横纹肌溶解综合征
【概述】 横纹肌溶解综合征（RM）是指各种原因导致的横纹肌损伤、细胞膜完整性破坏，以及肌肉坏死和肌细胞内容物如肌红蛋白（Mb）释放进入循环等为特征的综合征。肌酸激酶（CK）水平通常显著升高，并可能存在肌肉疼痛及肌红蛋白尿。病情轻则为无症状的血清肌酶升高，重则出现血清肌酶极度升高、电解质紊乱和急性肾损伤（AKI）并危及生命。该病的病因主要包括① 创伤性或肌肉挤压（如挤压综合征或长期制动）；② 劳累性（如未经训练的个体过度劳累、过热或代谢性肌病）；③ 非创伤非劳累性（如药物或毒素、感染或电解质紊乱）。常见并发症为肌红蛋白堵塞肾小管所致的急性肾损伤，若因地震等挤压创伤可能出现骨筋膜室综合征。治疗以液体复苏、碱化尿液为主，可辅以对症支持治疗。如出现严重的肾功能衰竭，可予血液净化治疗。
【病因和流行病学】 几项大型的住院患者病例系列研究报道了横纹肌溶解症患者中不同病因的比例。在一项纳入2 371例横纹肌溶解症患者的研究中，最常见的病因包括创伤（26%）、制动（18%）、脓毒症（10%）、血管手术（8%）和心脏手术（6%）。在另一项纳入475例患者的病例系列研究中，最常见的病因为外源性毒素（46%），包括酒精、违禁药品（34%）和医用药物（11%）。高达60%的患者存在2种以上的病因。10%的病例其病因单纯，为基础肌病或肌肉代谢缺陷，这些病例的复发率较高。还有7%的患者中无明确病因。这些研究所报道的横纹肌溶解症病因及病因相对比例存在差异，这可能与病例确认的偏倚有关。
总体病死率约5%，ICU中RM合并AKI患者的病死率可高达50%。
【发病机制】 横纹肌溶解症的临床表现和并发症是由肌细胞死亡造成的，肌细胞死亡可能由各种各样的事件所触发。损伤的最终共同途径是细胞内游离的胞浆和线粒体钙离子增加，这可能是由三磷酸腺苷（ATP）耗竭和/或质膜的直接损伤和破裂引起，而质膜的直接损伤和破裂也会导致ATP耗竭。
细胞内钙增加导致蛋白酶活化、骨骼肌细胞收缩力增加、线粒体功能障碍以及活性氧生成，最终引起骨骼肌细胞死亡。ATP耗竭引起钠—钾泵及Ca2+ATP酶泵功能障碍，这些酶泵对于维持肌细胞的完整性必不可少。ATP耗竭导致肌细胞损伤并释放出肌细胞内容物，包括肌酸激酶及其他肌酶、肌红蛋白和各种电解质。
【临床特点】
1.起病特点 部分患者可能有剧烈运动和大汗淋漓等诱因。横纹肌溶解患者典型三联征为肌肉疼痛、无力和深色尿。但1/2以上的患者可能没有肌肉症状；不过偶尔也有患者发生剧痛。近端肌群（如大腿和肩部）以及腰部和小腿的肌肉疼痛通常最为显著，其他肌肉症状包括僵硬和痛性痉挛。严重受累患者还可出现不适、发热、心动过速、恶心、呕吐及腹痛。基础病因（如毒素、药物、创伤或电解质异常）可能会导致神志改变。
2.常见并发症
（1）急性肾损伤：急性肾损伤是横纹肌溶解的常见并发症。据报道，AKI的发生率为15%至超过50%。若入院时CK水平低于15 000 ～ 20 000 U/L，则AKI的风险较低；CK水平较高的患者发生AKI的危险因素包括脱水、酸中毒和脓毒症。容量不足导致肾缺血、血红素色素管型导致的肾小管阻塞及游离可螯合铁导致的肾小管损伤，均可促发肾功能障碍。尿沉渣检查中常见红金色管型，需加强补液治疗。
（2）急性骨筋膜室综合征：筋膜室综合征是指封闭解剖腔中的压力增加，威胁到骨筋膜室内肌肉和神经的存活。骨筋膜室综合征是重度横纹肌溶解的潜在并发症，可在液体复苏后发生，伴有肢体和肌肉的水肿加重。
（3）弥漫性血管内凝血：少数重度横纹肌溶解会因受损肌肉释放凝血活酶和其他促血栓形成物质而引起DIC。
【诊断及鉴别诊断】
