慢性间质性肾炎
【概述】 慢性间质性肾炎（CIN）是一组由不同病因引起的慢性肾小管间质疾病。病理表现以肾小管上皮细胞的萎缩、小管扩张、间质纤维化和单核细胞的浸润为主要特征。临床上以肾小管功能障碍为主要表现，晚期可发展至终末期肾病。起病常隐匿，多数患者进展缓慢，预后取决于病因、病变程度及合并症。
【病因和发病机制】 引起慢性肾小管间质肾炎的因素包括毒素（如重金属）、药物（如止痛药、抗病毒药等）、晶体（如磷酸钙、尿酸）、感染、泌尿道梗阻、免疫机制和缺血等，这些因素均可损伤肾小管间质。
当肾小管损伤后，可通过释放炎症介质及表达白细胞黏附分子，推动炎症细胞至肾间质引起炎症；此外，肾小管上皮细胞还可通过表达人类白细胞抗原而成为抗原提呈细胞，并分泌补体和血管活性物质，刺激或吸引巨噬细胞和T细胞，导致炎症反应。之后，肾小管上皮细胞和炎症细胞通过分泌生长因子如血小板生长因子和转化生长因子β刺激成纤维细胞增殖和活化，导致基质积聚。随着肾小管毛细血管的丢失和间质纤维化的加重，可导致肾脏缺氧，从而进一步使肾间质细胞减少和纤维化，肾功能减退，最终需要肾脏替代治疗。
【临床特点】
1.起病特点 多起病隐匿，常因原发病或肾功能不全的非特异症状就诊。疾病早期以肾小管功能障碍为主，表现尿浓缩功能障碍（多尿、夜尿增多）、肾小管酸中毒、完全或部分性Fanconi综合征、高钾血症、低钠血症等；晚期进入ESRD，出现肾衰竭的一系列表现。尿液学检查可见低比重尿或比重固定尿（1.010），可有肾性糖尿以及红细胞、白细胞和管型；偶尔可见镜下白细胞尿且尿培养阳性；可有蛋白尿，但尿蛋白多＜2.0 g/d，且以小分子蛋白如β2微球蛋白、N—乙酰—β—D—葡萄糖苷酶、ɑ1微球蛋白、溶菌酶、维生素A结合蛋白等为主。因肾小管重吸收尿酸功能障碍，可见与肾功能水平不相一致的低尿酸血症。
2.常见并发症 可出现肾脏内分泌功能障碍相关并发症，包括：
（1）肾性贫血：其特征是贫血程度常重于肾功能下降的程度。
（2）高血压：晚期半数以上患者有高血压，但不如肾小球疾病常见，且血压上升幅度不大。
（3）骨矿物质代谢紊乱：因活性维生素D3缺乏导致。
【病理特点】 以肾小管上皮细胞的萎缩、小管扩张、间质纤维化和单核细胞的浸润为主要特征。疾病早期即使已有肾小球滤过率（GFR）下降，但光镜下肾小球的形态仍可保持基本正常；随着慢性间质损害的进一步加剧，小球的病变也逐渐明显，可见小球周围纤维化、局灶硬化以及球性硬化。小动脉和细动脉内膜可见不同程度的增厚，但无血管炎表现（图7—4）。
图7—4 CIN病理表现 （A、B.HE染色，200×；C、D.PAS染色，400×）
【诊断和鉴别诊断】 根据病史、临床表现、实验室检查，特别是肾小管功能检查常可提示诊断。仅对需要确诊或鉴别困难的病例才需作肾组织学检查，因为病理结果通常对治疗帮助不大。
一旦诊断，需行病因鉴别。常见原因有毒素（如重金属）、药物（如止痛药、抗病毒药）、晶体（如磷酸钙、尿酸）、感染、泌尿道梗阻、免疫机制和缺血等，其中免疫机制包括自身免疫性疾病以及异常球蛋白血症等，可结合临床情况再做进一步检查，如血清和尿蛋白电泳、血培养、自身免疫性疾病的血清学检查等（如冷球蛋白水平、ANA、抗dsDNA抗体、抗SSA和SSB抗体等）。
【治疗】
1.一般治疗 大多数慢性间质性肾炎进展缓慢，发现病因并及时去除仍十分关键。除常规的饮食调整等措施外，早期应用ACEI或者ARB有延缓疾病进展的作用。此外，积极控制血压，建议将收缩压控制在130 mmHg以下；纠正存在的酸中毒（碳酸氢钠600 mg/d分3次口服开始，逐渐加量）、贫血（促红素每周0.45 μg/kg、罗沙司他50 mg，tiw，根据血红细胞调整剂量）、高磷血症（口服磷结合剂）和甲状旁腺功能亢进症（维生素D从0.25 μg/d开始）可使病情稳定或部分恢复。除非结节病早期，否则无使用皮质激素和（或）免疫抑制剂的必要。
