【结缔组织疾病】
结缔组织疾病是一种侵犯全身结缔组织的多系统疾病。肺是血管及结缔组织丰富的器官，因此是最常受累的脏器之一，其主要表现为胸膜病变、肺间质炎症和纤维化、肺实质浸润、肺内肉芽肿性病变、肺血管病变以及肺动脉高压等。本病虽有多种不同的类型，但其肺部损害则具有相当类似的病理改变基础。通常肺部病变多发生在结缔组织疾病确诊后，但也有部分肺部病变先于确诊前数月或数年出现。
（一）结缔组织病共同的肺部表现
1.逐渐起病，病程长，常反复发作，临床表现有不规则发热、关节痛、皮肤损害、咳嗽、进行性呼吸困难、发绀和杵状指，双肺底可闻及湿性啰音。
2.胸片表现为两肺下野磨玻璃样影和网状结节影，大多分布于中，下肺野，肺纹理增粗紊乱，晚期肺容积缩小，并呈现蜂窝状影。
3.肺功能测定显示限制性通气功能障碍，弥散功能减低和低氧血症。
4.血清免疫球蛋白多数增高，含有多种自身抗体，如抗核抗体、类风湿因子、红斑狼疮细胞等，C3、C4常降低，血沉增快。
5.支气管肺泡灌洗液检查可见炎性细胞及免疫效应细胞增多，后者以T淋巴细胞增多为主。
6.肺活体组织检查初期多表现为肺泡壁、肺间质和肺小动脉炎症，进而引起弥漫性间质纤维化，最后形成“蜂窝肺”。
（二）类风湿性关节炎
类风湿性关节炎（RA）＞50%的患者累及胸膜和肺，RA的发病率女性多于男性，当影响肺时男性多于女性，好发于关节畸形、高滴度类风湿因子（RF）和其他脏器已受损的患者，肺病变可为首发症状，血清学亦可为阴性。
1.胸膜炎和胸腔积液。尸检时发现约半数有胸膜粘连或胸液，为无痛性，多为单侧，少数为双侧，少至中等量，无临床症状或症状轻微，如胸痛、呼吸困难、偶有发热、胸液可于短期内吸收或持续多年，或反复出现和消失。一般为草黄色渗出液，少数呈假性乳糜状、慢性胆固醇性或非感染性类脓性。蛋白＞5g/L，细胞数＜5×109L，以单核细胞为主。糖含量降低＜1.375mmol/L，甚至无糖，但血糖正常，这是诊断类风湿胸液的重要指标。部分患者胸液RF高于血液或仅存于胸液中，LDH、IgG、IgM、IgA值均增高，补体C3、C4值降低。胸膜活检多显示非特异性变化，如有结节肉芽肿或坏死更有诊断价值。中少量胸液可自行吸收，如为大量产生压迫症状时可抽液并使用皮质激素治疗，效果理想。
2.肺间质病变。
（1）肺纤维化：有5%～10%于发病后5～10年发生，其临床症状为渐进性运动性呼吸困难，伴或不伴咳嗽，痰量很少。X线胸片及HRCT见肺弥漫性磨玻璃样、网格状、网结节以及蜂窝状阴影，不对称分布，外带及后基底段明显，晚期蜂窝十分广泛，肺体积缩小。个别患者临床症状明显，但X线却无特殊阴影出现，此情况原因尚难解释。听诊有Velcro啰音，80%出现杵状指、趾，多有发绀。肺功能示限制性通气功能障碍，弥散功能明显下降，肺泡动脉氧分压差加大。支气管肺泡灌洗液以中性粒细胞增高为主，中性及嗜酸细胞增高明显者预后较差。RA肺纤维化发展较慢。治疗首选药物为皮质激素，以中效制剂泼尼松为主。常规剂量30mg/d，分3次服用，然后逐渐减到维持量度5mg/d，需长期用药。疗效不佳者可加用硫唑嘌呤100mg/d，分2次服用，3个月后减为50mg/d。或使用环磷酰胺（CTX）100mg/d，分2次服用，3个月后减为50mg/d。治疗半年后才能获明显疗效。治疗过程中应注意各种毒副作用的发生。中药川芎和丹参也起到预防和治疗肺纤维化的作用。
