免疫抑制剂
【概述】 免疫异常是众多肾脏疾病的主要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗免疫异常相关肾脏疾病的重要手段。免疫抑制剂通过抑制细胞及体液免疫反应，使组织损伤得以减轻。一线免疫抑制剂包括：糖皮质激素、细胞毒类、钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯，其他免疫抑制剂如来氟米特、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤亦作为一线治疗无效的替代方案。近年来，利妥昔单抗已经成为治疗难治性肾病综合征的重要手段。其他新型生物制剂亦不断出现，包括贝利木单抗、达雷木单抗、伊库珠单抗等，目前已在临床试验阶段。
【分类】
1.糖皮质激素类 包括甲泼尼龙、泼尼松、甲泼尼龙。糖皮质激素作用广泛，生理情况下糖皮质激素主要影响物质代谢。超过生理剂量的糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制的作用。
（1）适应证：糖皮质激素为肾病综合征的初治药物以及其他多种自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、ANCA相关血管炎等基础用药。
（2）用法用量：甲泼尼龙冲击治疗的剂量为15 ～ 30 mg/kg，最大不超过1 000 mg，疗程为qd×3 d或qod×3 d。治疗原发性肾病综合征时，口服激素常用泼尼松或泼尼松龙，起始剂量1 mg/（kg·d），最大剂量为80 mg/d，早晨顿服；或隔日2 mg/（kg·d），最大剂量为120 mg/d，早晨顿服。疗程为4 ～ 16周。肾病综合征完全缓解后，激素逐渐规律减量，减量期至少为24周。一般每1 ～ 2周减原用量的10%，减至0.4 ～ 0.5 mg/（kg·d）时，可改为隔日顿服，20 mg/d以下时减量应更为缓慢。对于继发于自身免疫疾病的肾脏病，根据疾病不同，激素用法用量常常各有不同。
（3）注意事项：长期大剂量糖皮质激素治疗存在较多不良反应，包括感染、高血压、高血糖、胃黏膜损害、骨质疏松、股骨头坏死。治疗过程中应密切监测不良反应，并给予相应的预防措施。
2.细胞毒类 主要包括环磷酰胺和苯丁酸氮芥，其中苯丁酸氮芥目前已基本不用。环磷酰胺通过与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成，也可干扰RNA的功能，主要作用于细胞分裂周期S期，为经典的细胞毒药物。
（1）适应证：常与激素联合应用，治疗顽固性肾病综合征和其他严重自身免疫疾病。
（2）用法用量：国内常用方案为0.5 ～ 1.0 g/m2静脉冲击治疗，每月1次，连用6次，以后换用免疫抑制药物维持治疗或减量至每3 ～ 6个月1次，累积量≤12 g。
（3）注意事项：① 环磷酰胺不良反应包括感染、骨髓抑制、胃肠道反应、肝脏毒性、膀胱毒性、抗利尿激素分泌不当综合征，皮肤、黏膜、毛囊损害，以及心脏损害、性腺抑制等。环磷酰胺具有远期致癌作用，主要是膀胱癌和血液系统肿瘤。② CTX治疗时，推荐联用泼尼松。③ 治疗过程中应注意水化，定时排尿。④ 定期检测肝肾功能、血常规。⑤ 若病程中合并感染，或WBC＜3×109/L，暂缓冲击。
3.钙调磷酸酶抑制剂 包括环孢素A和他克莫司。环孢素与细胞浆受体蛋白结合成复合物，与钙调磷酸酶结合，抑制Ca2+刺激丝氨酸/苏氨酸、磷酸酶活性。他克莫司作用机制通过干扰钙依赖性信号传导途径，抑制钙调磷酸酶活性。这两种药物通过抑制钙调磷酸酶活性，抑制T辅助细胞，降低IL—2等细胞因子产生，抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖。
环孢素A：
（1）适应证：不能耐受大剂量激素治疗或有激素治疗禁忌证者，或单用激素不能缓解/频繁复发的患者。
