病理基础与发病机制
1.病理基础 ①毛细血管畸形：过去被称为毛细血管瘤、葡萄酒色斑或鲜红斑痣（PWS），这些病变在临床和组织学都属于真性畸形，由乳头丛内毛细血管后微静脉组成，故称毛细血管畸形或微静脉畸形。光镜下毛细血管畸形无内皮细胞过度增生，仅表现为结构异常、上皮下血管丛增多，毛细血管一般以薄壁及管径正常为特征，似呈扩张状，其累及的范围可由表皮下达真皮深层参差不齐，扩张或增多的毛细血管内往往含有红细胞，而周围组织无异常，肥大细胞数目接近正常，基膜为单层。毛细血管畸形随年龄增长，颜色逐渐加深，厚度增加，在20～30岁后，PWS会出现鹅卵石样结节病变。1999年，Waner等根据静脉扩张程度将病变分为四型：Ⅰ型，早期病变，血管直径50～80μm，病变呈浅或深粉红色斑，在强光6倍透射电镜下观察可看到血管；Ⅱ型，血管直径80～120μm，病变呈现浅红色斑：Ⅲ型，脉管直径120～150μm，病变呈深红色斑；Ⅳ型，血管直径﹥150μm，病变常呈紫色、深紫色，并出现鹅卵石样结节。②静脉畸形：一般的静脉畸形仅表现为静脉管壁的增厚增粗；光镜下，HE染色见多数静脉畸形组织内衬有血管内皮细胞的薄壁血窦结构，中间夹杂多量大小不等、不规则微小血管及毛细血管结构，伴有血管平滑肌细胞，细胞外间质成分生长，少数见脂肪细胞。肌间静脉畸形可见大量肌细胞。少数浸润性病变组织结构紊乱，血窦结构丰富，不规则微小血管众多且呈纵横交错排列的网状结构，管腔内红细胞充盈，部分血栓形成，细胞外间质成分生长活跃，富含成纤维细胞和胶原组织，平滑肌丰富，可见较多量的中性粒细胞和淋巴细胞存在。部分病例可见腔内红细胞、血小板钙化而形成的静脉石。③动静脉畸形：为高流量血管畸形，过去被称为蔓状血管瘤，其共同结构特点为：在不同程度的静脉畸形或毛细血管畸形的基础上，伴有先天性动静脉瘘存在，病灶及周围区域内可见念珠状或索状弯曲迂回的粗大而带搏动的血管，是由大动静脉瘘和泛发的大量微小动静脉瘘共同构成的畸形血管结构，与结构单纯的后天性动静脉瘘有较大区别。
2.发病机制 ①毛细血管畸形：从病理生理研究上看，除了先天血管发育畸形的病例基础外，有学者还发现病灶周围的神经分布密度减少，提示毛细血管畸形的血管扩张与血管缺乏神经支配有关。国内的研究也发现，随着年龄的增大，出现的结节状增生的改变中，以单纯的扩张为主，没有发现细胞增殖和血管新生的迹象，是一种随年龄而逐渐进行性血管扩张的过程，可能伴有局部微小动静脉瘘的存在。②静脉畸形：在出生时即存在，不同于肿瘤等后天获得性疾病，在以后漫长的自然病程中，常常随着身体发育而相应成比例生长，青春期或怀孕时体内激素水平的改变，或创伤、感染等因素的刺激，均可促进病变的生长，出现畸形血管扩张迂曲、病灶内血栓、静脉石或新的动静脉沟通，甚至引发感觉、活动异常、关节畸形等功能障碍，这些均提示了静脉畸形病变存在着病理结构的不稳定性，以及进行性发展的“恶性化”特点。由于静脉畸形是由衬有内皮细胞的无数血窦所组成，伴有血管平滑肌细胞，处于大量的ECM中，有ECM的降解、重构及血管成形和重塑的病理基础。对于以降解ECM为主要生理功能的MMPs/TIMPs来说，特别是MMP-9/TIMP-1，很可能参与静脉畸形ECM的降解、重构，以及其内血管成形和重塑的过程，从而导致VM呈进行性发展，而且可能出现弥漫性、浸润性生长的“恶性化”病理过程。上海某医院血管外科通过病例免疫组化研究发现，MMP-9在周围静脉畸形中总表达率为82.35%（图18-5），MMP-9蛋白阳性染色，主要见于静脉畸形组织微小血管内皮细胞胞质及胞膜，呈棕黄色，部分血管平滑肌细胞可见阳性染色，血管中膜阳性染色多见，外膜基本无阳性染色，少量细胞外间质细胞和血细胞阳性染色，部分重度反应者，可见细胞核阳性染色，说明MMP-9的表达与静脉畸形的发生密切有关。MMP-9在静脉组织内可能受到某种因素激活，这些因素可能是创伤、炎症，或是青春期、怀孕等体内激素改变，而静脉畸形内血液淤滞所造成的缺血、缺氧环境是不容忽视的因素，这些因素所致人体内环境的变化刺激血管内皮细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等，使MMP-9被大量分泌并激活，正常组织内，MMP-9缺乏必要的分泌刺激因素，呈低表达，一旦正常组织和部分非浸润病变，受到内外刺激因素的明显影响，各种产MMPs细胞受到激活后，分泌MMP-9蛋白大量增加，产生瀑布效应，过度启动细胞外基质ECM的降解，破坏血管基底膜，产生内皮细胞的移位、炎症细胞浸润等诱发血管成形和重塑，病灶逐步在周围组织内进行性生长，形成类似肿瘤组织浸润的现象；静脉畸形多散发，但有遗传性，在部分静脉畸形患者染色体9p21上发现特异性的基因片段VMCM1，在血管内皮细胞特异性受体TIE-2上发现基因突变，这种突变很有可能与血管畸形的发生有关。③动静脉畸形：目前研究未发现动静脉畸形有增殖能力的依据，主要认为是畸形血管在异常血流动力学作用下的结果，更确切的机制至今仍然存在争议：畸形血管结构引发异常的血流动力学状态，导致局部的血流阻抗更低，血流量加大，促使病灶进一步扩张和发展：病灶中的组织一方面因为阻抗低而“盗血”，占用大量的血流，另一方面又因动静脉瘘效应导致滋养区域的缺氧状态，使局部组织的营养和愈合能力都较低下，同时缺氧还可能导致新生血管形成而加重了原发疾病；广泛的动静脉瘘造成回心血量的大大增加，导致心脏容量负荷增大，形成心功能不全及衰竭的潜在危险。(https://www.daowen.com)
图18-5 MMP-9阳性染色主要见于静脉畸形微小血管内皮细胞胞质及胞膜