（2）其他间质性肺炎：如闭塞性细支气管炎机化性肺炎（BOOP），起始可有发热、咳嗽、呼吸困难。X线表现为肺泡浸润阴影，呈局灶片状或弥漫性阴影BALF显示淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞皆升高。脱屑性间质性肺炎（DIP）亦可有咳嗽、呼吸困难，症状较轻，X线呈弥漫性磨玻璃阴影。非特异性间质性肺炎的临床症状亦为咳嗽、呼吸困难，典型的X线表现与肺纤维化相仿，但很少出现蜂窝肺及杵状指。以上三种间质性肺炎可单独或混合出现，也可与肺纤维化同时存在。这三种类型治疗效果较为满意，但预后不及特发性间质性病变。诊断应首选支气管镜肺活检，取到10块以上肺组织阳性率可提高。最可靠的诊断方法为胸腔镜或局限性开胸肺活检。治疗首选皮质激素。
（3）由金制剂与氨甲蝶呤引起的间质性肺炎：顽固的RA有时使用这两种制剂进行治疗，金制剂治疗后4～6周即出现咳嗽和呼吸困难、发热，X线胸片显示与RA间质性肺炎相仿的阴影，偶可表现为以上肺为主的混合性肺泡及肺间质浸润，停用金制剂后病情停止发展，皮质激素有一定疗效，需与RA本身引起者相鉴别。氨甲蝶呤可引起不同类型的间质性肺炎，其发生率为1%～11%。起病较急出现咳嗽、呼吸困难等。如不及时停药可发展为呼衰和死亡，皮质激素治疗有效。
（4）上肺纤维化：多为两上肺纤维化也可为单侧，内有单个或多个空洞，类似纤维空洞型肺结核，但抗结核药物治疗无效，痰中找不到抗酸杆菌，病情发展缓慢，有咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，皮质激素治疗效果不明显。
3.少见的肺部变化。
（1）类风湿坏死性结节：其发生率＜1%，可发生在任何病期，可与其他肺部病变同时存在。单个或多个散在肺部，平均直径1～2cm，最大直径可达7cm，边界清楚。结节本身无症状，但坏死后形成空洞，可出现咯血，穿通到胸膜腔引起气胸或支气管胸膜瘘。结节可自行消失、长大或反复出现，如出现在关节病变前有误诊为肺癌的可能，鉴别诊断十分重要。无症状的小结节无须治疗，大结节有空洞及感染时内科治疗无效者应手术切除。
（2）类风湿尘肺（Caplans综合征）：矽肺、煤肺、石棉肺、铝肺患者同时患RA时发生率高，在上肺野及肺周边出现单个或多个圆形阴影，直径0.5～5cm，常突然发生，其病理与类风湿结节相同，但中央坏死区可见尘埃沉淀，临床症状轻微。
（3）肺动脉炎和肺动脉高压：偶可发生，常伴雷诺现象，临床症状与特发性肺动脉高压相仿，钙离子拮抗剂有一定疗效。
（4）气道病变：①环杓软骨关节炎和喉炎：出现咽痛、声嘶、喘鸣和呼吸不畅。②阻塞性细支气管炎（缩窄性细支气管炎，BO）：近年发现病例增多，最小的支气管及细支气管淋巴浆细胞浸润，纤维结缔组织包绕，出现严重的阻塞性通气功能障碍，而弥散功能基本不受影响。患者起病渐进多为慢性，个别发展迅速，主要有咳嗽和呼吸困难，呼吸音减弱偶可闻吸气性干鸣音，肺容积增大。X线胸片见充气过度，HRCT可发现增高及减低的密度区，呈地图形变化。一般治疗无效，偶对皮质激素联合CTX有治疗反应，最后死于呼吸衰竭。③滤泡型细支气管炎：在终末及呼吸性支气管周围出现淋巴和浆细胞致密浸润，临床出现咳嗽和呼吸困难。X线胸片正常或出现中下肺弥漫的小叶中心性小结节和支气管扩张。无气流受阻或肺容量减少的表现，但有气体交换异常，对治疗的反应好坏不一。
