妊娠相关肾脏病
【概述】 妊娠相关肾脏病包括两方面，一是妊娠中出现的尿路感染、妊娠期高血压疾病、妊娠期急性肾损伤等，二是妊娠合并慢性肾脏病。
【妊娠期肾脏形态结构和生理功能变化】 妊娠期肾脏的重量和体积均增加，肾脏长径增加可达1 cm左右，这与妊娠期肾血流量增加和肾间质间隙增加有关。但肾脏组织结构并无变化。生理性输尿管扩张（肾积水和输尿管积水）在妊娠期较为常见。由于妊娠期全身性血流动力学改变会伴有肾脏灌注及GFR的增加，因而血尿素氮和肌酐水平降低。同时肾小管重吸收变化，引起血渗透压下降、低钠血症、低尿酸血症，伴尿蛋白排出增加。
【妊娠相关肾脏病】
1.尿路感染 妊娠后出现菌尿的发生率约4% ～ 7%，可能与妊娠期增大子宫压迫输尿管致肾盂输尿管扩张积水、膀胱输尿管反流，膀胱、下输尿管受增大的胎头压迫致尿流不畅及尿液中氨基酸、葡萄糖等含量增多有利于细菌繁殖有关。30% ～ 40%孕期无症状菌尿可发展为急性肾盂肾炎。因此，对于所有妊娠妇女需定期进行清洁中段尿培养，及时发现并给予恰当治疗。妊娠期抗菌药物选择应考虑母体的安全和对胎儿的影响。
2.妊娠期高血压疾病 按照发病基础和脏器损害程度分为妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压伴子痫前期和慢性高血压，其中引起典型肾脏病变的是子痫前期。
目前认为子痫前期的发生可能涉及母体和胎儿/胎盘因素，是一种多因素、多机制致病的疾病。有子痫前期既往史、首次妊娠、多胎妊娠、高血压病史、糖尿病病史者，慢性肾脏病和某些自身免疫性疾病（抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮）、既往发生过与胎盘功能不全相关的妊娠并发症等的患者是发生子痫前期的易感人群。
3.子痫前期临床特点 典型者在妊娠20周后发病，约5%的患者是产后首次发现症状和体征（即产后子痫前期），通常在分娩后48 h内。临床表现多种多样，大多数患者无症状或轻度头晕伴水肿，常在产检中发现血压升高和蛋白尿；重者出现头痛、眼花、恶心、呕吐，甚至抽搐、昏迷等症状，发生血压明显增高、大量蛋白尿，严重者可发生急性肾损伤。
（1）高血压：妊娠期高血压绝大多数在妊娠20周后发生。所有子痫前期患者都有高血压，高血压通常是最早的子痫前期临床表现。
（2）肾损害
● 蛋白尿：蛋白尿常在血压升高之后出现，可为小球性或小管性蛋白尿。肾小球性蛋白尿常为非选择性，范围波动较大，从0.3 g/24 h到肾病综合征范围蛋白尿（＞3.5 g/24 h）均可出现。蛋白尿程度是疾病严重程度的指标，是反映孕妇和胎儿预后的独立危险因素。
● 外周性水肿：最初仅表现为体重异常增加，当孕妇每周体重增加≥0.5 kg，表明有隐性水肿存在。严重时可出现面部、双手和双下肢水肿。
● 肾功能不全：与正常妊娠相比，子痫前期患者肾小球滤过率下降30% ～ 40%。部分患者出现急性肾小管坏死，出现少尿、血肌酐进行性升高。
● 高尿酸血症：正常妊娠时血尿酸水平降低，子痫前期时血清尿酸水平升高。血尿酸升高程度与蛋白尿、肾脏病理改变及孕妇和胎儿死亡密切相关。
（3）中枢神经系统
● 头痛：可位于颞部、额部或枕部，或呈弥漫性。疼痛性质通常为跳痛或搏动痛，但也可能为刺痛。
● 视觉症状：视物模糊、闪光幻觉（闪光或火花）、暗点（视野中的暗区或缺口）。也可能出现复视或一过性黑矇（单眼或双眼失明）。
● 卒中：子痫前期/子痫最严重的并发症是卒中导致死亡或失能，约占妊娠相关卒中的36%。多数卒中为出血性卒中，某些病例可发生子痫性抽搐。在子痫前期患者中，发生出血性卒中的危险因素包括持续性严重高血压伴显著头痛和/或抽搐。降低血压可能减少该风险。