2.对因治疗 可根据引起慢性间质性肾炎的原因采取不同措施，如镇痛剂肾病，停用后可有助于延缓进展。多发性骨髓瘤时，化疗可缓解轻链过多导致的管型肾病，并同时治疗高钙血症，碳酸氢钠碱化尿液和避免应用造影剂。在容量不足的情况下谨慎使用襻利尿药。铅中毒时可使用EDTA螯合治疗，对部分患者有效，可控制和延缓肾衰竭的发生。
【预后】 慢性间质性肾炎的预后取决于病因、病变程度以及合并症如心血管疾病、糖尿病等。干燥综合征、药物性间质性肾炎预后较好，而镇痛剂肾病和中毒性肾病则预后较差。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，61岁，因“血压升高、痛风3年，血肌酐升高1个月”入院。3年前患者因头晕发现血压升高，160 ～ 170/90 ～ 100 mmHg，口服施慧达（2.5 mg，qd），血压控制在140 ～ 150/90 mmHg；3年前起因频繁进食海鲜出现足趾关节疼痛，每年发作2 ～ 3次，痛风发作时口服吡罗昔康后，疼痛持续4 ～ 5天可缓解，查血尿酸波动在600 ～ 700 mmol/L，未规律降尿酸治疗，病程中无肉眼血尿，无尿频尿急尿痛等。1个月前患者于我院就诊，查尿常规：尿蛋白（—），RBC（—）；24 h尿蛋白定量0.08 g；BUN 12.0 mmol/L，Scr 158 mmol/L，尿酸701 mmol/L；左右肾长径100 mm/103 mm，予非布司他（20 mg，qd）降尿酸治疗。现为进一步诊治收住入院。病程中患者胃纳可，睡眠可，二便无殊，体重无明显变化。
2.既往史 脑梗死病史3个月，现口服氯吡格雷治疗。否认糖尿病、COPD等。否认病毒性肝炎、结核等传染病史。否认药物食物过敏史。否认中草药进食史，否认毒物接触史。吸烟史30余年，20支/天，否认饮酒史。
3.查体 体温36.9℃，心率80次/分，呼吸频率20次/分，血压150/90 mmHg。神志清晰，精神尚可，呼吸平稳，营养中等，表情自如，发育正常，自主体位，应答流畅，查体合作。全身皮肤无黄染，无肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结无肿大，头颅无畸形，巩膜无黄染、眼球无突出、瞳孔等大等圆、对光反射灵敏，听力正常、外耳道无分泌物、耳廓、乳突无压痛鼻中隔无偏曲、鼻翼无扇动、鼻窦区无压痛口唇红润光泽、口腔无特殊气味、伸舌居中、扁桃体无肿大、腮腺正常。颈软，甲状腺未及肿大，胸廓无畸形，双肺叩诊清音，听诊呼吸音清。心前区无隆起，心界不大，心率80次/分，律齐。腹部平软，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，肠鸣音4次/分。肛门及生殖器未检，四肢脊柱活动自如，神经系统检查（—）。左侧第一跖趾关节可见关节变形、痛风石沉积。
4.辅助检查
（1）尿常规：尿比重1.011（1.003 ～ 1.03），尿蛋白（—），RBC（—），WBC（—），葡萄糖（—）。
（2）尿相差显微镜：偶见RBC。
（3）24 h尿蛋白定量：0.06 g。
（4）肾功能和电解质：尿素10.4 mmol/L，肌酐137 μmol/L，估算肾小球滤过率（根据CKD—EPI方程）48 mL/（min·1.73 m2），半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C 1.53 mg/L，尿酸425 μmol/L，钠145 mmol/L，钾4.0 mmol/L，氯106 mmol/L，二氧化碳25 mmol/L，阴离子隙14 mmol/L，钙2.31 mmol/L，无机磷1.25 mmol/L，镁0.89 mmol/L。
（5）血常规：RBC 3.64×1012/L，Hb 117 g/L，Hct 35.8%，Hb 184×109/L，WBC 2.73×109/L，N 54%，嗜酸性粒细胞3.7%。