（三）系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的结缔组织疾病，可影响多种脏器，约半数影响胸膜和肺，亦可为SLE的首发症状，若诊治不及时可影响生命。
1.胸膜炎或胸腔积液。是最常见的早期症状，发生率为42%～75%，胸腔积液占16%～55%，胸膜炎和胸腔积液多为双侧，可与心包积液同时存在。大部分无临床症状，或有发热、胸痛、胸闷。多为中、小量草黄色渗出液，蛋白质＞30g/L。细胞数（5～10.0）×106/L，急性期以多核细胞为主，慢性期以单核细胞为主。胸液中血清抗核抗体（ANA）滴度≥1160即高度提示为狼疮性，补体降低，RF常阳性，可见狼疮细胞。小量无须处理，大量需抽液并用皮质激素治疗，可获理想疗效，偶无效。
2.肺炎。
（1）急性狼疮性肺炎：由狼疮本身引起，发病率＜5%，起病急，有发热、咳嗽、呼吸困难等症状。病变可侵犯一个肺段、叶或双侧肺呈弥漫性变化。X线阴影显示相应的肺泡渗出性阴影，常伴胸腔积液及心包积液。血白细胞升高，血沉加快，临床上难与感染性（细菌、病毒、真菌等）鉴别，尤其当SLE的首发症状为狼疮性肺炎时更增加诊断的困难，临床上常遇到肺炎有高热及血白细胞升高，用大量抗生素治疗无效后用肾上腺皮质激素治疗，痊愈或好转后出院，短时间内复发，经血清抗体确诊为急性狼疮性肺炎。皮质激素治疗效果良好。
（2）感染性肺炎：治疗SLE过程中常使用皮质激素与细胞毒药物，致患者免疫功能低下，最易并发细菌或真菌性肺炎，是导致死亡的重要原因。
3.肺间质性病变。过去认为其发病率较低，由于HRCT的应用，使一些常规的胸片正常的患者发现明显变化。可出现BOOP、细胞性间质性肺炎及肺纤维化，患者有相应的临床症状，一些难治的SLE肺炎最后亦可演变为肺纤维化，手部有硬皮病表现的患者发病率高，除X线表现外，有限制性通气功能障碍、弥散功能下降及血清抗SSA（Ro）抗体阳性。根据不同的间质性肺炎对皮质激素及CTX及硫唑嘌呤的治疗反应不同，肺纤维化的预后差。
4.弥漫性肺泡出血（DAH）。为肺泡毛细血管的急性损伤，以弥漫性肺泡出血和大量含铁血黄素沉积于肺泡腔内为特征。发病率约为5%，有些患者反复发作多年后才确定由SLE引起。如呈急性发作则与急性SLE肺炎相仿，当有反复咯血时则不难诊断。急性型有发热、咳嗽、呼吸困难及咯血，X线呈弥漫性肺泡炎的变化。亦可表现为慢性及轻型，但有慢性贫血、红细胞压积下降、弥散功能增加，BALF中可见大量含铁血黄素巨噬细胞。死亡率可达50%。急性型应每日以甲泼尼龙1～2mg/kg，分次给予，冲击治疗后渐减量，疗效不理想时可联合CTX或硫唑嘌呤治疗。
5.肺血管病变及肺动脉高压。约5%发生特发性肺动脉高压，发病机制与由肺间质肺炎引起的继发性肺动脉高压完全不同。由于小肺动脉的致丛性病变导致小动脉狭窄与闭塞造成，常与雷诺现象、指趾血管炎、浆膜炎同时存在。临床表现为渐进性呼吸困难与疲劳、乏力、心悸，晚期出现下肢水肿和腹水。X线胸片可正常，晚期出现肺动脉扩大，外周血管影变细，肺流速和容量正常，弥散功能下降。抗磷脂综合征患者容易出现反复肺小动脉栓塞形成肺动脉高压。经尸检发现SLE肺炎、DAH可并发小动脉炎。缺少有效的治疗方法，可试用钙离子拮抗剂降低肺动脉压。(https://www.daowen.com)
