第二节 肾性贫血
【概述】 肾性贫血（renal anemia）是慢性肾脏病（CKD）常见并发症，增加了心脑血管并发症发生的风险和病死率，显著降低患者生活质量。随着CKD进展，肾性贫血的发生率也逐步升高。肾性贫血发生的2大主要机制是CKD患者体内缺乏促红细胞生成素（EPO）和铁。肾性贫血诊断的确立需要仔细综合临床和实验室评估，排除其他病因导致的贫血。目前纠正肾性贫血的主要治疗方法包括红细胞生成刺激剂（ESA）、铁剂的补充、缺氧诱导因子稳定剂和输血治疗。
【发病机制】 肾性贫血发生的2大主要机制是CKD患者体内缺乏EPO和铁。EPO缺乏是指在相同的贫血程度时CKD患者反应性生成的EPO减少。EPO主要由肾皮质的间质成纤维细胞分泌产生。由于各种原因导致的CKD引起小管周围细胞减少，肾脏对缺氧的感知能力下降导致EPO的生成减少。CKD患者绝对铁缺乏可以发生在饮食摄入或者吸收铁不足和/或通过胃肠道丢失（例如失血）的情况下。血液透析患者透析导致铁丢失30 ～ 60 mg/周（1 ～ 3 g/年）。功能性铁缺乏（FID）指的是储存铁的动员减少，以及在红细胞生成刺激剂（ESA）的作用下向骨髓增生红系转运铁的不足。非透析CKD患者铁缺乏比例≥50%，透析患者更高。叶酸缺乏相对少见，可以加重贫血。
其他的影响因素还包括：① 铁调素：CKD时体内水平升高，阻断铁向网状内皮系统的转运，也减少饮食中铁的吸收。② 红细胞生存时间缩短：严重肾脏病时红细胞生存时间可由正常的120天缩短至60 ～ 90天。③ 骨代谢紊乱：甲状旁腺功能亢进可能导致骨髓纤维化，加重贫血。④ 免疫抑制剂使用：部分肾病患者使用硫唑嘌呤或者霉酚酸酯等免疫抑制剂，可引起骨髓抑制。⑤ 失血：血液透析患者通过体外循环或透析通路直接丢失，CKD患者通过胃肠道失血也较常见。
【临床特点】 肾性贫血的程度与CKD患者GFR水平密切相关。当GFR低于60 mL/min时，发生贫血的风险明显增加。而在相同的肾功能减退程度，肾小管间质病变患者的贫血重于肾小球疾病患者；CKD合并糖尿病的患者比不伴糖尿病者贫血出现更早，且程度更重；常染色体显性多囊肾病患者贫血程度相对较轻。
肾性贫血的临床表现包括疲乏、体力下降、心率加快、心排血量增加、左心室肥厚/扩张、认知功能降低以及生活质量低下等。由于肾性贫血常与CKD其他临床状况混杂，贫血的临床症状容易掩盖在“尿毒症”表现中，而很多患者的肾性贫血被纠正后，主观感受常会得到明显改善。
【诊断及鉴别诊断】 贫血的诊断参照WHO的标准：在海平面地区年龄＞15岁人群中，男性Hb＜130 g/L，成年非妊娠女性Hb＜120 g/L，成年妊娠女性Hb＜110 g/L可诊断。由于常常存在多重混杂因素，肾性贫血诊断的确立需要仔细的临床评估，包括CKD病史、贫血的严重程度与CKD进展是否一致，排除其他病因导致的贫血。从CKD 3期开始，患者每年至少应进行1次贫血状况的评估；CKD 4 ～ 5期的非透析患者每年至少评估2次。已经符合贫血诊断但尚未达到治疗时机的患者应缩短评估时间为3个月。
评估CKD患者贫血状况常用的实验室检查包括：全血细胞计数（包含网织红细胞绝对计数），血清铁蛋白水平，转铁蛋白饱和度，血清维生素B12和叶酸水平。血清铁蛋白用于评价体内储存铁的情况。血清转铁蛋白饱和度或网织红细胞血红蛋白含量评价用于红细胞生成时可利用铁的充分性。此外，CKD患者贫血的评估还要综合评价患者全身的营养状况、炎症状态、有无系统性疾病、有无骨髓抑制药物的使用，以及发现EPO缺乏之外导致贫血的病因。考虑到CKD患者肾性贫血的EPO缺乏可能属于相对缺乏，不同患者维持一定Hb水平所需EPO浓度分布范围很广，血清EPO水平的检测对于肾性贫血诊断的帮助不大。
