慢性肾脏病—矿物质和骨异常
【概述】 慢性肾脏病—矿物质和骨异常（CKD—MBD）作为慢性肾脏病最常见的并发症之一，严重影响着CKD患者的预后，并成为肾脏疾病治疗和肾脏病学研究的1个重要领域。CKD—MBD是由于慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：① 钙、磷、PTH或维生素D代谢异常。② 骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常。③ 血管或其他软组织钙化。
【发病机制】 CKD—MBD的发病机制十分复杂，涉及肾脏、甲状旁腺、骨骼、小肠、血管等器官的病理生理改变和分子机制，具体机制尚未完全阐明。
1.继发性甲状旁腺亢进 CKD患者中随着CKD的进展，肾单位减少，肾小球受损，肾小管PTH受体表达减少，PTH敏感性降低，反馈刺激甲状旁腺细胞增生分泌PTH；另一方面，肾单位减少导致磷排泄障碍，加重了高磷血症，进一步刺激甲状旁腺细胞增生，导致继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）发生。
2.钙磷代谢异常 继发性甲状旁腺亢进引起一系列矿物质代谢紊乱，其中核心是高磷血症，高磷血症的发生和发展对CKD—MBD的发展以及CKD患者的预后起着重要的作用。CKD患者中，由于机体代偿机制的存在，肾功能减退初期并不发生严重的高磷血症，磷潴留可刺激PTH分泌增多，抑制肾小管对磷的重吸收，此时血磷依然可以保持稳定。而当肾功能进行性减退时，肾脏对磷的排泄发生障碍，磷在体内积蓄，出现高磷血症。
3.维生素D代谢异常 CKD患者肾小球滤过率进行性下降，近端肾小管细胞吸收25—羟维生素D3减少，肾残余1—羟化酶作用下生成的骨化三醇明显减少，导致肾脏对血清中25—羟维生素D3吸收明显减少。另外，由于严重的1—羟化酶缺乏，25—羟维生素D3无法转换为活性的1，25—二羟维生素D3，导致骨化三醇合成减少。
4.FGF23的作用 随着CKD的进展，FGF23随着肾小球滤过率的降低而增加，肾脏Klotho表达减少，导致FGF23缺少配体与之结合，出现FGF23对磷调节的抵抗。FGF23/Klotho轴通过抑制高磷血症的发生发展，拮抗PTH，抑制骨生成和骨外钙沉积来纠正机体矿物质代谢紊乱，延缓CKD—MBD的进展，但是其中尚有许多机制尚未明确，有待于进一步研究。
【临床特点】 CKD—MBD的临床表现多种多样，早期常可无明显症状，随着病情进展，患者即出现以继发性甲状旁腺亢进为主的临床症状，累及全身各个器官和系统，尤其是在矿物质代谢紊乱、肾性骨病和血管钙化等诸多方面，CKD—MBD的具体临床特点表现如下。
1.心血管系统 CKD—MBD的血管钙化主要表现为大动脉和中小动脉中膜的钙沉积，血管钙化导致血管壁僵硬，顺应性下降，引起高血压、心脑血管不良事件发生率增加。心脏组织及心瓣膜的钙化也常见于CKD—MBD患者，可导致心肌缺血、心肌梗死、充血性心力衰竭、高血压，心肌钙化，心脏传导系统钙化可导致心律失常甚至猝死。
2.骨骼 CKD—MBD患者骨骼早期无明显症状，随病情进展可有明显的肾性骨营养不良表现，表现为骨质疏松和/或高转化性、低转化性、混合性骨病，常常表现为骨痛，多为局部压痛，主要发生于腰背部、髋部、肋骨与四肢，可伴关节的肿胀与疼痛，严重者可出现骨骼畸形和病理性骨折，多个椎体的骨折可致身材变矮，脊柱侧弯，驼背，腰椎骨折等。
3.中枢神经系统 可出现记忆力减退、情绪不稳定、淡漠及性格改变等，常被误诊为神经症。
4.神经肌肉系统 倦怠，四肢无力，可有肌肉萎缩，常伴肌电图异常。
5.消化系统 食欲减退，腹胀，消化不良，恶心和呕吐，可有急慢性胰腺炎发作；如胰腺炎患者出现血钙正常或升高时，应注意考虑是否有甲状旁腺功能亢进症存在。
