肾移植内科处理
同种异体肾移植是终末期肾病的重要治疗手段，成功的肾移植患者长期存活率和生活质量优于透析疗法。
【适应证和禁忌证】
1.肾移植的适应证 肾移植术前应综合考虑供、受者的年龄、原发病和身体状况。受者年龄一般以4 ～ 70岁较为合适。肾移植的适应证为各种原因导致的ESRD，主要包括以下方面。
（1）肾小球肾炎：各种原发或继发性肾小球肾炎导致的慢性肾功能衰竭是最常见的肾移植适应证。但对于一些移植术后有复发倾向的肾病，多数学者主张应延缓移植，而在病情稳定的非活动期行肾移植术。
（2）慢性肾盂肾炎，药物或重金属中毒导致的慢性间质性肾炎。
（3）遗传性疾病：① 遗传性肾炎，如Alport综合征。② 多囊肾。
（4）代谢性疾病：① 糖尿病性肾病。② 高血压肾病。③ 痛风性肾病。
2.肾移植的禁忌证
（1）肝炎病毒复制期：对于HBsAg阳性或HCV抗体阳性的患者，在等待期间应定期检查病毒复制情况和肝功能，检测HBV—DNA和HCV—RNA。
（2）近期心肌梗死：对于冠状动脉粥样硬化性心脏病（不稳定性心绞痛）、心肌梗死的患者不宜马上做肾移植。
（3）活动性消化性溃疡：患有消化性溃疡并有消化道出血时不适宜做移植手术，溃疡治愈后3 ～ 6个月方可考虑肾移植。
（4）体内有活动性慢性感染病灶：如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、活动期结核病、泌尿系统感染及透析管路感染等。
（5）未经治疗的恶性肿瘤：术前筛查体内有否恶性肿瘤，恶性肿瘤已发生转移或发病2年以内的患者禁忌行肾移植术。
【术后处理】
1.免疫抑制初始治疗
（1）诱导治疗：KDIGO指南建议，除受者和供者是同卵双生姐妹或兄弟之外，所有的肾移植受者都需要接受诱导治疗以预防排斥反应。目前的诱导治疗方案是在移植术前、术中或术后立即给予生物制剂—细胞介素—2受体拮抗剂（IL—2R）或淋巴细胞清除性抗体。
（2）免疫抑制治疗的初始方案：免疫抑制维持治疗是1个长期的治疗方案，在移植术前或术中即开始启动。初始治疗用药可与诱导治疗用药合并或不合并使用。起始方案普遍使用联合药物治疗以达到充分的免疫抑制疗效，同时降低单个药物的毒性。由于急性排斥反应风险在移植术后3个月内最高，所以在这一时间段内应给予充足的剂量，待移植肾功能稳定后再逐渐减量以降低药物毒性。国内外普遍采用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）联合一种抗增殖类药物加糖皮质激素的三联免疫抑制方案作为维持治疗的初始方案。
2.免疫抑制剂的长期维持治疗
推荐1：如未发生急性排斥反应，建议移植术后采用低剂量的免疫抑制维持方案。推荐2：建议持续应用以CNI为基础的免疫抑制方案，如无特殊情况，不建议停用CNI。推荐3：建议监测CSA服药12 h后的谷浓度以及服药2 h后的峰浓度，他克莫司监测药物谷浓度。
【排异反应】 临床上，根据排斥反应的发生机制、病理改变、发病时间与临床特点将其分为4种类型，即超急性排斥反应（HAR）、急性加速性排斥反应（AAR）、急性排斥反应（AR）和慢性排斥反应（CR）。为更好地指导临床治疗，又将急性排斥反应分为T细胞介导的排斥反应（TCMR）和抗体介导的排斥反应（AMR），两者在发病机制、病理改变和临床预后等方面存在明显不同，前者临床较多见，及时处理多可以逆转，而后者却常可导致移植物失功。
1.超急性排斥反应（HAR） 是临床表现最为剧烈且后果最为严重的1类排斥反应，多为体内预存的供体特异性抗体（DSA）所致，属于Ⅱ型变态反应。此过程发生极快，病理学表现为动脉管壁纤维素样坏死和（或）广泛微血栓形成，导致移植肾缺血性或出血性坏死，间质内明显水肿及大量中性粒细胞浸润。HAR多发生在移植术后数分钟至数小时内，一般发生在24 h内，迄今为止HAR尚无有效治疗方法，确诊后应尽早切除移植肾，防止其危及受者生命。(https://www.daowen.com)