若发现临床表现不符合肾性贫血的情况，如三系减少、网织红细胞异常增生、单克隆球蛋白异常升高等，应考虑存在骨髓造血干细胞分化障碍、溶血、多发性骨髓瘤等引起的贫血，需结合实验室检查，甚至骨髓穿刺和/或骨髓活检等进一步明确贫血原因。
【治疗原则】
1.红细胞生成刺激剂（ESA）治疗
（1）治疗时机：CKD患者开始ESA治疗前，需排除或纠正非EPO缺乏导致的贫血，如铁、维生素B12缺乏等。对于Hb＜100 g/L的非透析成人CKD患者，在评估Hb下降程度、铁剂治疗反应、输血风险、ESA治疗风险及贫血相关症状后，可权衡启动ESA治疗；对Hb＞100 g/L的非透析患者一般不建议开始ESA治疗。成人CKD 5D期应尽量避免Hb低于90 g/L，当Hb在90 ～ 100 g/L时可开始ESA治疗。Hb＞100 g/L的透析患者可以个体化使用ESA治疗改善生活质量。对于所有儿童CKD患者，在开始ESA治疗之前应充分权衡潜在的获益和危害。
（2）治疗靶目标值：一般来说，建议CKD患者使用ESA维持Hb水平不超过115 g/L；对需要更高Hb水平以改善生活质量的部分患者，可以个体化应用ESA使Hb＞115 g/L，但需权衡可能带来的风险；在所有成人患者，不建议使用ESA升高Hb≥130 g/L。在所有接受ESA治疗的儿童CKD患者，建议Hb维持在110 ～ 120 g/L范围内。
（3）ESA初始剂量及用量调整：根据患者的基础Hb水平、体重、临床情况、ESA类型以及给药途径决定ESA初始用药剂量。重组人EPO（rHuEPO）α是目前最常用的ESA，初始剂量建议为血液透析患者50 ～ 100 U/kg、每周3次，非透析CKD患者50 ～ 100 U/kg、每1 ～ 2周1次，皮下或者静脉给药，EPO初始治疗期间每周至少监测Hb水平1次，使Hb每两周增加≤10 g/L，应避免4周内Hb增幅超过20 g/L；如Hb升高过快，即2周＞10 g/L，应减少EPO剂量25% ～ 50%。
（4）EPO治疗低反应性：每周皮下注射EPO＞300 U/kg，或者每周静脉注射EPO＞450 U/kg，Hb无法达到靶目标值，称为EPO治疗低反应性（或EPO抵抗）。ESA治疗反应低下最常见的原因是铁缺乏，其他还包括：感染或炎症状态、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、恶性肿瘤、透析不充分、服用ACEI/ARB类药物、免疫抑制剂以及rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）等。PRCA确诊必须有rHuEPO抗体检测阳性的证据，同时骨髓检查提示严重的红系增生障碍。
（5）EPO治疗不良反应：常见的包括血压不稳或难以控制的高血压、诱发癫痫、血液透析通路血栓等，避免Hb超过靶目标值范围有助于减少不良反应的发生。在开始EPO治疗Hb浓度升高期间，部分患者可出现血压升高，因而应密切监测血压变化。
2.铁剂的补充 铁是合成血红蛋白的基本原料。CKD贫血患者常存在一定程度的铁缺乏，铁缺乏也是导致ESA治疗低反应性的主要原因。临床常规使用血清铁蛋白（SF）和转铁蛋白饱和度（TSAT）作为铁状态评价指标，有条件的单位可用网织红细胞血红蛋白含量评价患者铁状态。CKD患者出现以下情况应给予铁剂治疗：① SF及TSAT水平处于绝对铁缺乏：SF＜100 ng/mL，TSAT＜20%。② SF≤500 ng/mL和（或）TSAT≤30%时，如果希望升高血红蛋白或降低ESA用量，或者在非透析CKD患者尚未开始ESA治疗，可给予补铁治疗。