（6）肝功能：总胆红素5.9 μmol/L，直接胆红素1.3 μmol/L，总蛋白66 g/L，白蛋白42 g/L，球蛋白24 g/L，丙氨酸氨基转移酶27 U/L，门冬氨酸氨基转移酶25 U/L，碱性磷酸酶74 U/L，γ—谷氨酰转移酶35 U/L，总胆汁酸2.1 μmol/L，乳酸脱氢酶105 U/L，前白蛋白0.29 g/L，高敏感CRP 0.5 mg/L。
（7）糖代谢：葡萄糖4.3 mmol/L，餐后2 h血糖4.8 mmol/L，糖化血红蛋白5.7%；糖化白蛋白14.1%。
（8）血脂：总胆固醇4.89 mmol/L，甘油三酯1.27 mmol/L，LDL—C 3.24 mmol/L，非HDL—C 3.82 mmol/L，HDL—C 1.07 mmol/L。
（9）24 h尿系列蛋白：24 h尿液总量1.50 L，尿KAPPA轻链＜6.630 0 mg/L，尿LAMDA轻链＜3.660 0 mg/L，24 h尿液蛋白定量0.06 g，24 h尿白蛋白20.9 mg，24 h尿尿素230.1 mmol，24 h尿肌酐6 528 μmol，24 h尿尿酸924 μmol，24 h尿钠117 mmol，24 h尿钾24.6 mmol，24 h尿氯93 mmol，24 h尿钙0.66 mmol，24 h尿磷11.4 mmol，24 h尿镁1.95 mmol，24 h尿糖0.15 mmol（＜0.11），尿白蛋白13.9 mg/L，尿免疫球蛋白G 0.5 mg/L，尿β2微球蛋白0.07 mg/L（0 ～ 0.22），尿α1微球蛋白5.4 mg/L（0 ～ 12.0），尿转铁蛋白＜2.2 mg/L，尿白蛋白/尿肌酐28.3 μg/mg Cr，尿素153.4 mmol/L，尿肌酐4 352 μmol/L，尿酸616 μmol/L，尿钠78 mmol/L，尿钾16.4 mmol/L，尿氯62 mmol/L，尿钙0.44 mmol/L，尿磷7.6 mmol/L，尿镁1.3 mmol/L，尿液葡萄糖定量0.1 mmol/L，体液蛋白0.04 g/L。(https://www.daowen.com)
（10）随机尿：尿白蛋白/尿肌酐32.6 μg/mg Cr（＜30），N—乙酰—β—D—葡萄糖苷酶5.4 U/L（0.7 ～ 11.2）。
（11）免疫球蛋白：免疫球蛋白G 9.60 g/L，免疫球蛋白G4 0.71 g/L，免疫球蛋白A 1.62 g/L，免疫球蛋白M 0.57 g/L，免疫球蛋白E＜10U/mL，免疫球蛋白G4 0.71 g/L。
（12）补体：补体C3 0.99 g/L，补体C4 0.20 g/L，总补体测定75.0 U/mL。
（13）免疫固定电泳：阴性。
（14）病毒抗体：乙型肝炎病毒表面抗原（—）0.405COI，乙型肝炎病毒表面抗体75.4 mU/mL，乙型肝炎病毒e抗原（—）0.117COI，乙型肝炎病毒e抗体（—）1.470COI，乙型肝炎病毒核心抗体（+）0.014COI，乙型肝炎病毒核心抗体IgM（—）0.072COI，丙型肝炎病毒抗体（—）0.0388COI，人类免疫缺陷病毒抗体（—）；梅毒特异性抗体：阴性。
（15）自身抗体：阴性。
（16）激素：促红细胞生成素11.8 mU/mL，甲状旁腺素22.3 pg/mL。
（17）肾动脉超声：双肾动脉未见狭窄。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年男性。
（2）因“血压升高、痛风3年，血肌酐升高1个月”入院。
（3）高血压、痛风史3年，血压及血尿酸控制不佳，有反复多次服用NSAID药物史；无糖尿病史。
（4）体格检查示左侧第一跖趾关节可见关节变形、痛风石沉积。
（5）辅助检查示以血肌酐、血尿酸升高，无蛋白尿、血尿，肾脏超声示左右肾长径100 mm/103 mm。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：① CKD 3期：慢性间质性肾炎？② 痛风。③ 高血压（Ⅱ级，高危）。