2.急性加速性排斥反应（AAR） 多发生在移植术后2 ～ 5天内，发生越早，程度越重，严重时可致移植肾破裂出血，移植肾功能迅速丧失。其病因与HAR类似，AAR治疗困难，一旦明确诊断应尽早联合应用血浆置换或免疫吸附和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗，以及联合兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG），一般疗程为5 ～ 7天。经过抗体冲击治疗不能逆转或挽救者，需综合评估继续冲击所承担的致命感染风险，以决定是否停用上述免疫抑制剂或切除移植肾。
3.急性排斥反应 肾移植急性排斥反应是造成移植肾功能丧失的主要原因。肾移植急性排斥反应被定义为，由移植物特异性病理变化引起的移植肾功能急剧恶化。急性排斥反应有两种主要的组织学表现形式：急性细胞性排斥反应（TCMR），以淋巴细胞和其他炎症细胞对移植肾的浸润为特征；急性抗体介导排斥反应（AMR），其诊断需要有急性组织损伤的形态学证据，循环中存在供者特异性同种异体抗体（DSA），以及抗体介导排斥反应的免疫学证据（如移植物内C4d沉积），可能不出现细胞浸润。Banff 2017移植肾病理分类见表11—2。
表11—2 Banff 2017移植肾病理分类
（续表）
【临床表现】 大部分急性排斥反应发生在肾移植术后的前6个月内，并且许多发生在术后早期，可表现为血清肌酐值急性上升。大部分急性排斥反应发作的患者均无症状。但是，偶尔会有一些患者表现出发热、不适、少尿，以及移植肾疼痛和/或压痛。高血压也是一种常见表现。在现代免疫抑制药物治疗方案（尤其是使用钙调磷酸酶抑制剂）的条件下，除非完全停用免疫抑制，否则这些临床表现并不常见。由于大部分患者呈非症状性，急性排斥反应只能通过血清肌酐值升高得以提示。
【治疗】
1.急性细胞性排异反应（TCMR） 肾病理活检证实排斥反应的诊断，对其组织学类型和严重程度进行分类是治疗的关键，对于TCMR，对于Banff 1A或1B级排斥反应患者，推荐给予大剂量静脉用糖皮质激素冲击治疗，之后换为口服糖皮质激素并逐渐减量。此外，强化维持免疫抑制治疗。
对于Banff 2级或3级排斥反应患者，推荐给予大剂量静脉用糖皮质激素冲击治疗，之后换为口服糖皮质激素并逐渐减量，同时合并应用rATG—Thymoglobulin。此外，强化基础免疫抑制治疗。
2.急性抗体介导排异反应（AMR） 治疗AMR的主要目标是消除现有的DSA及清除产生DSA的B细胞或浆细胞克隆群体。对于移植后诊断为急性AMR的患者，通常使用血浆置换和IVIG的联合治疗，并且对部分患者还会使用利妥昔单抗治疗。在AMR患者的初始治疗中不会常规使用免疫吸附、硼替佐米、依库珠单抗或脾切除术。然而，初始治疗无效的患者可考虑其中的一些疗法。
3.慢性排斥反应（chronic rejection CR） 包括慢性活动性抗体介导的排斥反应（chronic active AMR）和慢性活动性T细胞介导的排斥反应（chronic active TCMR）。CR是移植肾或组织功能逐渐而缓慢恶化的一种排斥反应，一般发生于移植手术3个月之后，并且有特征性组织学和影像学变化。大多数CR的病因是多重性的，同时包括免疫性和非免疫性的肾脏损伤机制。对于已经进展为慢性排斥反应，因为移植肾已发生了不可逆的组织损伤，目前尚缺乏有效的治疗手段。临床上常采用在移植肾穿刺病理组织学结果的基础上，结合其临床表现，积极寻找引起CR的原因，制订针对性的治疗方案，部分病例的病情可能会得到缓解和稳定，甚至好转。
