药物性肾损伤
【概述】 肾脏是机体代谢并排出代谢废物、化学物质及各种药物的重要器官，因此也是药物损伤的主要靶器官。导致肾损伤的药物多种多样，其中抗生素、解热镇痛药、中药是最常见的3类药物。
【发病机制】
1.肾脏对药物肾毒性的易感性 肾脏是机体中药物高积聚、高代谢、高排泄的脏器之一。肾脏对药物肾毒性具有高度易感性，其原因主要包括：① 肾血流量丰富，药物容易到达肾脏。② 肾小球毛细血管襻和肾小管周围毛细血管网丰富，使药物和肾组织接触表面积大，容易发生内皮细胞的功能紊乱及结构损伤。③ 肾小管上皮的多种酶类、有机溶质和离子转运体可参与药物的吸收和代谢，使药物及代谢产物易在肾小管上皮细胞内外积聚并产生作用；肾小管具有酸化功能，尿液pH的变化影响药物的溶解度，可造成某些药物或其代谢物在肾小管腔内形成结晶而沉积，导致管腔阻塞及相应的毒性反应。④ 肾髓质间质的渗透梯度可使尿液浓缩，并使药物及其代谢产物在肾小管间质，尤其是髓质乳头部的浓度显著提高、局部作用增强；由于肾髓质组织耗氧量大、对缺血缺氧的变化敏感。因此易出现缺血性和肾毒性损伤。
2.药物性肾损伤的发病机制
（1）直接肾毒性：通常与药物作用的时间和剂量有关，时间愈长、剂量愈大，则毒性愈强。药物的直接肾毒性损伤主要导致急性肾小管坏死或急、慢性肾小管间质疾病。常见的药物包括氨基糖苷类抗生素（如庆大霉素、卡那霉素、链霉素等）、先锋霉素、多黏菌素、万古霉素、杆菌肽、紫霉素、两性霉素B、四环素类、二甲金霉素、磺胺类、金制剂、青霉胺、依地酸（EDTA）、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、非那西丁、对乙酰氨基酚、水杨酸盐、甲氨蝶呤、造影剂等。
（2）过敏性肾损害：多与药物剂量不相关，可表现为肾小管间质肾病、肾小球疾病或肾小血管疾病等多种临床类型。常见的药物包括青霉素类、先锋霉素类、磺胺类、利福平、对氨基己酸、呋塞米、噻嗪类利尿剂、硫唑嘌呤、别嘌呤醇、三甲双酮、苯妥英钠、苯巴比妥等。
（3）肾小管梗阻：某些药物或其代谢产物可在尿液中形成结晶，直接导致肾小管阻塞而损伤肾脏。如磺胺类、甘露醇、他汀类等药物。
（4）其他：有文献报道环孢素、他克莫司、丝裂霉素、奎尼丁等药物可导致溶血尿毒症综合征，其机制可能由上诉多种因素参与。
3.药物引起肾毒性相关的危险因素 肾功能不全的危险因素可分为3类，包括患者相关因素，肾脏相关因素和药物相关因素。肾毒性的主要危险因素在表11—3列出。
表11—3 药物引起肾毒性相关的危险因素
注：×：增加药物的非结合部分，将细胞暴露于更高的浓度。
【临床及病理表现】 药物所致肾损害临床可表现为血尿、蛋白尿、尿量异常、肾小管功能障碍（如肾性糖尿、范可尼综合征、肾小管酸中毒）、肾炎综合征、肾病综合征以及急、慢性肾衰竭等。各类主要肾脏病变与常见药物种类的关系见表11—4。
表11—4 肾脏病变与常见药物种类的关系
1.药物导致的急性肾损伤 通常表现为1次或连续用药数日后出现的急性肾损伤，其中大多数患者表现为肾实质性急性肾损伤，临床病理特征主要表现为急性间质性肾炎（AIN），部分表现为急性肾小管坏死（ATN），有时可为两者并存。少数患者可表现为功能性（肾前性）或梗阻性（肾后性）急性肾损伤。有些药物累及肾小球或微血管则可出现急进性肾炎综合征、肾病综合征、小血管炎或血栓性微血管病（TMA）的表现，病理可表现为微小病变肾病、膜性肾病、ANCA相关小血管等，不同药物可导致相同的病理改变，但一种药物也可导致不同的病理类型。
