病因和发病机制

本病呈常染色体显性遗传，外显率100%。HD的相关基因IT15（interesting transcript 15）位于第4号染色体4p16.3，编码为约含3144个氨基酸的多肽，被命名为Huntingtin（亨廷顿因子，Ht）。在该基因开放阅读框架的5端有多态性的（CAG）n三核苷酸重复序列，HD患者（CAG）重复拷贝数异常增加，其数值在39～73甚至更多，而正常人多在11～38或更低。目前认为IT15基因编码区（CAG）三核苷酸重复序列动态突变导致CAG拷贝数异常增加是引起HD的主要病因。CAG拷贝数愈多，发病年龄愈早，临床症状愈重。

CAG拷贝数扩展如何导致神经元变性？对这一问题尚在探讨之中。CAG编码谷氨酰胺，CAG拷贝数增加将导致Huntingtin蛋白分子中谷氨酰胺残基增加，进而影响其功能。Huntingtin属未知功能蛋白，在皮质锥体细胞，小脑蒲金野细胞、纹状体的大、中型神经元中含量较多，初步研究发现正常Huntingtin能延迟神经细胞的凋亡，与细胞存活有关。有关HD患者纹状体细胞变性机制目前有多种假说，包括兴奋性氨基酸毒性作用、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡等，每种假说虽都有一些证据，但均证据不够充分。(https://www.daowen.com)

数量极少的散发病例通过新生CAG三核苷酸重复序列动态突变致病。在其父母可检测到中间型基因座（intermediate allele），CAG拷贝数介于正常与致病之间（约在34～42），这种基因变异无临床症状，但在逐代下传时，通过动态变异使CAG拷贝数进一步增加致病。

值得一提的是有研究发现极少数临床符合HD的病例未能检测到（CAG）突变，提示HD可能存在遗传异质性。