（2）用法用量：一般的起始剂量为3 ～ 5 mg/（kg·d），每12 h服用1次，服用1周后测定血药谷浓度、峰浓度并调整剂量。谷浓度要求维持于125 ～ 175 ng/mL，峰浓度维持于900 ～ 1 000 ng/mL。半年后可减量，根据血药浓度和病情调整剂量。
（3）注意事项：① GFR≤30 mL/（min·1.73 m2），或合并全身感染，或光镜下有中度肾小管间质损害者禁用。② 目前不推荐单独应用CsA，多采用CsA与中、小剂量糖皮质激素联合应用。③ 治疗6个月无效，或治疗后血肌酐超过基线的30%，应减量或停药。④ 定期观察肝肾功能和血钾变化。⑤ 可联合应用钙离子通道阻滞剂或ACEI/ARB，以减轻CsA的毒副作用。⑥ 停用CsA后，如果很快复发，再次应用CsA治疗后有效性也降低。
他克莫司（FK506）：生物学效应与CsA相似，而不良反应CsA少。CsA和他克莫司停药后复发率均较高。
（1）适应证：适应证与禁忌证同CsA。(https://www.daowen.com)
（2）用法用量：一般FK506的起始剂量为0.05 ～ 0.1 mg/（kg·d），每12 h 1次，空腹服用，服药1周后测定血压谷浓度，要求维持于5 ～ 10 ng/mL，根据浓度调整剂量。3个月后根据病情开始逐渐减量。
（3）注意事项：① 可与中、小剂量糖皮质激素联合使用。② 若治疗6个月无效，或治疗后血肌酐翻倍，应立即停药。③ 治疗后若初选高血糖、心律失常、肝功能损害，可将FK506剂量减半，必要时停药。
4.吗替麦考酚酯（MMF） 通过其活性产物MPA抑制IMPDH的活性，抑制B淋巴细胞及T淋巴细胞的活性，在肾小球疾病中，MMF对系膜增殖的抑制也是作用机制之一。
（1）适应证：可作为Ⅲ型和Ⅳ型狼疮性肾炎的一线治疗方案，对于其他自身免疫疾病，在其他免疫抑制剂药物疗效差或出现严重不良反应不能耐受时，可作为替代方案。
（2）用法用量：MMF的治疗起始治疗剂量在1.0 ～ 2.0 g/d，疗程大于3个月。
（3）注意事项：① 治疗初期有严重消化道症状者剂量可减半或换用类似物霉酚酸。② 如果病程中合并感染如肺炎，或WBC＜3×109/L，剂量减半或暂停。待感染完全控制，或白细胞恢复正常后再加至原剂量。
5.硫唑嘌呤 具有嘌呤拮抗作用，可抑制免疫活性细胞DNA的合成，从而抑制淋巴细胞（主要为T淋巴细胞）增殖，产生免疫抑制作用。
（1）适应证：① 一般不作为初始免疫抑制治疗药物。② 与小剂量糖皮质激素联合应用作为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼疮性肾炎以及ANCA相关血管炎的维持治疗。
（2）用法用量：推荐剂量为1.5 ～ 2.5 mg/（kg·d），后期可逐渐减量。
（3）注意事项：可用于孕妇，孕妇无需减量。肝肾功能不全者慎用。
6.来氟米特 为嘧啶拮抗剂，可干扰DNA合成，从而抑制淋巴细胞活性及由此而致的免疫反应。一般不作为一线免疫抑制方案用药。可作为特发性膜性肾病、特发性局灶节段性肾小球硬化的二线治疗。亦可作为IgA肾病、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等的免疫抑制治疗。
7.雷公藤多甙 中药雷公藤多甙具有免疫调节作用，可用于非一线治疗，也可用于IgA肾病、紫癜性肾炎等的免疫抑制治疗，但缺乏高质量的临床证据。
8.抗胸腺免疫球蛋白 具有抗炎和免疫调节作用。常用方案为5 g/d×5 d冲击治疗。
9.新型免疫抑制剂
（1）利妥昔单抗：通过与B细胞表面标志物CD20结合，引发补体依赖和抗体依赖的细胞毒作用，导致B细胞凋亡。目前在肾脏病领域主要用于特发性膜性肾病和狼疮性肾炎的治疗，以及使用激素或激素+钙调磷酸酶抑制剂后频繁复发的微小病变型肾病综合征患者。常用方案：每周1剂，每剂375 mg/m2，共用4剂；或1 g/2周，共用2剂。
（2）其他新型免疫抑制剂：贝利木单抗、阿巴西普、达雷木单抗、依库珠单抗等，目前仍处于临床试验阶段。
（倪兆慧 李舒）