2.药物导致的慢性肾损害 常在长期持续或反复间断用药后缓慢起病，患者可表现为逐渐出现的多尿或夜尿增多、电解质紊乱（如慢性低钾血症）、肾性贫血、肾小管酸中毒和慢性肾衰竭。若进行肾脏病理检查可见多数表现为不同程度的慢性肾小管间质性疾病。
【诊断】 临床上目前主要根据与发病密切相关的服药史、具有可疑药物所致肾损害的主要临床特征、停药后肾脏病变可完全或部分恢复等线索来作出临床诊断，具有特征性的病理改变有助于确诊。一旦怀疑药物肾损伤，就应注意尽可能寻找致病药物种类（参见表11—4）。部分药物可以通过检测血药浓度了解患者用药是否处在安全限以内，当血药浓度超出安全限时表明其发生药物性肾损伤的可能性明显增加，但血药浓度在安全限之内时也有可能由免疫反应机制而导致肾损伤，并不能以此而否定用药与肾损伤之间的关系。因此某种药物的血药浓度仅可作为药物肾损伤临床诊断的参考指标。
【治疗与预后】 主要治疗措施包括：① 立即停用可疑药物并积极治疗并发症。② 给予支持治疗，病情危重者及时透析。③ 由过敏引起者若停药后病情在1周内未见缓解，可酌情给予糖皮质激素。④ 治疗期间避免使用其他可能引起过敏或肾毒性药物。
大多数患者经上述处理，肾损害可迅速或逐渐逆转，通常预后良好。少数处理不及时、高龄、原有肾功能不全者或重症患者可遗留慢性肾功能不全。
预防措施：肾功能不全的患者需根据药物代谢动力学，如分子量，消除半衰期（t1/2）、表观分布容积（Vd）等，调整药物剂量。
【预测药物性AKI的研究前景】
1.基于细胞和生物标志物的分析 目前，常规的生物标志物如血肌酐和尿素氮用于评估肾脏损伤。然而，这些标志物在肾脏损伤后期才升高，在发生实质性肾损伤后，损伤可能是不可逆的。目前在鉴定肾脏损害的蛋白质生物标志物（β2—微球蛋白、凝集素、中性粒细胞明胶酶相关脂质转载蛋白、IL—18、KIM—1、三叶因子）的研究有一定的进展。
2.MicroRNA和单芯片肾脏技术 预测药物性肾损伤的改进模型系统在药物开发中至关重要。未来的2种方法MicroRNA和单芯片肾脏技术可以增进我们对于药物性肾损伤的认识。
【预防】 预防的关键在于提高对各种药物不良反应的认识，对以往或近期曾有药物过敏的患者避免应用类似药物，加强合理用药，在用药过程中密切监测肾功能（尤其肾小管功能）的变化。
典型病例及分析
【病例介绍】
1.病史 患者，男性，78岁，因“血尿酸升高7年，下肢水肿1周”入院。患者7年余前因关节疼痛查尿酸500 μmol/L，考虑为痛风，平时不规律服用苯溴马隆，反复服用止痛药。5年前出现肌酐升高，血肌酐：197 μmol/L，尿酸：485 μmol/L，未规律随访和治疗。1个月前体检查血肌酐151 mmol/L，当时无水肿、排尿困难、肉眼血尿等。1周前患者在无明显诱因下出现下肢水肿，呈凹陷性，晨轻暮重，并伴有尿量减少，每日约500 mL，自感腹胀和乏力。今日于我院门诊查肌酐：340 μmol/L，白蛋白：26 g/L，尿蛋白（3+）。无肉眼血尿，无尿频、尿急、尿痛，无关节肿痛、口腔溃疡、发热，无胸闷胸痛、咳嗽咳痰咯血等不适，夜间可平卧。本次发病以来，胃纳不佳，体重增加约2 kg。
2.既往史 高血压病史10余年，平时予吲达帕胺控制血压，血压控制可，余无殊。
