肾功能评估
【概述】 肾功能评估既是肾脏疾病诊断和治疗的重要依据，也是临床研究和公共卫生中最常规和最重要的工作之一，主要包括肾小球和肾小管功能评估。慢性肾脏病（CKD）的定义和分期均基于肾脏损伤的证据和肾小球滤过率（GFR）。GFR可以通过测定某种滤过标志物的滤过率得到，标志物分为外源性和内源性2种，前者包括菊粉、同位素标记物、非离子型造影剂碘海醇等，同位素双血浆法是检测GFR的传统金标准；后者包括尿素氮（BUN）、肌酐及低分子量蛋白如半胱氨酸蛋白酶抑制剂（cystatin C）、β痕迹蛋白（BTP）、α1微球蛋白（α1—MG）、β2微球蛋白（β2—MG）等，其中血肌酐（Scr）是最常用指标，但并不能准确评估肾功能。当前基于内源性标志物（如Scr、cystatin C、BTP等）的GFR评估公式所获得的估算GFR（eGFR）虽然不能完全替代实测GFR（mGFR），但更为便捷且准确性良好，为临床指南推荐并广泛应用，eGFR评估公式在中国应用可能需要校正。肾小管功能异常见于多种病因引起的以肾脏间质—小管病变，也可见于慢性肾小球病变的晚期，部分小管间质病变患者早期肾小球功能、尿常规完全正常，易被忽视。肾小管功能评估包括：近端小管重吸收、浓缩和稀释、酸碱平衡、电解质代谢功能等。
【肾小球功能评估】
1.常用外源性标志物
（1）菊粉清除率是测定GFR经典的金标准，清晨空腹平卧，静脉滴注10%菊粉溶液，保持血浆浓度10 mg/L，测定尿量和尿中的菊粉浓度。该测定法较繁琐，目前极少临床工作中应用。
（2）同位素标记物测定GFR，是目前临床检测金标准，常用标记物有51Cr—EDTA、125I—Iothalamate、99mTc—DTPA，该法检测准确，重复性好，只需很小剂量同位素即可达到放射性计数的检测要求，但其放射性限制了部分患者的使用，同时价格贵、需专门设备，基层推广困难。
国内常用Gates法，该法同时显示肾脏形态和功能，简便无创，且可测定分侧肾功能，但缺点在于影响该方法准确性的因素较多，包括：显像剂在血浆中与白蛋白结合的程度，肾脏感兴趣区（ROI）的勾画，本底ROI的选取，肾脏的深度及患者年龄等。
如有条件，推荐在临床尤其科研工作中，应用同位素多点血浆法（临床常用双血浆法）检测GFR。该方法于患者前臂静脉“弹丸”式注入99mTc—DTPA 111MBq，注射后2 h及4 h分别从另一侧前臂取静脉血测定放射性计数，并根据公式计算GFR，由于该法忽略了药物的分布期，需应用Brochner—Mortensen（BM）或类似公式校正。
（3）碘海醇（三碘三酰苯，Iohexol）血浆清除率检测：Iohexol是一种应用成熟的含3个碘分子的非离子型水溶性造影剂，与传统造影剂比较，具有低过敏性、低肾毒性等优点。Iohexol不参与体内代谢，自由经肾小球滤过，不被肾小管分泌和重吸收，完全以原型从尿中排出，即使肾功能严重受累者，虽然排泄时间延长，但肾外途径排泄仍可忽略不计，其血浆清除率等于GFR，Iohexol—GFR被称为GFR检测新的金标准，既适用于CKD，也适于急性肾损伤（AKI）患者。
准确计算Iohexol血浆清除率需用2室模型，足够多的取血时间点（4 ～ 10点）获得药物的曲线下面积（AUC），准确性高，依从性和实用性不佳。临床上常简化为单室模型（取血2 ～ 4点），并应用Brochner—Mortensen（BM）公式校正，第一个取血时间点一般不早于注药后2 h，末次取血时间取决于GFR水平，GFR越低，末次取血时间的设置需越长。已建立单室数学模型（Jacobsson法和Bubeck法），只需在注射药物后一定时间内单点采样即可计算血浆清除率，简便、性价比高，更有利于在临床推广，但不适于存在分布容积异常（如孕妇、严重水平衡紊乱等）的患者。
2.内源性标志物 内源性标志物的测定在临床实践中简便易行，据此所获得的估算GFR仍是最常用的肾功能评估方法。