【术后常见内科并发症】
1.巨细胞病毒感染 巨细胞病毒（CMV）感染是肾移植受者最重要的感染之一。病毒的暴露通过从血浆中检出免疫球蛋白IgG抗CMV抗体而发现，在普通人群中随年龄增加而增加，移植前即可见于2/3以上的供者和受者。因此，移植时供者和/或受体为抗CMV—IgG抗体阳性的情况较常见。CMV感染与CMV病之间存在重要区别，发现有下列表现中的一项或几项时，应考虑存在感染：血清出现抗CMV—IgM抗体；已存在的抗CMV—IgG滴度升高至4倍及以上；在被感染细胞中检出CMV抗原。相比之下，CMV病的确认需要有临床症状和体征，症状包括发热、不适、肌痛和关节痛，常伴有白细胞减少和轻度异型淋巴细胞增多，也可能出现血清转氨酶水平轻度升高。
目前有2种主要方法可帮助实体器官移植患者预防CMV病：预防治疗策略，是对CMV感染风险较高的患者给予抗病毒药物；抢先治疗策略，则需定期监测有无CMV病毒血症，主要使用PCR方法，以在发现极早期的全身性感染后即给予及时治疗。目前推荐：对阳性供者/阴性受者以缬更昔洛韦进行6 ～ 12个月的预防治疗，对接受淋巴细胞耗竭诱导或抗排斥治疗的阳性供者/阳性受者或阴性供者/阳性受者以该药进行3个月的预防治疗，需根据患者的估计肾小球滤过率调整剂量。
2.BK病毒感染 多瘤病毒是一类普遍存在的小DNA病毒，多瘤病毒在人类血清中的阳性率很高，但只有在免疫功能受损患者中才引起临床疾病。现已确定了多种人类多瘤病毒，BK病毒和JC病毒是2种最常见的与人类疾病相关的多瘤病毒。BK病毒主要引起的疾病，在肾移植受者中是肾小管间质性肾炎和输尿管狭窄，原因是其对泌尿生殖道上皮细胞具有亲嗜性。JC病毒在肾移植受者中引起类似的疾病，但要罕见得多，因为BK相关肾病在病理学上和急性细胞性排异反应类似，所以一定要做BK病毒的免疫组化（SV40染色）。如果肾活检显示有BK肾病，主要治疗方法为减少免疫抑制治疗，不同中心的具体方案通常也不同，通常可停用MPA药物，CNI药物剂量减半或停用，尽管持续数周到数月最大限度地减少免疫抑制治疗，但仍有约20%的患者发生进行性移植肾功能丧失。
3.肾脏原发疾病复发 可发生在移植后1 ～ 12个月，可表现为单纯蛋白尿、肾病综合征、慢性肾炎等，发生率与受者原发病相关。病理上常见IgA肾炎，FSGS，膜性肾病，肾活检可帮助确诊。IgA肾病复发的治疗包括：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB），对于24 h尿蛋白定量持续大于1.0 g的患者可短期应用糖皮质激素，常用起始剂量为0.5 mg/kg，根据控制情况逐渐减量，维持剂量为10 mg/d。
FSGS的治疗包括：对于所有复发性FSGS患者，推荐使用ACEI或ARB进行治疗。对于接受了ACEI或ARB仍有大量蛋白尿（＞1 g/d）的患者，血浆置换可能是治疗FSGS复发的有效治疗措施。
膜性肾病复发与体内存在抗PLA2R抗体有关，抗PLA2R抗体滴度越高，复发率越高，而无抗PLA2R抗体的患者复发时间延长。而移植后新发膜性肾病不同，其大部分体内抗PLA2R抗体阴性，提示可能为排异反应的另一种表现。治疗：对于尿蛋白排泄量＞1 g/d的复发性MN患者，建议给予利妥昔单抗，利妥昔单抗的优选剂量包括200 mg 1次，每次给药后测定CD19阳性B细胞，一旦无法检测到淋巴细胞，就立刻停止进一步的利妥昔单抗治疗。对于接受利妥昔单抗治疗的患者，可以继续使用所有其他用来预防排斥反应的免疫抑制治疗。
（张明）