3.查体 血压150/80 mmHg，心率65次/分，SpO298%，呼吸频率18次/分。一般情况可。全身皮肤黏膜无明显黄染。神清，精神可，颈软，颈静脉无怒张。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部稍膨，无明显压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，胆囊未触及，Murphy征阴性，移动性浊音（—），双下肢中度水肿。双手关节可见痛风石沉积。双侧足背动脉搏动存在。
4.辅助检查
（1）血常规：WBC 3.5×109/L，N 65%，嗜酸性粒细胞3.5%，Hb 123 g/L，PLT 152×1012/L。
（2）尿常规：尿蛋白（3+），RBC 0/HP，WBC 0/HP，24 h尿蛋白定量13.47 g。
（3）生化：葡萄糖5.6 mmol/L，前白蛋白0.19 g/L，丙氨酸氨基转移酶25 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶29 U/L，总胆红素10.8 μmol/L，直接胆红素1.9 μmol/L，总蛋白59.2 g/L↓，白蛋白25.3 g/L↓，白球比例0.19↓，胆汁酸3.9 μmol/L，尿素23.3 mmol/L，肌酐322 μmol/L，尿酸483 μmol/L，钠138.9 mmol/L，钾3.18 mmol/L↓，氯98.8 mmol/L，二氧化碳24.0 mmol/L，钙2.20 mmol/L，磷1.55 mmol/L↑，甘油三酯2.85 mmol/L↑，总胆固醇3.90 mmol/L，HDL—C 1.5 mmol/L，LDL—C 4.15 mmol/L↑。
（4）DIC：APTT 16.5秒，PT 10.8秒，INR 0.96，TT 17.60秒，Fg 4.6 g/L↑，纤维蛋白降解产物3.3 mg/L，D—二聚体定量1.07 mg/L↑。
（5）血气分析：pH 7.22，PO213 kPa，PCO26 kPa，SaO298%，标准碱剩余—15.4 mmol/L。(https://www.daowen.com)
（6）免疫指标：免疫球蛋白IgE 3 800↑，余正常；ANA、ENA、dsDNA；ANCA、抗GBM；血尿免疫固定电泳、血游离轻链等均阴性。
（7）感染指标：HBV抗体、HCV抗体、HIV、RPR等均阴性。
（8）肿瘤指标：均阴性。
（9）腹部B超（肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱、前列腺）：肾脏大小正常，左肾118 mm×49 mm，右肾120 mm×51 mm，双肾血流参数未见明显异常。余肝、胆、胰、脾未见明显异常。
（10）下肢动脉超声：双侧下肢动脉硬化伴斑块形成。
（11）胸部CT：两肺少许慢性炎症及纤维灶，余无明显异常。
（12）上下腹部CT：未见明显异常。
（13）心电图：未见明显异常。
（14）肾活检病理报告：肾组织2条，全片共见18个肾小球，可见部分节段有轻度系膜细胞增生伴基质稍增多，毛细血管壁未见增厚，毛细血管腔开放可，未见明显襻坏死或新月体形成。肾小管上皮细胞可见空泡变性，少数小管可见刷毛缘脱落，可见少量蛋白管型及局灶肾小管萎缩伴间质纤维化。肾间质轻度水肿，可见多灶炎细胞浸润，以单个核细胞为主，可见少量嗜酸性粒细胞，最多处可见28/HP。小动脉内膜增厚，走形迂曲，未见明显襻坏死或动脉炎或透明样变等。偏振光显微镜：阴性。
