急性间质性肾炎
【概述】 急性间质性肾炎（AIN）是以肾间质的急性炎症和水肿为病理学特征，伴有急性肾小管功能障碍的急性肾损伤。5% ～ 15%的急性肾损伤来自AIN。AIN是药物引起的急性肾损伤的重要原因。
【病因】 AIN的病因有4类：药物（70% ～ 75%）、感染（10% ～ 15%）、自身免疫性疾病（5% ～ 10%）和特发性（5% ～ 10%），具体见下表。
表7—1 急性间质性肾炎的病因
【病理改变】 AIN以肾间质明显的炎症细胞浸润，而肾小球和血管很少累及为特征。炎症的程度与肾功能下降密切相关。药物所致AIN以斑片状损害为多见，常起始于肾皮质深部。急性过敏性间质性肾炎，病变主要在皮质而非髓质，病变可散在、局部或弥漫。浸润的炎症细胞主要是淋巴细胞。以CD4+T细胞为主，也可见嗜酸性粒细胞。炎症反应集中在肾小管上皮周围或者直接侵入其中（即所谓的小管炎）。严重的病例可见肾小管上皮细胞变性、坏死。非甾体抗炎药（NSAID）所致的AIN，可伴有肾小球微小病变（MCD）。免疫荧光多为阴性，偶有IgG和补体沿肾小管基底膜呈颗粒状或线状沉积。电镜下多没有特异性表现，合并MCD者可见肾小球脏层上皮细胞足突融合。
【临床表现】
图7—3 AIN光镜图（He染色，×200，复旦大学附属中山医院肾脏科提供）
表7—2 AIN的临床表现
任何不明原因的急性肾损伤均要考虑AIN的可能。AIN的临床表现有一些共同之处（表7—2），但是不同病因的AIN临床表现不尽相同。药物引起的AIN的潜伏期为10天左右，可短至数小时，也可长至数月。感染和药物诱发的AIN常有腰痛，可表现为一侧或双侧疼痛，是由肾小球囊扩张引起。过敏性AIN可伴皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多，但只有5% ～ 10%患者同时合并三联征。血清IgE可升高，再次接触以往过敏的物质时，肾损伤往往比较严重。
多数患者的尿检表现为轻至中度蛋白尿（1 g/24 h以下），以镜下血尿和无菌性白细胞尿为主，肉眼血尿少见，甚至部分患者尿检阴性。尿液涂片染色如嗜酸性粒细胞＞5%，支持急性过敏性间质性肾炎。药物性AIN常为非少尿性急性肾损伤，少尿性急性肾损伤多提示间质炎症病变严重。患者伴有不同程度的肾小管上皮细胞损伤，有时还出现肾性糖尿，甚至Fanconi综合征和肾小管酸中毒。
【诊断及鉴别诊断】 根据典型的病史、临床表现及实验室检查，一般不难作出临床诊断，但肾活检才是诊断AIN的“金标准”。然而，并非所有患者都必须肾活检。停用引起AIN的疑似药物后病情仍进行性加重的或鉴别诊断困难时应施行肾活检。
尿中嗜酸性粒细胞的存在并不能绝对地诊断或者排除AIN。膀胱炎、前列腺炎和肾盂肾炎等病变也可以有尿嗜酸性粒细胞出现。超声等影像学检查可见肾脏体积大小正常，或者略有增大，对AIN的诊断价值不大。核素镓扫描的特异性不高，因为多种其他肾脏疾病也可以增加Gallium的摄入，如微小病变肾病、肾皮质坏死和急性肾小管坏死等。
【治疗】 停用可疑致病药物或积极治疗感染非常关键。对于使用多种药物的患者，要仔细询问用药史，尽量停用所有可疑药物，换用药物时，注意不要采用可疑致病药的其他类型衍生物。对于病理显示伴有间质纤维化的AIN或疑有慢性间质性肾炎者，激素及免疫抑制剂治疗需慎重。对严重急性肾损伤具有透析治疗指征时，应尽快给予肾脏替代治疗。
类固醇在AIN治疗中的作用还不肯定。然而，一些小样本的病例报道和回顾性研究表明，予以类固醇治疗后72 h，可出现快速利尿、临床症状改善和肾功能恢复。如由感染引发的AIN，应以积极控制感染为主。
如果血肌酐在停用可疑药物之后的数日内不下降，可予泼尼松治疗2 ～ 3周，剂量为0.75 ～ 1.0 mg/（kg·d），3 ～ 4周内逐渐减量。如果激素治疗2 ～ 3周仍无好转，尤其是肾活检可见免疫复合物沉积伴有循环抗小管基底膜（TBM）抗体或有补体消耗者，可加用免疫抑制剂如环磷酰胺。环磷酰胺的剂量为1 ～ 2 mg/（kg·d），共4周，随访肾功能和血白细胞计数，一般不超过6周。吗替麦考酚酯（MMF）可用于肉芽肿性间质性肾炎的治疗。
