第一节 利尿剂
利尿剂是一类通过抑制肾小管对水、电解质的重吸收，使尿量排出增多的药物，广泛应用于各种原因导致的水钠潴留、高血压、脑水肿等疾病。
【药物作用机制】
1.襻利尿剂 此类药物作用于亨利襻升支粗段的髓质和皮质部分管腔膜的钠—钾—二氯（Na+—K+—2Cl—）共转运蛋白。襻利尿剂（呋塞米、布美他尼、托拉塞米和依他尼酸）能够竞争此转运蛋白的氯离子位点，从而减少钠的重吸收，此类药物最多可引起20% ～ 25%的滤过钠被排泄。
2.噻嗪类利尿剂 主要作用于远端小管和连结管（以及可能作用于皮质集合管初始段）噻嗪类敏感Na+/Cl—共转运蛋白，通过竞争转运蛋白上的氯离子位点抑制钠重吸收。这些部位钠的重吸收比例低于亨利襻。因此，噻嗪类利尿剂的尿钠排泄作用比襻利尿剂弱，最多可抑制3% ～ 5%滤过钠的重吸收。临床上按化学结构差别可分为噻嗪型利尿剂（氢氯噻嗪）和噻嗪样利尿剂（氯噻酮、美托拉宗、吲达帕胺），其中吲达帕胺也是一种钙通道拮抗剂。噻嗪样利尿剂的半衰期较噻嗪型利尿剂长，具有更好的心肾获益。
3.保钾利尿剂 作用于皮质集合管主细胞（可能也包括肾乳头或内髓集合管）的钠通道。保钾利尿剂通过2种不同的机制，减少主细胞中钠通道的开放数目。螺内酯和依普利酮通过竞争性抑制盐皮质激素受体拮抗醛固酮发挥作用，而阿米洛利和氨苯蝶啶则是直接抑制上皮钠通道（ENaC）的活性，不影响盐皮质激素受体，此部位抑制Na+的重吸收会形成管腔侧正电压梯度从而减少K+和H+的分泌。因此，可出现高钾血症和代谢性酸中毒。保钾利尿剂的尿钠排泄活性相对较弱，最多可抑制1% ～ 2%滤过钠的重吸收。
4.血管加压素（AVP）受体拮抗剂 此类药物是选择性水利尿可用于治疗低钠血症。代表药物托伐普坦为选择性V2受体拮抗剂，它阻止AVP与集合管V2型AVP受体结合，关闭水通道蛋白2，使大量自由水自集合管排出。
5.渗透性利尿剂 是一类能够自由地经肾小球滤过而很少被肾小管重吸收的物质，其药物学作用取决于该物质在溶液中分子的渗透压，代表性药物为甘露醇，其他有山梨醇、甘油等。甘露醇可抑制近端小管和亨利襻中Na+及水的被动重吸收，主要临床应用于神经系统疾病，以减轻脑细胞水肿。
【适应证】
（1）消除水肿：肾炎、肾病综合征，急慢性肾衰竭、肝硬化、肺水肿及脑水肿等。
（2）急慢性心力衰竭。
（3）原发及继发性高血压。
（4）高钾血症及高钙血症。
（5）特发性高尿钙症。
（6）稀释性低钠血症。
（7）尿崩症。
（8）加速某些毒物的排泄。
【用法用量】 常用的襻利尿剂为呋塞米、托拉塞米及布美他尼，其作用呈剂量依赖性，在正常受试者中，低至10 mg呋塞米（2.5 mg托拉塞米或0.25 mg布美他尼）就可以产生利尿作用。利尿剂的剂量—效应曲线呈S形，达到平台期后即使血药浓度增加，利尿作用也无法继续增加，该剂量称为最大有效剂量。在正常受试者中，40 mg静脉用呋塞米（约相当于20 mg托拉塞米和1 mg布美他尼）即可达到最大排钠利尿效应，但在心力衰竭、肝硬化、肾病综合征或肾功能受损患者的最大有效剂量需要提高，具体用法用量见表14—1（数据来自UpToDate）。近年来随着大剂量使用利尿剂的潜在不良反应越来越被重视以及血液净化技术优势日益体现，临床工作中常规利尿剂的最大使用剂量已大为降低。
表14—1 襻利尿剂治疗各类疾病水肿的剂量和方法
(https://www.daowen.com)
除急性失代偿性心力衰竭外，其他适应证均可以首先选择口服利尿剂。呋塞米口服生物利用度约为50%，较静脉给药需要增加剂量。托拉塞米和布美他尼口服的生物利用度高，与静脉给药大致等效。急性失代偿性心力衰竭患者和口服利尿剂效果不佳的难治性水肿患者可给予静脉襻利尿剂治疗。静脉用襻利尿剂如果初始剂量几乎没有效果，应在2 h后将剂量翻倍，可酌情增至最大推荐剂量（表14—1）。经静脉输注襻利尿剂治疗有效后仍需持续利尿，可以采用反复间断输注也可采用连续输注襻利尿剂。连续输注襻利尿剂之前，通常会静脉给予呋塞米的负荷剂量（40 ～ 80 mg），连续输注速度根据肾功能水平和利尿效果可逐渐递增为5 ～ 40 mg/h。布美他尼的最大输注速度为1 ～ 2 mg/h，托拉塞米的最大输注速度为10 ～ 20 mg/h。DOSE试验数据显示持续输注组和间断输注组的肾功能、症状改善和液体丢失程度无差异。