刚果红染色：阴性。
免疫荧光：IgM（+）：小块状沉积于系膜区，IgA（—）、IgG（—）、C3（—）、C1q、轻链κ（—）/λ（—）、IgG1（—）、IgG2（—）、IgG4（—）。
电镜：足突广泛融合，个别肾小管萎缩，少数肾小管管腔内见蛋白管型，肾间质见多灶性炎性细胞浸润。
【病例分析】
问题1：请归纳该病例的病史特点。
（1）老年男性，有反复NSAID类药物服用史。
（2）以肾病综合征起病，慢性肾功能不全基础上急性加重，不伴肉眼及镜下血尿、肾外表现。
（3）查体双下肢水肿呈凹陷性，双手关节可见痛风石沉积。
（4）辅助检查中自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。
（5）肾活检病理提示光镜下肾小球结构基本正常，节段有轻度系膜增生，肾小管上皮细胞可见空泡变性，肾间质轻度水肿，可见炎细胞浸润，可见少量嗜酸性粒细胞，免疫荧光基本全阴性，电镜示广泛足突融合，肾间质见炎性细胞浸润。
问题2：该患者可能的诊断是什么？并陈述诊断依据和鉴别诊断要点。
（1）诊断：① 药物性肾损伤，肾病综合征MCD，急性间质性肾炎。② 痛风性肾病，CKD 3期，慢性肾功能不全急性加重，代谢性酸中毒，CKD—MBD。
（2）诊断依据：① 患者为老年男性。② 以肾病综合征起病，慢性肾功能不全基础上急性加重。③ 肾活检病理提示微小病变和急性间质性肾炎。④ 自身免疫、感染、肿瘤等指标均阴性。⑤ 有反复NSAID类药物服用史。⑥ 既往有痛风病史。⑦ 血气示代谢性酸中毒，血磷升高。
（3）鉴别诊断：主要围绕病因进行鉴别。
● 急性尿酸性肾病：本病因尿酸沉积于肾小管而导致少尿或无尿型急性肾损伤，通常有肿瘤或近期放化疗病史，加之患者近期无血尿酸水平的急骤升高，暂不考虑。
● 高血压性肾病：患者多有高血压家族史，一般伴有轻度蛋白尿，蛋白尿常小于1.5 g，并伴有高血压眼底及心脏等改变。患者有多年的高血压病史，可进一步寻找高血压其他脏器受累的证据。但无法解释患者的肾病综合征及急性肾损伤表现。暂不考虑。
● 肿瘤相关性肾病：老年人多见，常先发现肿瘤而后出现蛋白尿。患者无肿瘤的临床表现，查肿瘤标志物阴性，暂不考虑。
● 肾淀粉样变性：该病多见于中老年男性，可有双肾增多，其他器官淀粉样变性可能，患者肾脏病理示刚果红染色阴性，可排除。
● 骨髓瘤性肾病：该病好发于中老年，男性多见，该病可有多发性骨髓瘤的特征性临床表现，骨髓象显示浆细胞异常增生，并伴有质的改变，该患者蛋白电泳及肿瘤标志物阴性，暂不考虑。
问题3：简述该患者治疗原则。
（1）去除病因：停止服用NSAID类药物。
（2）一般治疗：清淡饮食，注意休息，监测血压及尿量。
（3）对症治疗：适当利尿，降脂，控压，非布司他控制尿酸等治疗。
（4）免疫抑制治疗：予激素1 mg/（kg·d）治疗，考虑目前胃肠道水肿可能，给予静脉甲泼尼龙治疗。老年患者，注意有无诱发感染，可给予丙种球蛋白支持治疗。
（5）其他治疗：予氯化钾补钾，碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒。
（6）教育患者今后应避免使用NSAID类药物及其他肾毒性药物。
（杜邱娜 余晨）