（1）血肌酐（Scr）和内生肌酐清除率（Ccr）是临床上最广泛使用的肾功能指标，但因如下原因非评估GFR的准确方法：① Scr一般在GFR＜50 mL/min才上升，且受肌肉量、蛋白质摄入量、年龄、药物等因素影响。② 由于尿量难准确留取、昼夜Scr变化而只有单次清晨检测值被用以计算、操作误差等因素，Ccr测量重复性不佳。③ 肌酐经肾小球自由滤过，也可由肾小管排泌，故Ccr测定值比GFR高，其排泌量随肾功能减退而增加，严重肾衰竭时，肾小管肌酐分泌量可高达肾脏总排泄量的40%。K/DOQI指南明确提出：单独Scr不能用于准确评价肾功能，推荐成人应用Cock—croft—Gault（CG）公式计算Ccr，儿童应用Schwartz公式（见附件）。应该注意，肌酐检测差异性是国际上未完全解决的问题，各临床检测中心试剂一般溯源至美国国家标准技术研究所（National Institute of Standards and Technology）的标准参考物质，并应定期参加卫生管理部门的室间质控。
（2）半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（Cystatin C）：是一种存在于血清中的非糖基化蛋白，属半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族，由所有有核细胞产生，有稳定的生成速度及循环水平，是一种理想的内源性标记物，已被证实其反映GFR价值优于Scr和Ccr。
（3）β痕迹蛋白（BTP）：Lipocalin超家族成员，是脑脊液中主要蛋白质，可作为Scr尚未升高，GFR下降的合适标志物，国内尚未普遍开展检测。
3.eGFR估算公式 通过测定内源性标志物血浓度，并根据相关预测公式计算eGFR是临床指南所推荐并在当前临床、流行病学研究中广为应用的肾功能评估方法。绝大多数eGFR估算是基于测定肌酐的评估公式（eGFR cr）。
（1）MDRD公式：该公式是在MDRD（Modification of Diet in Renal Disease）研究中得出，MDRD公式有多种形式，其中简化4变量公式只需考虑Scr、年龄、性别、种族，临床实践中容易应用（表13—1）。研究显示，MDRD公式对GFR预测结果优于CG公式，但在评估肾功能接近正常或轻度受损的人群GFR时，MDRD公式可能出现系统性低估。
表13—1 MDRD公式
(https://www.daowen.com)
（2）CKD—EPI公式：准确性可能更高（尤其在GFR较高水平的人群中，提高了准确度，改善了MDRD公式的低估），并在2012年KDIGO指南中得到推荐。除了肌酐外，基于Cystatin C、BTP的评估方程（eGFRcys、eGFR cys—cr或eGFRBTP）也得到验证和应用（表13—2），在新的KDIGO指南建议，如eGFR creat在45 ～ 59 mL/min之间，没有其他CKD肾脏损伤的指标异常，建议检测cystatin C，如eGFRcys或eGFR cys—creat≥60 mL/min，则不确诊CKD。
表13—2 基于肌酐、肌酐—胱抑素C的CKD—EPI公式
（3）评估公式存在如下问题：原创公式主要基于欧美人群种族数据建立，用于中国人群可能存在偏差，国内建立了相应校正公式，但缺乏大规模的应用验证；评估公式的准确性依赖于各种内源性标志物的可靠测定，除肌酐检测差异性控制较好外，国内对Cystatin C、BTP等检测一致性存在较大问题，进而可能影响相应评估公式结果的准确；依据这些评估公式得到的eGFR与实测GFR仍有一定偏差，尤其在一些特定人群如老年人中误差可能更明显。
【肾小管功能评估】 一般包括肾小管重吸收功能、浓缩稀释功能、酸碱平衡功能和电解质代谢功能。
1.近端小管重吸收功能