● 广泛的反射亢进：可存在持续性踝阵挛。
● 抽搐：在子痫前期基础上发生抽搐，诊断为子痫。
（4）伴严重表现的子痫前期：对于孕龄大于20周、之前血压正常且出现了以下情况的女性，诊断为“伴严重表现的子痫前期”（之前称为“重度子痫前期”）：
● 收缩压≥160 mmHg或舒张压≥110 mmHg，且存在蛋白尿（伴或不伴显著终末器官功能障碍的体征和症状）。
● 收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg（伴或不伴蛋白尿），且存在终末器官功能障碍的以下一种或多种症状和体征：新发脑功能障碍或视觉障碍，如闪光幻觉和/或暗点（视野中的暗区或缺口）；剧烈头痛（即失能状态、“我所经历的最剧烈头痛”），或镇痛治疗后头痛仍持续存在并进展；神志改变。右上腹或上腹持续剧烈疼痛，药物治疗无效且不诊断为其他疾病；或血清转氨酶为正常上限2倍或以上；或2种情况均存在。PLT＜100×109/L。进行性肾功能损伤［血肌酐＞1.1 mg/dL（97.2 μmol/L）］；或在无其他肾脏病时血肌酐水平翻倍。肺水肿。
4.子痫前期常见并发症 子痫前期常见并发症包括脑血管意外、HELLP综合征、弥散性血管内凝血、胎盘早剥、产后血液循环衰竭等。肝受累表现为肝功能障碍、血肿或破裂，肾受累包括妊娠相关急性肾损伤。心肺并发症包括心肌缺血或梗死和肺水肿。
5.子痫前期病理特点 光镜主要表现为肾小球毛细血管内皮细胞病，肾小球体积增大，肾小球内由于内皮细胞和系膜细胞肿胀导致毛细血管扩大和闭塞。电镜可见肾小球足细胞足突轻微融合，足细胞滤过裂孔的密度轻微降低。
6.子痫前期诊断及鉴别诊断
（1）诊断：美国妇产科医师协会（ACOG）于2019年修订了妊娠期高血压疾病的诊断标准。子痫前期定义为既往血压正常的女性在孕20周后出现新发高血压和蛋白尿（＞300 mg/24 h），或出现新发高血压和显著的母体器官功能衰竭（如肾功能不全、肝功能受损、神经或血液系统并发症、子宫胎盘功能障碍或胎儿生长受限）伴或不伴蛋白尿（表11—1）。
当妊娠女性进行首次产前检查时，我们评估其子痫前期的危险因素，以识别发生子痫前期风险高的女性。
（2）鉴别诊断
● 原发性高血压：孕20周前发生的高血压通常是由于已存在的高血压，而非子痫前期。子痫前期在初产妇中比在经产妇中更常见。
● 继发性高血压：子痫前期血管系统表现为严重的高血压，需与甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、白大褂高血压、醛固酮增多症等导致的继发性高血压鉴别。
表11—1 妊娠期高血压疾病的分类标准［美国妇产科医师协会（ACOG）2019年］
注：测量血压需间隔4 h，至少测量2次；检测尿蛋白定性需间隔4 h，至少测量2次。(https://www.daowen.com)
● 抗磷脂综合征：抗磷脂综合征患者可出现高血压、蛋白尿、血小板减少及显著终末器官功能障碍的其他表现。如果不存在抗磷脂抗体的实验室证据，可排除该诊断。
● 妊娠期急性脂肪肝（AFLP）：厌食、恶心和呕吐是常见临床特征。可出现低热，但在子痫前期/HELLP综合征患者中无该表现。AFLP伴有更严重的肝功能障碍，低血糖、转氨酶升高和弥散性血管内凝血是其常见的特征，而在子痫前期/HELLP综合征患者中不常见。
7.子痫前期治疗
（1）终止妊娠：注意个体化处理。分娩的时机取决于孕妇和胎儿继续妊娠的风险与新生儿终止妊娠的风险之间的平衡。子痫前期孕妇经积极治疗，而母胎状况无改善或者病情持续进展的情况下，终止妊娠是唯一有效的治疗措施。