（2）主要诊断：CKD 3期：慢性间质性肾炎？
诊断依据：患者为老年男性，以血肌酐升高起病，临床表现以血肌酐及血尿酸升高为主，无明显蛋白尿、血尿，有微量白蛋白尿，尿比重较低，肾脏超声未提示明确的肾脏萎缩及皮质回声增强。实验室检查示轻度贫血，EPO、PTH正常，未见低钙高磷。但患者无急性起病因素，包括肾后性、肾前性、肾性，尿量无明显变化，无突发水肿，降尿酸治疗1个月后血肌酐水平较前下降（158 mmol/L降至137 mmol/L）。而病史中示血肌酐升高1个月，但患者合并高血压、痛风3年，且痛风控制不佳，血尿酸水平波动在600 ～ 700 mmol/L，且未规律随访，故血肌酐升高史极可能超过3个月。患者实验室检查无感染、病毒性肝炎、肿瘤、MM、自身免疫性疾病等依据，但患者有多次反复服用NSAID药物史，体格检查发现第一跖趾关节变形、痛风石沉积，故考虑慢性间质性肾炎可能。
（3）次要诊断：
● 痛风：患者反复发作性跖趾关节红肿、疼痛、活动受限3年，每年2 ～ 3次，与进食海鲜相关，发作具有自限性，实验室检查示血尿酸升高长期＞600 mmol/L，体格检查示第一跖趾关节变形、痛风石沉积，故痛风诊断明确。
● 高血压（Ⅱ级，高危）：患者为老年男性，61岁，有吸烟史，未服药时血压160 ～ 170/90 ～100 mmHg，合并卒中史，诊断时未发现继发性因素，故诊断明确。
（4）鉴别诊断：
● 慢性间质性肾炎：患者血肌酐轻度升高，无血尿、无明显蛋白尿，微量白蛋白尿，尿比重较低，尿糖轻度升高，血尿酸升高程度大于血肌酐升高水平，结合痛风史及长期反复肾毒性药物（NSAID）服用史，首先考虑慢性尿酸性肾病。但患者无夜尿增多表现，无明显肾小管性蛋白尿、Fanconi综合征等表现，可进一步行肾穿刺明确诊断。
● 高血压肾损伤：患者有先于血肌酐升高的高血压史，无蛋白尿、血尿，且不存在其他导致肾脏病的明显原因，应考虑高血压肾损伤。但该患者高血压史仅为3年，长期服用降压药物，血压控制可，血肌酐水平与高血压病史不相匹配，可能存在其他病因，需进一步行肾穿刺活检、眼底照相等明确诊断。高血压肾损伤病理光镜下可见血管、肾小球和肾小管间质受累，包括大、小肾动脉及肾小球小动脉内膜增厚和管腔狭窄，局灶全球肾小球硬化和局灶节段性肾小球硬化，间质纤维化和肾小管萎缩。
● 原发性肾小球肾炎：患者无糖尿病，自身抗体（包括ANA、dsDNA、ANCA、抗GBM抗体等）、免疫球蛋白、免疫固定电泳、肿瘤标志物均未见明显异常，无皮疹、紫癜、光敏、口腔溃疡等，排除前述疾病可考虑原发性肾小球肾炎，可行肾穿刺病理活检明确诊断。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）一般治疗：避免高嘌呤饮食如动物内脏，控制肉类、海鲜和豆类摄入，严格戒饮各种酒类，避免富含果糖的饮料；低盐饮食；保证充分饮水，保持每日尿量2 000 mL以上；避免应用可升高血尿酸的药物；积极控制与高尿酸血症相关的心血管疾病危险因素，如戒烟；规律锻炼。
（2）控制血压：首选ACEI/ARB治疗，推荐目标血压为125 ～ 130/＜80 mmHg（标准、常规的医生诊室测量）或120 ～ 125/＜80 mmHg（其他测量法，包括AOBPM、家庭血压测量和ABPM）。
（3）降尿酸治疗：继续非布司他降尿酸治疗，因该患者合并严重痛风（≥2次/年，有痛风石），建议控制血尿酸＜300 mmol/L。该患者使用非布司他1个月，血尿酸仍未达标，故增加剂量至40 mg（qd），规律随访肾功能，调整药物剂量。
（4）碱化尿液：可使用碳酸氢钠、枸橼酸及其钾钠合剂等，控制尿pH为6.2 ～ 6.9，有利于尿酸盐结晶溶解鹤从尿液排出。定期随访尿量、尿pH等，及时调整用药方案。
（5）控制急性痛风发作：尽量避免NSAID药物；推荐使用糖皮质激素，可通过口服、关节注射、肌内注射、静脉注射等途径给药。
（邹建洲 沈子妍）