（5）骨骼系统受累明显，存在生长迟缓、下肢畸形、脊柱侧凸、骨折、干骺端佝偻病表现。
问题2：患者范科尼综合征诊断依据是什么？
依据病史及辅助检查可知，患者存在肾性失钾（血钾3.13 mmol/L，24 h尿钾89.49 mmol）、肾性失磷（血磷0.78 mmol/L，TmP/GFR=0.008 7）、低血钙合并尿钙排泄增多（血钙2.00 mmol/L，24 h尿钙5.98 mmol，体重35 kg）、中低分子量蛋白尿、多尿（尿量5.7 L）、尿液酸化功能异常（尿pH 7.0）及代谢性酸中毒（结合病史），提示该患者存在肾脏近端小管广泛功能异常导致尿液中多种溶质过量排泄，因而患者范科尼综合征诊断明确。
问题3：患者范科尼综合征病因是什么？
患者无明显饮食摄入减少，无肾毒性药物及毒物接触史，肿瘤、自身免疫等指标均为阴性，排除获得性疾病继发范科尼综合征。患者幼年起病，慢性病程，无明显全身多系统受累表现，无智能异常、视力障碍，基因检测示CLCN5致病突变，提示患者Dent病可能，故考虑患者范科尼综合征为Dent病所引起。
问题4：简述该患者治疗要点。
（1）通过食补及药物治疗维持水电解质、酸碱代谢平衡。
（2）活性维生素D（注意监测尿钙）、二磷酸盐改善低磷性佝偻病症状、口服补充中性磷合剂纠正低磷血症、口服补充枸橼酸钾合剂改善低血钾和高尿钙。
（3）密切随访、监测血电解质及肾功能，定期完善肾小管功能及并发症评估，根据结果调整用药。
（4）康复训练，骨科随访，改善行走活动能力，有条件可考虑矫正下肢畸形。
（张碧玉 谢静远）