铁剂使用原则和注意事项：① 非透析CKD患者及腹膜透析患者可优先口服补铁。② 血液透析患者优先选择静脉补铁，最常用的是蔗糖铁，每周按需给予50 ～ 100 mg。当存在铁缺乏时一个标准的静脉铁疗程是在10 ～ 12次透析治疗时给予总量1 000 mg的蔗糖铁或者葡萄糖醛酸铁。③ 初次给予静脉铁剂治疗时，输注60分钟内应密切观察有无过敏、低血压等，需配有复苏设备和药物，防止发生严重不良事件。
3.缺氧诱导因子稳定剂 缺氧诱导因子（HIF）是一种异二聚体转录因子。HIFα水平受血氧浓度调控。在低氧条件下，HIFα产生增加并刺激内源性EPO基因表达上调，促进肾脏合成大量EPO。HIFα脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI）可以模拟缺氧效果，稳定HIF，刺激红细胞生成。新型口服HIF PHI罗沙司他针对透析（包括血液透析和腹膜透析）和非透析CKD患者均具有良好的纠正贫血的作用。透析起始剂量为100 mg（体重45 ～ ＜60 kg的患者）或120 mg（体重≥60 kg的患者），非透析CKD患者给予70 mg（适用于40 ～ ＜60 kg的患者）或100 mg（适用于≥60 kg的患者），根据血红蛋白水平变化调整，最高不超过2.5 mg/kg。此外，罗沙司他还可以降低铁调素、提高转铁蛋白、促进肠道对口服铁剂的吸收和转运，改善FID。主要的不良反应有高钾血症和代谢性酸中毒。
4.其他新型ESA 新型ESA作用机制和原理与EPO及rHuEPO相似，与EPO受体结合后促进红细胞生成，但相比EPO类制剂生物活性强、半衰期长。Darbepoetin α的起始剂量为0.45 μg/kg，血液透析患者1周给药1次、非透析CKD患者延长到2至4周给药1次，调节剂量至维持Hb至靶目标水平。有研究推算了两者的转换关系是200 ～ 275 U rHuEPO相当于1 mg Darbepoetin。常见不良反应有高血压、注射部位疼痛、水肿和发热，大多为轻至中度。聚乙二醇EPO β的半衰期更长，起始剂量为0.6 μg/kg，血液透析患者2周给药1次、非透析CKD患者2至4周给药1次。
5.输血治疗 病情允许时应尽量避免输注红细胞治疗肾性贫血，以减少输血反应风险；拟行肾移植患者避免输注红细胞可以减少同种致敏的风险。输血主要适用于出现贫血相关症状及体征的重度贫血CKD患者，伴慢性失血的ESA不敏感患者。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，55岁，因“维持性血液透析1年余，乏力进行性加重2个月”入院。患者每周3次规律血液透析，KT/V 1.4，无水肿。近2个月来，无明显诱因出现乏力。入院前1天于当地医院查血常规，Hb 56 g/L。患者近期透析过程中曾有2次管路及透析器严重凝血，无法回输体内，平素透析后静推益比奥针，1万U/周。自患病以来，精神尚可，睡眠欠佳，无明显黑便，尿量约250 mL/d。
既往有“高血压、糖尿病”5年，血压、血糖控制可。否认传染病史，无外伤、输血史，否认食物及药物过敏史。吸烟900支/年，已戒烟5年；饮酒史30年，已戒酒。否认遗传性疾病史。有肾移植意愿。
2.查体 体温36.5℃，血压141/81 mmHg，呼吸频率18次/分，心率89次/分，体重55 kg。一般情况可，神志清，贫血貌。心、肺未及异常体征。腹部平软，未及明显阳性体征。左前臂动静脉内瘘震颤明显，双下肢无水肿。(https://www.daowen.com)
3.辅助检查
（1）血常规：WBC 6.4×109/L，N 68%，Hb 56 g/L↓，平均红细胞体积87.4 fl，平均血红蛋白量27.1 pg，平均血红蛋白浓度309 g/L↓，PLT 291×1012/L，网织红细胞3.48%↑，网织红细胞绝对值68.80×109/L。
（2）粪常规：隐血（+）。