6.皮肤 皮下钙盐沉积可导致皮肤钙化灶，引起瘙痒、皮肤干燥等症状。
【诊断及鉴别诊断】
1.生化指标的监测 对于成人CKD患者，推荐从CKD 3a期开始监测血清钙、磷、iPTH及ALP水平，并建议检测血清25—羟维生素D3水平；对于CKD 3 ～ 5D期患者，可以根据血清钙、磷、ALP、iPTH和25—羟维生素D3水平是否异常及其严重程度及CKD进展速度来决定监测频率（表10—3）。
表10—3 CKD生化指标监测
2.骨病变的评价 对CKD 3a ～ 5期患者骨折发生风险的预测价值还需要进一步评估，在可能需要根据BMD结果选择治疗措施时，建议行BMD检测。骨活检是诊断CKD—MBD的金标准，但由于临床实施困难，数据缺乏，目前尚不能推荐骨活检作为常规检查项目。具备以下指征的患者，在有条件的情况下建议行骨活检以明确诊断：不明原因骨折、持续性骨痛、不明原因高钙血症、不明原因低磷血症、可能存在铝中毒及使用双膦酸盐治疗CKD—MBD前。CKD 3a ～ 5期患者，建议用检测血清iPTH和ALP，有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标志物，来评估骨病的严重程度。
3.血管钙化的诊断和评估 CKD 3 ～ 5D期患者，建议6 ～ 12个月进行1次心血管钙化评估。可采用侧位腹部X线片检查是否存在血管钙化，并使用超声心动图检查是否存在心脏瓣膜钙化，有条件的情况下可采用电子束CT及多层螺旋CT评估心血管钙化情况。
【治疗】 治疗CKD—MBD的措施主要包括：降低高血磷，维持正常血钙；继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗；预防和治疗血管钙化以及骨质疏松的治疗。
1.降低高血磷，维持正常血钙 血钙血磷的建议正常范围：① CKD 3 ～ 5D期建议血清磷维持在正常范围（0.87 ～ 1.45 mmol/L）。② CKD 3 ～ 5D期患者，建议血清校正钙水平维持在正常范围（2.10 ～ 2.50 mmol/L）。
血磷的控制主要遵循3D原则：限制饮食中磷摄入（Diet）、药物降磷（Drug）和透析（Dialysis）。若限磷饮食难以达到理想血磷水平时，需加用磷结合剂，促进肠道磷排泄，减少磷从肠道的吸收。目前国内外常用的磷结合剂包括碳酸钙、醋酸钙、司维拉姆、碳酸镧、含铁（镁或铝）的磷结合剂、考来替兰、烟酸和烟酰胺、坦帕诺等。研究显示，与含钙磷结合剂相比，不含钙的磷结合剂在控制血钙磷及PTH联合达标、降低心血管死亡和全因死亡风险方面可能具有更好的获益。因此，对于接受降磷治疗的CKD 3a ～ 5D期成人患者，指南建议限制含钙磷结合剂的使用。此外，CKD 5D期患者，建议透析液钙离子浓度为1.25 ～ 1.5 mmol/L，应充分透析，并适当延长透析时间或增加透析频率，以便有效地清除血磷。
2.继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗 非透析CKD 3a ～ 5期患者最佳PTH水平目前尚不清楚，建议CKD 5D期患者的iPTH水平应维持在正常值上限的2 ～ 9倍。对于CKD 5D期需要降PTH治疗的患者，建议使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂，或者使用活性维生素D及其类似物联合拟钙剂治疗。当出现下列情况，建议行PTX手术：① iPTH持续＞800 pg/mL。② 药物治疗无效的持续性高钙和（或）高磷血症。③ 具备至少1枚甲状旁腺增大的影像学证据，如高频彩色超声显示甲状旁腺增大，直径＞1 cm并且有丰富的血流。④ 既往对活性维生素D及其类似物药物治疗抵抗。严重SHPT定义为：血清iPTH持续＞800 pg/mL。