【预后】 急性肾损伤持续时间越长，肾功能完全恢复的可能性越小。不能确定或去除病因者，可能会进展至终末期肾病。特发性AIN虽可自发缓解，但50%以上会残留永久的肾功能不全。总之，致病因素、病程长短、肾功能受损程度、间质纤维化程度以及治疗是否及时、适宜均可影响疗效、恢复时间和恢复程度。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，67岁，因“血尿、蛋白尿、血肌酐升高1月余”入院。1个月前因肺部感染于外院就诊，当时无尿检异常，基础血清肌酐71 μmol/L，先后予以“哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星”等治疗1个月，患者症状改善后改用口服头孢克肟（0.1 g，bid），仅1天后出现全身皮疹伴瘙痒，停用所有抗生素，并予抗过敏治疗后次日皮疹消退，但随即出现双下肢水肿。昨日外院查血肌酐115 μmol/L，尿蛋白（±），RBC 2 ～ 3/HP，为进一步诊治收治入院。
2.既往史 有高血压病史5年，长期服用氨氯地平（5 mg，qd），血压控制良好。否认糖尿病等其他慢性疾病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 体温36.5℃，血压140/80 mmHg，心率76次/分，SpO298%，呼吸频率20次/分。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。皮肤巩膜无明显黄染，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率76次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肾区无叩痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，未及腹部血管杂音，移动性浊音（—），双下肢轻度水肿，以踝关节为主，双侧足背动脉搏动良好。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 7.8×109/L，N 79%，嗜酸粒细胞6.4%，Hb 96 g/L，PLT 135×1012/L。
（2）尿常规：尿蛋白（—），RBC 1 ～ 3/HP，WBC 0 ～ 1/HP，24 h尿蛋白0.23 g。
（3）生化：葡萄糖5.68 mmol/L，前白蛋白236 mg/L，丙氨酸氨基转移酶24 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶32 U/L，碱性磷酸酶55 U/L，γ—谷氨酰基转移酶36 U/L，总胆红素11.2 μmol/L，直接胆红素3.7 μmol/L，总蛋白66 g/L，白蛋白36 g/L，IgE 630 U/mL，胆汁酸8.2 μmol/L，尿素12.5 mmol/L，肌酐228 μmol/L，尿酸483 μmol/L，钠146 mmol/L，钾4.9 mmol/L，氯99 mmol/L，二氧化碳24.0 mmol/L，钙2.25 mmol/L，磷1.13 mmol/L，甘油三酯1.12 mmol/L，总胆固醇5.23 mmol/L，HDL—C 3.59 mmol/L，LDL—C 2.12 mmol/L。
（4）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（5）感染指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（6）肿瘤指标：均阴性。
（7）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱、前列腺）：左/右肾长径118 mm/113 mm，肾乳头水肿。余肝、胆、胰、脾未见明显异常。(https://www.daowen.com)
（8）下肢动静脉超声显示：双下肢动静脉血流通畅。
（9）胸部CT：右下肺少许炎症。
（10）心电图：未见明显异常。
（11）肾活检病理报告：2小条肾皮髓组织，共有肾小球26个，其中2个为硬化肾小球。肾小球形态结构大致正常，细胞数60 ～ 80/球，系膜区系膜基质增生不明显，未见明显系膜细胞增生。肾小管间质病变中度（50% ～ 60%），弥漫性炎症细胞浸润，以单核细胞为主，伴散在嗜酸粒细胞浸润，肾小管病变较为明显，可见肾小管炎，肾小管基底膜断裂，结构破坏、刷状缘消失，伴周围炎症细胞浸润，部分小管有增殖表现。血管病变较轻，小动脉内膜略增厚。
刚果红染色：阴性。
免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C1q、C3、Fn均阴性。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年男性。