1.诊断 对于有急性神经肌肉疾患的患者或有深色尿而不伴其他症状的患者，在血清CK水平急剧升高时可诊断为横纹肌溶解。CK水平通常至少5倍于正常上限，常高于5 000 U/L。目前无法确定CK升高的绝对临界值，且应结合病史和检查结果等临床情况来考虑CK。
诊断横纹肌溶解不需要额外的检查，如肌电图（EMG）、MRI和肌肉活检。这些检查通常仅用于怀疑有潜在炎性肌病的患者。
2.鉴别诊断 肌痛、CK、其他肌酶升高及深色尿的鉴别诊断范围都相当广泛，横纹肌溶解症需与其他疾病进一步进行鉴别。常见的鉴别诊断如下：
（1）心肌梗死：血清CK水平也会在心肌梗死时急剧升高，但单纯横纹肌溶解患者不会出现缺血性胸痛或心肌梗死的心电图征象。此外，心肌梗死时CK—MM升高，而CK—MB很少或不存在。检测肌钙蛋白（I和T亚基）对心肌损伤的敏感性和特异性均较高，肌钙蛋白和心电图动态监测可确诊。
（2）血尿与血红蛋白尿：血尿与血红蛋白尿（溶血所致）均可导致红色—红棕色尿，并可能会与肌红蛋白尿相混淆。仔细检查尿液中有无红细胞（血尿中存在红细胞）、血清有无溶血证据及CK水平（溶血患者和多数血尿患者都无CK水平升高）有助于区别这些疾病。其他可引起红色至棕色尿的原因包括各种食物和药物，但这类患者没有CK水平升高等骨骼肌损伤证据。
（3）炎性肌病：炎性肌病患者也可表现出肌痛和CK升高，并可能出现肌红蛋白尿。但炎症性肌病为慢性、通常有在数周至数月里发生的对称性近端肌无力、实验室异常比横纹肌溶解患者稳定并有全身性特征如皮肌炎，且横纹肌溶解患者一般不会表现出提示肌炎的肌电图或组织学改变。
（4）免疫介导的坏死性肌病：应用他汀类药物的患者可能会发生免疫介导的坏死性肌病，表现为CK水平显著升高和肌无力，停用他汀类药物后仍无改善，但积极的免疫抑制治疗有效。患者的组织病理学变化与横纹肌溶解症不一样。
（5）肾绞痛：对于表现为背痛的患者，横纹肌溶解可能会与肾绞痛相混淆。此外，肾绞痛患者的试纸尿干化学检测可能显示血细胞阳性，但肾结石所致的肾绞痛病不会出现CK显著升高，也没有肌红蛋白尿。
【治疗】
1.治疗原则 以大量补液、碱化尿液和适当利尿为主，如有并发症，则对症治疗。
2.一般治疗
（1）尽早、尽快补液，开始使用等渗盐水，容量不足额患者可以1 L/h的速度输注，液体复苏后给予一定的低渗葡萄糖盐水，保持足够的尿量（300 mL/h）。
（2）碱化尿液，促进肌红蛋白和代谢废物从尿中排出。
（3）必要时可予甘露醇利尿并减少受损肌肉的肿胀。
（4）预防感染，清淡饮食，注意休息，监测血压、尿量及体温；对于严重的横纹肌溶解患者，需注意高能营养补充，平衡水电解质紊乱。
3.特殊治疗
（1）如出现严重的肾衰竭、高钾血症、酸中毒等可予血液净化治疗（血液透析、血液滤过、血液透析滤过等）。
（2）如出现骨筋膜室综合征，筋膜腔压力急剧升高可进一步阻断肌肉血流供应，造成肌肉损伤和坏死，尽早引入血液净化CRRT治疗，必要时可请外科医生进行筋膜切开减压术（筋膜腔压力＞30 ～ 50 mmHg且6 h没有下降者）。
【预后】 肾脏预后好：进入ESRD的患者较少，大部分患者不需要长期血液净化治疗，即使肾脏功能恢复后，需注意远期肾小管功能评估。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，23岁，因“运动后酱油色尿1天”入院。患者因1天前于健身房运动后大汗淋漓，出现酱油色尿，伴有双下肢肌肉酸痛，无腰痛，无恶心、呕吐等不适，就诊我院急诊，化验显示尿蛋白（3+），CK 63 737 U/L，AST 559 U/L，由急诊入我科治疗。病程中无发热、咳嗽、咳痰，无尿频、尿急、尿痛，无腹痛、腹泻，无关节疼痛，无骨痛，无口腔溃疡、光过敏，饮食、睡眠欠佳，大小便正常。