3.预防和治疗血管钙化 建议控制CKD患者的高磷血症以降低血管钙化风险，防治措施包括限制饮食磷的摄入，选择合适的磷结合剂，充分透析或增加透析对磷的清除及有效控制SHPT。需要磷结合剂治疗的CKD 3a ～ 5D患者，建议限制含钙磷结合剂的使用。建议CKD患者避免发生高钙血症以降低血管钙化风险。建议使用钙浓度为1.25 ～ 1.5 mmol/L的透析液。建议治疗SHPT并防止甲状旁腺功能低下，合理使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂，或实施PTX。治疗过程中应监测血钙和血磷水平，避免高钙血症和高磷血症。
4.骨质疏松的治疗 建议对CKD患者进行骨质疏松骨折风险预测。较为常用的预测方法是亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA）和WHO骨折风险预测简易工具（FRAX）。骨折高风险患者要防止跌倒，慎用增加跌倒危险的药物，及时控制容易跌倒的疾病。
CKD骨质疏松患者双膦酸盐使用指征包括：① 对于CKD 1 ～ 2期患者，如果出现骨质疏松和（或）高骨折风险，建议按照普通人群治疗方案使用双膦酸盐。② 对于CKD 3 ～ 4期患者，越来越多的证据表明，双膦酸盐治疗对骨质疏松有效。③ CKD 5期患者使用双膦酸盐治疗时需特别注意根据生化指标或骨活检情况排除无动力骨病。
【预后】 CKD—MBD是一种代谢紊乱性综合征，涉及骨、肾等全身各个脏器。因此，CKD—MBD的治疗也必须针对全身代谢紊乱情况和各个脏器的病变情况。降低高血磷，维持正常血钙是CKD—MBD治疗的核心；控制继发性甲状旁腺功能亢进症是治疗的关键；预防和治疗血管钙化是改善患者预后的重要条件。CKD—MBD得到有效控制的患者预后好，反之，患者会发生多系统并发症，其中最严重的是骨折、心血管并发症，从而大大增加患者死亡风险。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，68岁，因“CKD 5期，维持性血液透析17年，骨痛伴皮肤瘙痒2年”入院。患者因CKD 5期进行维持性血液透析治疗17年，2年前出现骨痛伴有皮肤瘙痒。实验室检查显示血磷2.13 mmol/L，血PTH 785 ng/L。予以低磷饮食，适当延长透析时间，调整透析液钙浓度1.25 mmol/L，醋酸钙（2片，tid，口服）。并且根据血钙血磷和PTH的情况间断使用骨化三醇冲击治疗，但患者症状改善不明显，血钙2.48 mmol/L，血磷2.35 mmol/L。后改用碳酸镧联合骨化三醇治疗。近期检验结果：血常规Hb 101 g/L，血钙2.58 mmol/L，血磷2.82 mmol/L，iPTH 1 374 ng/L。患者每周规律血液透析3次，每次4 h，干体重54.6 kg，每次透析平均超滤量2 500 mL，Kt/V 1.3，URR 75%。
2.既往史 慢性肾小球肾炎病史10年，否认高血压、糖尿病等病史；否认肝炎、伤寒、结核等传染病史；否认外伤、手术史；既往从事会计，否认有毒有害物质接触史，否认家族相关疾病及遗传性疾病史。
3.查体 血压132/80 mmHg，心率76次/分，SpO299%，呼吸频率19次/分。神清，精神可，心率76次/分，律齐，双肺呼吸音粗。腹平软，无明显压痛、反跳痛，双下肢不水肿。左前臂动静脉内瘘处杂音、震颤响亮。
4.辅助检查(https://www.daowen.com)
（1）血常规：WBC 5.0×109/L，Hb 101 g/L，PLT 92×1012/L。