（2）以口服抗生素后出现一过性药疹及进行性肾功能减退起病，伴镜下血尿，少量蛋白尿，无发热及肾外表现。
（3）查体：双下肢轻度水肿。
（4）外周血嗜酸粒细胞比例6.4%，自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
（5）肾活检病理提示肾小球大致正常，以急性小管间质炎症改变为主，肾间质可见嗜酸性粒细胞散在分布。
（6）肾脏超声：肾脏大小正常，肾乳头水肿。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：急性肾损伤，急性间质性肾炎。
（2）诊断依据：① 老年男性。② 一过性药疹伴随肾功能进行性减退，镜下血尿和少量蛋白尿；血清IgE和外周血嗜酸粒细胞比例增高。③ 肾活检病理提示急性间质性肾炎，免疫荧光阴性。④ 自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。⑤ 肾脏超声示肾乳头水肿。
（3）鉴别诊断：主要围绕病因进行鉴别。
● 感染引起的急性间质性肾炎：常继发于细菌（如葡萄球菌、链球菌、嗜肺军团菌、耶尔森菌、布鲁菌、大肠埃希菌）和病毒（如巨细胞病毒、EB病毒、汉坦病毒、单纯疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒等）感染。患者此次发病前因肺部炎症，在外院接受了1个月左右的抗细胞感染治疗史，静脉给予莫西沙星和哌拉西林他唑巴坦治疗过程中，肺部病变明显改善，且无特殊不适。停用静脉用药，改口服头孢克肟1天后即出现皮疹及随后的进行性肾功能恶化，同时肾活检报告显示肾间质有炎症细胞浸润，但以单个核细胞为主，伴散在嗜酸性粒细胞，未见明显中性粒细胞浸润。结合患者病史及病理改变，考虑感染不是引起AIN的直接原因。
● 自身免疫性疾病相关的急性间质性肾炎：最常见为系统性红斑狼疮、干燥综合征等。患者常呈多系统累及，血清中相关免疫指标阳性。病理上除AIN改变外，可见“白金耳”“铁丝圈”“满堂亮”等，与本例患者临床特点不符合。
● 特发性急性间质性肾炎：常见于抗肾小管基底膜疾病和间质性肾炎—葡萄膜炎（TINU）综合征。特发性AIN引起的急性肾损伤还是相当少见的。抗小管基底膜肾炎伴有小管功能的障碍（完全或者不完全的Fanconi综合征），循环的抗TBM抗体阳性，病程进展速度相对本病例缓慢。肾小管间质性肾炎—葡萄膜炎（TINU）综合征是一种与机体免疫功能紊乱相关的、呈现AIN和葡萄膜炎的综合征，可伴有骨髓肉芽肿、高γ—球蛋白血症以及ESR加快。葡萄膜炎可在肾脏病之前、之后或同时发生。该病病因不明，可能与衣原体、支原体的感染有关。临床上可见强烈的家族遗传倾向。结合患者病史特点、临床表现、查体和辅助检查等，可以排除特发性急性间质性肾炎的可能。
问题3：简述该患者治疗原则。
治疗方案：考虑患者肾功能进行性减退，且药物导致的急性过敏性间质性肾炎的诊断明确，且不伴有明显水、电解质和酸碱紊乱，拟糖皮质激素治疗。
（1）停药一切可疑致敏药物。
（2）予以甲泼尼龙（200 mg，qd，静脉冲击3日）。
（3）虽有少量蛋白尿，但患者血压控制较稳定，在肾功能不稳定的状态下，无需更换降压治疗方案，继续以往的降压治疗方案（氨氯地平片5 mg，qd）。定期复查尿常规、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、电解质、血常规等；
（4）患者肺部CT提示右下肺少许炎症，较之前（根据外院1个月前旧片已有明显好转和炎症吸收），考虑到感染可能也参与急性间质性肾炎的发病，肺部炎症仍需积极控制。参考患者入院前1个月用药，给予口服莫西沙星（0.4 g，qd）；2周后复查胸部CT（平扫）。
（5）清淡饮食，注意休息，监测血压、尿量及体重，防治感染、慎用肾毒性药物，避免造影剂使用等。
问题4：患者静脉注射甲基泼尼松龙3日后，Scr降至140 μmol/L。后续免疫抑制剂治疗方案？
泼尼松（每天0.5 ～ 1.0 mg/kg）后逐渐减量，总疗程为4 ～ 8周；本例患者体重约70 kg，年龄偏大，3日静脉甲基泼尼松龙治疗后，肾功能有明显改善，故予以泼尼松（40 mg/d）的初始口服剂量，同时密切监测肾功能、电解质、血糖和血尿常规等。整个疗程控制在8周左右，出院后定期门诊随访并逐步减药。
（方艺）