6.呼吸肌病变。约25%的患者出现膈肌和其他呼吸肌无力，并无肺部疾病，表现为呼吸困难，夜间加重。X线示膈肌抬高和运动迟缓、肺野清晰，亦可在下肺野出现盘状肺不张和小片状阴影。肺功能显示限制性通气功能障碍，静态肺顺应性下降，残气量增加，最大吸气压和呼气压降低，应用肺泡容积校正后DLco/VA正常或偏低。一般治疗无效，夜间可用正压通气改善呼吸困难。
7.气道阻塞性病变。约5%患者出现BOOP、细支气管的炎症和息肉形成，表现为限制性通气功能障碍与BO不同。
（四）进行性系统性硬皮病
进行性系统性硬皮病（硬皮病，PSS）是一种炎症-纤维性病变，以多脏器萎缩和硬化为特点，肾脏和肺受累时是死亡的重要原因。尸检肺受累的发生率高达60%～90%，约半数发生呼吸道症状。
1.肺间质病变。肺纤维化是最常见的并发症，部分患者有临床症状，但X线胸片正常，HRCT可增加确诊的阳性率，另外BALF可出现不正常的炎症细胞。肺纤维化可在皮肤病变出现前发生，其临床症状、肺功能、X线、病理与特发性相似，但不会出现杵状指，因指端的小动脉硬化所致。肺纤维化多见于弥漫性皮肤PSS，病程较特发性为长，5年生存率约占60%，病程长可能与肺间质中的细胞成分较多有关。治疗首选皮质激素，疗效不理想时加用CTX和青霉胺可能有效。
2.肺血管病变。多见于局限性皮肤PSS，渐出现肺小动脉的闭塞引起特发性肺动脉高压，肺上并无肺纤维化的病理表现，发生率约为10%，也可与肺纤维化同时存在，预后差，缺少有效的治疗方法。
3.其他并发症。
（1）吸入性肺炎：PSS极易累及食道，其功能减退，导致吞咽困难和食道反流现象，引起反复发作的吸入性肺炎。
（2）胸膜炎、胸膜粘连或胸腔积液：PSS很少因影响胸膜而发生临床症状，尸检约40%有粘连或纤维化，患PSS缩窄性心肌病时可引起胸腔积液。
（3）肺癌：PSS病程长，引起肺纤维化的百分比很高，疤痕形成等因素，使肺癌发病率较高，以肺泡细胞癌和腺癌多见。
（五）多发性肌炎和皮肌炎
多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）是主要影响皮肤和肌肉的结缔组织疾病。皮肤和肌肉病变可同时或先后出现。临床上出现肌肉疼痛、萎缩和无力，多先发生于下肢，然后影响到骨盆和肩部肌肉，以及面、颈、喉肌瘫痪。皮肤红肿、色素沉着、萎缩、雷诺现象等。肺部并发症约为40%，不累及细支气管和小肺动脉。约40%肺部病变先于皮肤和肌肉症状出现。
1.肺间质病变。约占30%，有作者报告高达40%～80%，表现为肺纤维化，其发生与RF、ANA、CKP无相关性，但抗JO21抗体阳性时，间质病变的发生率可高达50%，反之阳性率低。其临床症状、肺功能、胸片和HRCT表现与特发性相仿，极少出现杵状指。少数可发生BOOP，另外一种急性病变弥漫性肺泡损伤（DAD），起病急，发展迅速，极少治愈，为急性间质性肺炎。
2.吸入性肺炎。是最常见的并发症，因咽部与食道上部的横纹肌发炎、萎缩、无力，约半数引起吞咽困难，食物误吸及气道引起。