（1）小分子量蛋白：如α1微球蛋白、β2微球蛋白、视黄醇结合蛋白（RBP）、N—乙酰—β—D—氨基葡萄糖苷酶（NAG）等，这些蛋白质主要在近端小管被重吸收，其在尿中浓度的升高，反映近端小管损伤。
（2）其他：包括尿氨基酸、尿糖、尿磷、尿碳酸氢盐等，这些物质重吸收部位也主要在近曲小管，其在尿中排泌增多，反映近端小管损伤。近端小管多种物质重吸收障碍，常见于原发或继发性Fanconi综合征。
2.浓缩稀释功能 主要反映远端小管、集合管功能。
（1）莫氏试验（尿浓缩稀释试验）：记取当日10、12、14、16、18、20时及次日晨8时尿量并测定尿比重，正常人24 h尿量一般1 000 ～ 2 000 mL，昼夜尿量比（3 ～ 4）∶1，12 h夜尿量＜750 mL，最高比重＞1.020，高低比重差＞0.009。少尿伴高比重尿见于血容量不足引起的肾前性少尿；多尿、低比重尿、夜尿增多或比重固定在1.010，见于各种病因所致肾小管间质疾病。
（2）尿渗透压：主要受溶质离子数量影响，不能离子化的物质如蛋白质、葡萄糖对该指标影响小，相较于尿比重，能更好反映浓缩稀释功能。正常人禁饮8 h后尿渗透压600 ～ 1 000 mmol/L，平均800 mmol/L，尿/血浆渗量为（3 ～ 4.5）∶ 1。如＜600 mmol/L，伴尿/血渗透压≤1，表明肾浓缩功能障碍，禁饮后尿渗透压在300 mmol/L左右，称为等渗尿，＜300 mmol/L称为低渗尿。
3.酸碱平衡功能 肾小管分泌氢离子或重吸收HC
离子的功能减退使尿酸化功能失常，通过测定尿中HC
、可滴定酸（TA）和尿铵（N
、尿pH，评估尿液酸化功能。3次清晨新鲜尿pH＞6.5，即可初步判定酸化功能异常，见于慢性肾盂肾炎、慢性间质性肾炎、慢性肾衰竭等小管间质损害，尿HC
排泄率大于15%，提示近端肾小管酸中毒（Ⅱ型RTA），TA、
下降提示远端RTA（Ⅰ型）。可用氯化铵负荷试验确诊不完全性远端RTA，碳酸氢盐重吸收试验确诊不完全性近端RTA。
4.电解质代谢功能 包括24 h尿钠、尿钾、尿磷、尿钙等。① 尿钠检测前勿用利尿剂，肾前性少尿，尿钠＜20 mmol/L；急性肾小管坏死，尿钠＞40 mmol/L，慢性失盐性肾病也可见大量尿钠丢失。② 血钾＜3.5 mmol/L，24 h尿钾＞25 mmol考虑肾性失钾，见于多种肾小管、内分泌疾病：如RTA、Bartter综合征、Liddle及Gitelman综合征、原发性醛固酮增多症、肾素瘤等。③ 经肾小球滤过的磷，80% ～ 90%在近端小管重吸收，肾小管对磷的重吸收率（TPR）和肾磷阈值（TmPO4/GFR）是反映肾脏重吸收和排泄磷的重要参数，小管间质病变可见高尿磷，常伴低血磷、软骨病等；慢性肾炎、肾衰竭常见低尿磷及高磷血症。④ 正常人24 h尿钙2.5 ～ 7.5 mmol，如尿钙＞0.1 mmol/（kg·d）可诊断为高尿钙症，见于特发性高尿钙及RTA等疾病所致继发性高尿钙，后者常伴失盐性肾病、软骨病、低血钙等；低尿钙可见于Gitelman综合征，常伴低血钾、低血镁、低血氯、碱血症。
【临床评估策略】 在临床实践中，应根据患者情况，灵活选用外源性和内源性标志物检测肾小球功能，对于AKI的患者，一般多选择测定内源性标志物血浓度动态观察，如确实需要外源性标志物，可考虑应用Iohexol—GFR，由于肾功能短期内动态变化较大，不宜选用估算公式评估eGFR。CKD患者，测定内源性标志物血浓度，并根据相关估算公式计算eGFR作为常规。但是，如存在如下情况，不能单纯用评估公式计算GFR，包括：年龄或身材大小极端情况；严重营养不良或肥胖；骨骼肌疾病；截瘫或四肢瘫痪等，上述人群中应选用外源性标志物测定GFR，如同位素GFR或Iohexol—GFR。
肾小管功能异常，部分患者早期肾小球功能、尿常规完全正常，易漏诊，应注意清晨新鲜尿pH、尿比重的筛查，疑诊病例须进一步全面评估肾小管功能。
（陈楠 史浩）