2.既往史 否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；否认输血史；否认药物、食物过敏史；否认吸烟史及饮酒史。否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 体温36.5℃，脉搏80次/分，呼吸频率16次/分，血压140/110 mmHg。一般情况可，神志清，营养中等，发育正常，走入病房，对答切题，查体合作。全身皮肤黏膜无明显黄染，精神可，颈软，颈静脉无怒张，气管位居中，浅表淋巴结、双侧甲状腺未触及肿大。胸廓无畸形，呼吸运动正常，语颤正常，无胸膜摩擦感，叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，未见胃肠型、蠕动波。无腹壁静脉曲张。无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，肝区无叩击痛，双肾区无叩击痛，移动性浊音（—）。双下肢无水肿，股四头肌可疑压痛。病理反射未引出，双侧足背动脉搏动存在。余查体未见明显异常。
4.辅助检查
（1）（第1天）血常规：WBC 13.24×109/L，N 75%，Hb 130 g/L，PLT 239×1012/L。
（2）生化：（第1天）肌酸激酶63 737 U/L，肌红蛋白＞3 000 μg/L，天门冬氨酸氨基转移酶559 U/L，肌酸激酶同工酶791 U/L，丙氨酸氨基转移酶17 U/L，总胆红素6.3 μmol/L，直接胆红素0.6 μmol/L，总蛋白65 g/L，白蛋白41 g/L，尿素7.8 mmol/L，肌酐199 μmol/L，尿酸483 μmol/L，钠146 mmol/L，钾4.85 mmol/L，氯92 mmol/L，二氧化碳24.0 mmol/L，钙2.30 mmol/L，磷1.00 mmol/L，葡萄糖5.5 mmol/L；
（第3天）肌酸激酶42 900 U/L，肌红蛋白＞3 000 μg/L，天门冬氨酸氨基转移酶1 793 U/L，肌酸激酶同工酶2 400 U/L，尿素3.7 mmol/L，肌酐165 μmol/L，钠139 mmol/L，钾4.39 mmol/L，氯103 mmol/L，二氧化碳28.0 mmol/L，钙2.10 mmol/L。
（3）（第1天）尿常规：pH 8.0，尿蛋白（3+），胆红素（+），RBC 198/μL，WBC 4/HP。(https://www.daowen.com)
（4）DIC：APTT 28.0秒，PT 11.6秒，INR 0.98，TT 18.60秒，Fg 4.7 g/L，纤维蛋白降解产物3.3 mg/L，D—二聚体定量1.07 mg/L。
（5）血气分析：pH 7.4，PO210.67 kPa，PCO25.47 kPa，SaO299%，标准碱剩余2.7 mmol/L。
（6）免疫指标：IgG全套、ANA、ENA、dsDNA、ANCA、抗GBM、血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（7）感染指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（8）肿瘤指标：均阴性。
（9）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱、前列腺）：肾脏大小正常，左肾115 mm×46 mm，右肾119 mm×43 mm，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见明显异常。
（10）双侧股四头肌B超示：下段条带状无回声，考虑积液。
（11）胸部CT：两侧未见实变，未见明显异常。