3.呼吸肌肉功能障碍。发生率＜5%，是一种少见的并发症，当呼吸肌广泛受累时引起呼吸衰竭，受累不广泛时出现咳嗽减弱、呼吸加快和坠积性肺炎，黏液栓阻塞气道引起肺不张，由于肌张力降低出现限制性通气功能障碍，但弥散功能正常。呼吸周期的双向最大压力降低，连续测量可观察治疗效果，判断预后。
（六）混合性结缔组织疾病
混合性结缔组织疾病（MCTD）是SLE、PSS、DM、PM、RA等混合表现的一种风湿性疾病综合征。其血清核糖核酸蛋白（RNP）和前滴度明显增高，为一独立性疾病。引起肺部病变的发生率较其他结缔组织疾病为高。肺部病变是MCTD致死的重要原因，部分发展迅速。
1.肺间质病变。主要为肺纤维化，如患者硬皮病的表现明显则发病率更高，可高达80%，最终形成蜂窝肺。少数呈快速发展死亡，可能为弥漫性肺泡损伤（DAD）。偶出现弥漫性肺泡出血（DAN）。
2.胸膜病变。约40%有胸膜增厚、胸膜炎或胸腔积液。积液可为双侧或单侧，为草黄色渗出液，以中性粒细胞为主，糖和补体含量正常，少数同时有少量心包积液，临床症状多不明显，液体可自行吸收。
3.肺血管病变。引起特发性肺动脉高压原因较多，发生率不详，最终发展为严重的肺源性心脏病，预后差，多为女性，当循环性狼疮抗凝因子（抗磷脂综合征）为阳性时，容易反复发生肺血栓栓塞，加重肺动脉高压的发展，血管壁IgG、C3、Cq等呈阳性反应，临床表现为进行性呼吸困难。
4.吸入性肺炎。有硬皮病、皮肌炎表现的MCTD可引起食道运动障碍和扩张，造成食道反流，引起反复发作的肺炎。
5.呼吸肌功能障碍。伴硬皮病和皮肌炎的患者可引起呼吸肌功能障碍和坠积性肺炎。
6.弥漫性肺泡出血。反复咯血、贫血，X线示弥漫性或局限性阴影，有游走性，痰或BALF中找到含铁血黄素的巨噬细胞。MCTD肺病的治疗首选皮质激素，大部分患者的病情可好转，如疗效不理想可加用CTX。少数病情发展迅速预后差。
（七）干燥综合征
干燥综合征（SS）主要累及外分泌腺，是口、眼干燥和多关节炎的三联综合征，腮腺及其管腔为淋巴细胞浸润。也可与其他结缔组织疾病同时存在，如RA、SLE、PSS，而最常见的是RA。特发性SS的RF95%阳性，斑点型ANA 80%阳性，抗SS和抗SS阳性。SS伴发呼吸道疾病的概率较高。
1.呼吸道病变。上呼吸道鼻腔、咽部淋巴组织浸润引起慢性干咳和声音嘶哑。下呼吸道因黏液分泌减少，呼吸道干燥易引起感染，出现反复发作的支气管炎和肺部感染。干燥的黏液阻塞小支气管引起盘状肺不张和感染。
2.肺间质病变。肺纤维化的发生率为4%，约半数发生在与RA同时存在的SS，其临床症状、肺功能、X线表现与特发性相似，但病情发展较慢。此外BOOP淋巴浆细胞性间质性肺炎偶可发生。
3.假性淋巴瘤与淋巴瘤。淋巴细胞间质性肺炎被认为是早期的恶性淋巴病变。偶可发生假性淋巴瘤，组织学特点为成熟的淋巴细胞浸润，淋巴结不被累及，无淋巴瘤的表现，临床症状不多，常与RA同时存在。X线示弥漫性大小不等的结节、肺泡浸润，最后融合成大片，其中可有多发小透亮区。预后较好可存活多年，最后可转变为淋巴瘤。结缔组织疾病中SS并发淋巴瘤的机会最多，症状有咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛等。X线肺部阴影表现多样，多有肺门淋巴结肿大，偶有胸腔积液。皮质激素、CTX、长春新碱治疗有效。假性淋巴瘤与淋巴瘤鉴别诊断应以肺活检确定。
4.SS极少发生胸腔积液和血管病变。