（2）控制血压：抗高血压药物不能预防子痫。常用口服药物：拉贝洛尔（用法：50 ～ 150 mg口服，3 ～ 4次/天）、硝苯地平（用法：5 ～ 10 mg口服，3 ～ 4次/天，24 h总量不超过60 mg。紧急时舌下含服10 mg，起效快，但不推荐常规使用。缓释片30 mg口服，1 ～ 2次/天）等；静脉用药：拉贝洛尔（静脉注射：初始剂量20 mg，10分钟后如未有效降压则剂量加倍，最大单次剂量80 mg，直至血压被控制，每日最大总剂量220 mg。静脉滴注：50 ～ 100 mg加入5%葡萄糖溶液250 ～ 500 mL，根据血压调整滴速，血压稳定后改口服）、酚妥拉明（用法：10 ～ 20 mg溶于5%葡萄糖溶液100 ～ 200 mL，以10 μg/min的速度开始静脉滴注，应根据降压效果调整滴注剂量）；孕期一般不使用利尿剂降压。禁用ACEI和ARB类降压药。
（3）预防子痫：硫酸镁是治疗子痫和预防抽搐复发的一线药物，也是对于重度子痫前期预防子痫发作的用药。对于子痫前期的患者，为预防子痫的发生，可给2.5 ～ 5.0 g硫酸镁静脉注射（负荷量），继而1 ～ 2 g/h静脉滴注维持。
（4）糖皮质激素：对于妊娠不足34周，并且预计在7天内分娩的患者，可使用糖皮质激素促进胎儿肺成熟。不推荐反复、多疗程产前给药。
8.妊娠期急性肾损伤（PR—AKI）
导致PR—AKI发生的病因复杂多样，如伴严重表现的子痫前期、子痫、妊娠期急性脂肪肝、HELLP综合征、血栓性微血管病、妊娠剧吐导致的肾前性疾病、急性肾盂肾炎以及泌尿道梗阻等。临床可仅有轻微血肌酐升高，亦可表现为需要肾脏替代治疗的严重肾功能损伤。当孕妇短期内出现不明原因肾功能恶化时需要考虑肾活检，有助于早期明确病因、及时治疗，但需要权衡肾活检带来的利弊关系。
HELLP综合征：其特征为微血管病性溶血性贫血、肝功能障碍和血小板减少症，伴有或不伴有蛋白尿或严重高血压。HELLP综合征通常起病急，母体状况迅速恶化，1/3的病例在妊娠28周之前出现。上述表现在产后逐渐消失，多在6周内恢复。
PR—AKI的治疗：包括保护和替代肾脏的功能及对病因的治疗等方面，支持措施包括对血压、体液、酸碱和电解质异常的管理及清除肾脏毒素。对于低血容量的患者及时静脉补液可恢复肾脏和子宫的灌注。肾脏替代治疗的适应证与一般人群相似，包括严重代谢性酸中毒、电解质异常、液体超负荷和对药物治疗无反应的尿毒症症状。治疗的方式取决于血流动力学状态和治疗的有效性。间歇性血液透析可能是最常用的方式。然而，对于血流动力学不稳定的患者，持续的肾脏替代治疗是必要的。
【妊娠合并慢性肾脏病】 CKD合并妊娠时，既存肾脏病可能对妊娠及胎儿产生不良影响，同时妊娠也会加重CKD的进展。妊娠与CKD的关系包括妊娠可能导致CKD的恶化、进展，CKD也可能增加各类妊娠相关并发症。CKD妊娠女性出现子痫、妊娠失败、早产、剖宫产的风险更高。与正常妊娠孕妇相比，CKD妊娠女性不良母婴结局（早产、低体质量出生儿、小于胎龄儿、新生儿入住重症监护等）风险升高。GFR＜40 mL/（min·1.73 m2）且尿蛋白＞l g/d患者中，低出生体重儿发生率明显升高，围产期病死率可高达13%。
一旦发现妊娠，应立即停用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂以及一些免疫抑制剂（尤其是环磷酰胺）。此外，对于未妊娠的育龄期女性，应向其警示这些药物的潜在后果。妊娠期可使用糖皮质激素，在预期将会妊娠时不应停药。
目前尚未确定妊娠期应用环孢素的安全性，但环孢素已广泛应用于存在肾脏病的妊娠女性。与环孢素一样，对于使用他克莫司的患者，也需要频繁监测肾功能和血药浓度。妊娠期间肝细胞色素P450酶可能被抑制，这可导致他克莫司的血清水平升高。因此，可能必须大幅减少该药物剂量以预防药物毒性。