其他常用非襻利尿剂的用法用量见表14—2（数据部分来自UpToDate）。
表14—2 非襻利尿剂应用剂量和方法
（续表）
【注意事项】
1.利尿剂抵抗 当利尿剂使用充分剂量（如呋塞米，80 mg/d）之后，水肿仍无改善，即称之为利尿剂抵抗。临床上利尿剂抵抗是1个常见的问题，原因常是多方面的：① 利尿剂的给药剂量或频率不足。② 消化道低灌注及黏膜水肿导致口服利尿剂吸收不佳。③ 肾脏低灌注、低蛋白血症及肾衰竭酸中毒导致分泌至肾小管的利尿剂减少。④ 利尿后血容量下降引起RAAS及交感神经活性增加，其他肾单位节段中钠重吸收增加导致利尿剂疗效降低称为利尿剂制动现象。⑤ 钠盐摄入过多。⑥ 同时使用干扰利尿作用的药物如非甾体抗炎药和噻唑烷二酮类药物。
临床处理措施包括：① 注意患者的依从性、液体及钠的摄入量，钠摄入过多导致利尿剂疗效差，用药前可收集24 h尿液评估钠摄入超过100 mmol（即2.3 g钠）提示患者未严格限盐。② 对严重低白蛋白血症患者输注白蛋白可加强利尿作用，推荐将襻利尿剂加入白蛋白溶液中输注的方式。③ 通过监测血清尿素氮及肌酐水平结合尿量、血压、血细胞比容等简易判断利尿后的容量状态和组织灌注；血清学生物标志物或生物电阻抗等方法可协助更准确判断容量状态。④ 纠正低循环血容量、酸碱失衡及低钠、低钾等电解质紊乱。⑤ 改变襻利尿剂的用量及用法，增加利尿剂用量和次数，将口服呋塞米改为布美他尼或托拉塞米。⑥ 必要时将口服利尿剂改为静脉用药，可考虑静脉注射联合持续静脉滴注，避免因利尿剂浓度下降引起的水钠重吸收。⑦ 联合使用不同种类的利尿剂，比如襻利尿剂和噻嗪类利尿剂联用，或襻利尿剂疗效不佳加用保钾利尿剂并逐渐增加其用量。心力衰竭及肝硬化腹水患者首选联用醛固酮受体拮抗剂。⑧ 顽固性水肿或心力衰竭患者可加用托伐普坦、SGLT2抑制剂或利钠肽类药物。⑨ 停用可干扰利尿作用的药物。
2.利尿剂的副作用
（1）循环血容量不足：在开始利尿剂治疗或增加剂量时易发生血管内有效循环血容量不足，出现低血压。多发生于使用强利尿剂治疗、严重低蛋白血症、限盐饮食、呕吐腹泻、肝硬化腹水或血钠水平过低的患者。
（2）肾功能损害：利尿剂治疗过程中经常出现肾功能损害，居药物性肾损害病因第二位，仅次于抗生素，其可能原因包括：① 循环血容量不足可造成肾前性急性肾衰竭。② 心力衰竭恶化、肾脏低灌注及肾静脉血液淤滞。③ 渗透性利尿剂或造影剂引起的肾小管坏死。④ 襻利尿剂及噻嗪类利尿剂均可引起急性间质性肾炎。⑤ 合并使用某些肾毒性药物，如非甾体抗炎药。⑥ 合并使用影响肾灌注的药物如ACEI/ARB、钙调磷酸酶抑制剂等。⑦ 长期电解质紊乱如低钾血症、高钙血症介导的肾小管损伤。⑧ 尿液酸碱度变化致肾小管内晶体沉积引起肾内梗阻，尿钙排泄增加可导致肾结石和/或肾钙沉着症。
（3）电解质紊乱：为利尿剂最主要的不良反应，包括低钾血症或高钾血症、低钠血症、低钙血症或高钙血症和低镁血症，可在利尿治疗中单独或同时出现，多数与利尿剂的剂量和饮食中钠的摄入量有关。
（4）酸碱平衡紊乱：襻利尿剂及噻嗪类利尿剂可引起代谢性碱中毒。碱中毒常与低钾血症相伴使之难以纠正。保钾利尿剂可以引起高血钾性代谢性酸中毒。
（5）过敏反应：襻利尿剂和噻嗪类利尿剂均可引起超敏反应，通常表现为皮疹，也可表现为急性间质性肾炎，亦有相关报道。
（6）高尿酸血症和痛风：在使用襻利尿剂或噻嗪类利尿剂的患者中相对常见，可导致新发痛风或症状复发。
（7）高血糖及高脂血症：噻嗪类利尿剂长期大量应用可诱发糖耐量异常甚至糖尿病以及高脂血症，小剂量应用此不良反应较少发生。
（8）耳毒性：主要发生在大剂量静脉襻利尿剂治疗时，可导致一过性或永久性耳聋。
（戴兵）