（3）血生化：总胆红素6.1 μmol/L，直接胆红素1.1 μmol/L，总蛋白64.4 g/L↓，白蛋白26.6 g/L↓，球蛋白38 g/L↑，葡萄糖5.6 mmol/L，前白蛋白204 mg/L↓，ALT 10 U/L，AST 13 U/L，尿素17.2 mmol/L，肌酐864 μmol/L，尿酸453 μmol/L，轻微代谢性酸中毒，血脂基本正常。
（4）血清铁5.10 μmol/L↓，总铁结合力30.4 μmol/L↓，铁饱和度16.8%↓。血清叶酸、维生素B12水平正常。PTH 24.89 pg/mL。
（5）抗人球蛋白试验：直接（—），间接（—）。
（6）感染学指标：呼吸道病毒九项IgM均阴性；HBV两对半抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性；PCT 1.79 ng/mL↑，内毒素试验阴性，真菌D—葡聚糖检测阴性，外周血GM试验阴性；T—SPOT试验无反应性。超敏CRP 67.81 mg/L。
（7）血清肿瘤标志物、自身免疫指标全套、血和尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。甲状腺功能正常。凝血功能全套正常。
（8）胸部CT平扫：双肺多发病变，考虑感染性病变可能。
（9）纤维支气管镜检查：管腔内未见异常。肺泡灌洗液细菌与真菌培养均阴性，纤支镜刷检物抗酸染色镜检（—），肺泡灌洗液DNA高通量基因检测提示有G—假单胞菌属。
（10）腹部B超可见双肾萎缩，双肾囊肿，未见占位性病变。
（11）心电图：未见明显异常。
【病例分析】
问题1：该患者贫血的原因是什么？陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
患者贫血原因及依据主要考虑以下几个方面。
（1）肾性贫血：患者慢性肾衰竭、维持性血液透析，此次贫血为正细胞正色素贫血，肾性贫血应该是其基础背景，但在规律应用EPO的情况下，不能用单纯的肾性因素来解释近期进行性加重的贫血，需排除其他原因。
（2）失血：患者近期透析有管路及透析器严重凝血，导致急性失血。同时，粪常规隐血阳性，有肠道失血。失血是近期新发重度贫血的重要加重因素。
（3）铁缺乏：患者正细胞正色素贫血，非典型缺铁导致的小细胞低色素性，但患者血清铁、总铁结合力、铁饱和度降低，说明存在可利用铁的不足，其可能原因除了储存铁不足外，可能还存在铁利用障碍。
（4）炎症状态：患者血检验多项炎症指标异常，CT和纤支镜肺泡灌洗提示双肺炎性病灶。炎症状态可以抑制造血原料的吸收和利用，降低ESA的作用效能，是贫血的推动因素。
（5）肿瘤：患者有大便隐血，但肿瘤标志物都是阴性，经胃镜和纤维结肠镜检查排除了消化道肿瘤；患者血象呈现单一红系减少，血、尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性，不考虑血液系统恶性肿瘤；腹部脏器超声未见占位；肺内多发病灶，影像学检查提示炎症可能性大，给予经验性抗感染治疗后随访结节病灶变化。
问题2：简述该患者治疗原则。
该患者治疗原则总结如下。
（1）积极纠正贫血加重因素：① 控制炎症，给予经验性抗感染治疗，随访肺内病灶变化。② 肛肠外科治疗痔疮，减少消化道失血。③ 患者透析充分性较好，继续原透析处方。调整透析抗凝方案，避免再发透析中凝血。
（2）强化贫血纠正措施：① 增加ESA剂量，提高重组人促红素剂量（1万U，每周2次）。② 给予补充铁剂，该患者有肺部感染的情况，存在静脉铁剂使用禁忌，予口服补铁。③ 患者肾移植意愿强烈，一般情况尚稳定，暂不考虑输血治疗。④ 可尝试给予口服罗沙司他，降低铁调素，纠正炎症状态下铁利用的障碍，促进肠道对铁剂的吸收。
（毛志国 许晶）