吗替麦考酚酯（MMF）与早期妊娠期间妊娠丢失和先天畸形增加相关，包括唇腭裂以及肢体远端、心脏、食管和肾脏畸形。妊娠期禁用MMF。因此，在开始MMF治疗前1周内，育龄期女性应接受妊娠试验。
妊娠期间禁用西罗莫司（雷帕霉素），因为动物实验已证实其具有胚胎毒性和胎儿毒性，可使病死率升高、胎儿体重减轻以及骨化延迟。
对于存在肾脏病的妊娠女性，应由肾脏科医师和熟悉肾脏病对妊娠影响的产科医师共同监管。一般处理原则包括以下内容：增加产前检查的频率，连续监测（每4 ～ 8周1次）母体的肾功能。密切监测是否出现子痫前期。采用超声检查和胎心率监测进行胎监，以评估胎儿的生长和健康状态。对母体的高血压进行适当治疗。存在肾功能恶化、伴严重表现的子痫前期、胎儿生长受限或宫内状态不良（例如，胎儿窘迫）时，可能需要进行早产干预。对于大多数女性，如果到预产期仍未临产，则需要进行择期分娩。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，女性，35岁。因“停经7+个月，腹痛12 h”于2019年8月30日入院。LMP为2019年1月22日。妊娠约50天时出现恶心、呕吐等，不治自愈。否认孕早期放射线及毒物接触史。孕4+个月出现胎动伴腹渐隆，未定期产前检查。12 h前无明显诱因出现下腹痛伴小腹坠胀，呈进行性加重。
2.查体 血压168/95 mmHg，心率88次/分，被动体位，双眼睑轻度水肿，两肺底未闻及呼吸音，双下肢轻度凹陷性水肿。
3.肝功能检查 总胆红素10.21 mmol/L，AST 41.8 U/L，ALT 43.7 U/L；ALB 32.6 g/L。肾功能：血肌酐112.1 μmol/L，BUN 10.5 mmol/L，胱抑素C 1.12 mg/L。尿常规检查：潜血（+），尿蛋白（2+）。
4.产科检查 宫高35 cm，腹围96 cm，无胎心活动。超声检查显示晚期妊娠，死胎，胎盘早剥。眼底检查（2019年8月30日）示：高血压一级眼底病变。
【病例分析】
问题1：该患者可能的诊断是什么？
① 晚期妊娠。② 患者死胎。③ 胎盘早剥。④ 妊娠期高血压疾病，伴严重表现的子痫前期。
问题2：该患者首要治疗方式是什么？
剖宫取胎术。
问题3：该患者于入院当天急诊在全身麻醉下行剖宫取胎术，手术时间共计1.5 h，术中出血量较多（约1 350 mL），尿量100 mL，予输全血400 mL，RBC悬液200 mL，血浆400 mL，胶体500 mL及林格液2 000 mL。术后患者血压 189/118 mmHg，HR 145次/分，PLT 54×109/L，血乳酸5.5 mmol/L。凝血功能异常：PT 20.4秒，APTT 42.4秒，FIB 102 mg/dL。遂转入ICU治疗，患者转入ICU 4 h内，尿量约仅为70 mL（肌内注射呋塞米共计80 mg干预下），血钾为6.6 mmol/L。复查凝血及肾功能：肌酐226.1 μmol/L，BUN 18.4 mmol/L，胱抑素C 2.48 mg/L，PT 16.4秒，APTT 116.5秒，FIB 115 mg/dL，PLT 24×109/L，D二聚体7 495 μg/L，请问患者的诊断是什么？进一步考虑的治疗方案是什么？
（1）诊断：① 患者为晚期妊娠。② 死胎。③ 胎盘早剥。④ 妊娠期高血压疾病，伴严重表现的子痫前期并发急性肾损伤。⑤ 子宫胎盘卒中。⑥ 失血性贫血。⑦ 血小板减少症。
（2）治疗：患者出现急性肾损伤且存在电解质异常，具有血液透析的指征，以排出体内毒性代谢产物及过多水分，维持机体内环境稳定。因患者凝血功能异常，应采用低分子肝素抗凝透析。治疗期间动态监测患者CVP及出、入液体量。
（陈瑜 牛建英）