（2）生化：肝功能正常，尿素20.6 mmol/L，肌酐899 μmol/L，尿酸433 μmol/L，总胆固醇5.13 mmol/L，甘油三酯1.18 mmol/L。
（3）钙磷代谢：钙2.58 mmol/L，磷2.82 mmol/L，PTH 1 374 ng/L。
（4）心脏指标；pro—BNP 3 380 pg/mL；心电图：未见明显异常。
（5）感染性指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（6）甲状旁腺B超：甲状腺两叶多发结节，左叶下级11 mm×7 mm，左叶上级12 mm×7 mm，右叶上级中部背面11 mm×5 mm，右叶下级背面8 mm×6 mm低回声区，界清，来源于甲状旁腺增生可能。甲状腺腺叶内未见明显异常血流。
（7）胸部CT：双肺纹理增多，主动脉及冠脉钙化，余未见明显异常。
（8）同位素甲状旁腺扫描：左侧甲状腺下方持续放射性浓聚灶，甲状旁腺腺瘤可能。
（9）冠脉CT钙化评分：左主干5、左侧前降支350.6、左旋支238.6及右侧冠状动脉402.9，心脏钙化评分总分997.1。
（10）超声心动图：左房增大，二尖瓣后叶瓣环钙化，主动脉瓣钙化，左室收缩功能正常，左心舒张功能中度减退。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年女性。
（2）CKD 5期，维持性血液透析17年，继发性甲状旁腺功能亢进症2年。
（3）目前患者充分性Kt/V 1.3；血压和容量达标。
（4）血脂、血白蛋白、肌酐等营养指标可。
（5）目前主要问题为高钙高磷、高PTH，已形成多个甲状旁腺腺瘤。
（6）伴有主动脉、冠状动脉、心脏二尖瓣、主动脉瓣重度钙化。
（7）对骨化三醇治疗抵抗。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据。
（1）诊断：CKD 5期，维持性血液透析，继发性甲状旁腺功能亢进症，伴血管钙化。
（2）诊断依据：① 患者为老年女性。② 维持性血液透析17年。③ 高钙高磷高PTH，药物治疗效果不佳。④ B超和同位素均提示双侧甲状旁腺多发腺瘤。⑤ 胸部CT提示主动脉钙化。⑥ 冠脉CT钙化积分提示冠状动脉重度钙化；超声心动图提示二尖瓣和主动脉瓣钙化。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）积极降低血磷治疗：3D降磷治疗（包括低磷饮食、充分透析、磷结合剂的使用等）。
（2）维持正常血钙：继续低钙透析液，结合患者高钙高磷的情况，建议使用非含钙磷结合剂。
（3）治疗继发性甲状旁腺功能亢进症：基于患者高钙高磷高PTH的病情特点，建议使用拟钙剂西那卡塞治疗，并积极监测患者血钙血磷血PTH，根据监测结果，可酌情联合使用骨化三醇。
（4）药物治疗失败，建议行甲状旁腺切除术。
问题4：根据患者的病史、实验室检查以及特殊检查结果，是否有甲状旁腺切除术指征？如果行甲状旁腺切除术，哪一种手术方式更适合该患者？为什么？
（1）甲状旁腺切除术指征：CKD 5D期合并药物治疗无效的严重继发性甲状旁腺功能亢进症，当出现下列情况，建议行甲状旁腺切除术：① PTH持续大于800 ng/mL。② 药物治疗无效的持续性高钙和/或高磷血症。③ 具备至少1枚甲状旁腺增大的影像学证据。④ 以往对活性维生素D及其类似物治疗抵抗。
该患者有手术指征，还需要进一步完善术前检查：如出凝血时间、肺功能检查等，以明确有无手术禁忌证。
（2）如果拟行甲状旁腺切除术，建议甲状旁腺全切+前臂移植术，主要原因是：和甲状旁腺次全切相比较，此术式减少颈部甲状旁腺复发风险；另外，和甲状旁腺全切术相比较，可减少或避免因甲状旁腺功能低下而导致的顽固性低钙血症。
（陈靖 张敏敏）