（12）心电图：未见明显异常。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）青年男性。
（2）以肌肉酸痛、酱油色尿急性起病，伴肉眼及镜下血尿。
（3）查体双下肢无水肿，皮温略高，股四头肌压痛可疑阳性。
（4）生化检查提示肌酸激酶显著升高，大于正常值5倍以上，肌红蛋白亦显著升高。
（5）辅助检查中自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
（6）双侧股四头肌B超显示下段条带状无回声，考虑积液。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：横纹肌溶解症，急性肾损伤—2期。
（2）诊断依据：① 患者为青年男性。② 以肌肉酸痛、酱油色尿急性起病，伴肉眼及镜下血尿。③ 查体：双下肢无水肿，皮温略高，股四头肌压痛可疑阳性。④ 生化检查提示肌酸激酶显著升高，大于正常值5倍以上，肌红蛋白亦显著升高；血肌酐升高至正常的2倍以上。⑤ 双侧股四头肌B超：下段条带状无回声，考虑积液。
（3）鉴别诊断：主要围绕病因进行鉴别。
● 心肌梗死：血清CK水平也会在心肌梗死时急剧升高，但单纯横纹肌溶解患者不会出现缺血性胸痛或心肌梗死的心电图征象。此外，心肌梗死时CK—MM升高，而CK—MB很少或不存在。检测肌钙蛋白（I和T亚基）对心肌损伤的敏感性和特异性均较高，肌钙蛋白和心电图动态监测可确诊。
● 血尿与血红蛋白尿：血尿与血红蛋白尿（溶血所致）均可导致红色—红棕色尿，并可能会与肌红蛋白尿相混淆。仔细检查尿液中有无红细胞（血尿中存在红细胞）、血清有无溶血证据及CK水平（溶血患者和多数血尿患者都无CK水平升高）有助于区别这些疾病。其他患者可引起红色至棕色尿的原因包括各种食物和药物。没有CK水平升高等骨骼肌损伤证据。
● 炎性肌病：炎性肌病患者也可表现出肌痛和CK升高，并可能出现肌红蛋白尿。炎症性肌病为慢性，通常有在数周至数月里发生的对称性近端肌无力、实验室异常比横纹肌溶解患者稳定及有全身性特征如皮肌炎，且横纹肌溶解患者一般不会表现出肌炎的肌电图或组织学改变。
● 免疫介导的坏死性肌病：应用他汀类药物的患者可能会发生免疫介导的坏死性肌病，表现为CK水平显著升高和肌无力，停用他汀类药物后仍无改善，但积极的免疫抑制治疗有效。如有肌活检，患者的组织病理学变化与横纹肌溶解症不一样。
● 肾绞痛：对于表现为背痛的患者，横纹肌溶解可能会与肾绞痛相混淆。此外，肾绞痛患者的试纸尿干化学检测可能显示血细胞阳性。但肾结石所致的肾绞痛病不会出现CK显著升高，也没有肌红蛋白尿，且腹部B超已排除尿路结石。
本例患者为青年男性，结合患者临床表现、查体及辅助检查，可以排除以上疾病可能。
问题3：简述该患者治疗原则。
治疗方案：包括横纹肌溶解症的治疗和AKI的治疗。
（1）大量补液，保持足够的尿量，定期复查心肌酶、CK、肝肾功能、电解质、血常规等。
（2）碱化尿液，促进肌红蛋白和代谢废物从尿中排出。
（3）必要时可予甘露醇利尿并减少受损肌肉的肿胀。
（4）若血肌酐持续升高，尿量减少，必要时可予血液净化治疗。
（5）清淡饮食，注意休息，监测血压、尿量及体温，防治感染。
问题4：第5天，患者血肌酐再次升高至654 μmol/L，24 h尿量为300 mL，血钾6.7 mmol/L。接下来需如何治疗？预后如何？
（1）予紧急血液净化治疗，纠正高钾、纠酸、排出代谢废物、维持水、电解质平衡。
（2）需根据治疗效果判断，大部分患者预后尚可，可脱离透析，甚至肾功能恢复正常。
问题5：横纹肌溶解症常见的并发症有哪些？
急性肾损伤（急性肾衰竭）、电解质紊乱、骨筋膜室综合征及DIC等。
（余晨）