【血液系统疾病】
肺脏毛细血管床极为丰富，几乎所有流经其他脏器的静脉血均需经过肺脏而氧合。正常或异常的血液组分在不断地与肺脏细小血管接触中，可导致肺部病变。血液系统疾病引起肺部病变虽然并不常见，但偶尔可产生一些严重后果，例如红细胞异常如镰状细胞综合征、白细胞异常如各种类型的白血病细胞等均引起的肺损伤。在肺循环中，这些血细胞可能会中止其循环使命而在肺血管中潴留，结果导致肺微血管闭塞，甚至引起弥漫性肺损伤。除此之外，血液系统疾病如贫血可引起氧的运输能力下降；红细胞增多症系静脉血栓和肺栓塞的危险因素；淋巴瘤能侵犯肺实质或纵隔淋巴结；血液系统肿瘤在放、化疗时免疫功能的下降可造成感染或非感染等肺部并发症；许多原因引起的凝血功能障碍，在肺的侵入性检查中可能会诱发呼吸道出血；浆细胞疾病如多发性骨髓瘤等，可造成肺部感染、广泛肋骨转移，并能分泌免疫球蛋白类物质，其中的免疫球蛋白裂解物如轻链片段沉积于小血管周围发生淀粉样变性。骨髓或干细胞移植术后，也会在肺部引发感染或导致一些非感染并发症。
（一）红细胞增多症
1.概述。红细胞增多症是指单位体积的外周血液中红细胞计数、红细胞容积均超过正常水平高限。在此状态下，主要引起循环血量增多、血液黏稠或肺血栓形成，从而发生肺动脉高压。单位体积循环血液中红细胞数量增多，可分为相对性红细胞增多症及绝对性红细胞增多症。相对性红细胞增多是指血浆容量减少，红细胞浓缩，实际上红细胞并未增多，可见于腹泻、脱水等原因所致的血浆容量减少或Gaisböck综合征，而全身红细胞容量绝对值无改变。绝对性红细胞增多症是指红细胞总数增多，单位体积的红细胞数目随之增多，可分为继发性和原发性红细胞增多症，原发性红细胞增多症指真性红细胞增多症（polvcythemia vera），为骨髓干细胞克隆性病变所致的慢性骨髓增殖性疾病，原因不明，临床特征常有脾大、静脉血栓形成。继发性红细胞增多症（seconda-polycythemia）见于组织缺氧、肾脏肿瘤等引起的促红胞生成素释放增加，红细胞生成增多致红细胞数目绝对性增多。肺部疾病如慢性阻塞性肺病等可引起继发性红细胞增多症，但发生率较低。阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征（pnea OSAHS）可因夜间缺氧导致继发性红细胞增多症。
2.肺部病变特点。红细胞增多症主要因血黏度增高易引起血栓形成，可发生脑血栓、心肌梗死，部分患者可有肺栓塞，肺脏细小血管的反复血栓形成可造成肺动脉高压。一些病例由于反复的小动脉栓塞，发生慢性血栓性肺动脉高压。临床上有原发疾病的表现，或肺栓塞的易患因素，如OSAHS可合并冠心病，发生心房纤颤等。在多发性肺小动脉血栓形成后，咳嗽、咳痰常不明显，而出现劳力性呼吸困难，最后导致肺心病。红细胞增多症时全身血管扩张、充血，血流缓慢造成缺氧性血管内皮损伤，以及血栓后形成组织损伤、坏死，真性红细胞增多症由于血小板功能异常等可引起出血症状，出血部位一般以皮肤黏膜为主，亦可发生内脏出血，如消化道出血、肺出血引起咯血等症状。
3.治疗及预后。相对性红细胞增多症和继发性红细胞增多症在去除病因或治疗原发病后，红细胞增多症随之消失。真性红细胞增多症患者的治疗有静脉放血疗法、应用羟基脲等，部分患者可能发生急性白血病、骨髓纤维化，死于骨髓衰竭。肺血栓形成后，如果出现继发肺动脉高压，可发展为肺心病，但应用抗凝治疗可延缓疾病进程。COPD患者合并红细胞增多症表示病情严重，存在长期缺氧，应加强家庭氧疗。OSAHS引起的红细胞增多症经治疗OSAHS后会很快缓解，长期应用经鼻正压通气治疗可延长生存期，收到较好疗效。
（二）血红蛋白病
血红蛋白病包括珠蛋白生成障碍性贫血（原名海洋性贫血或地中海贫血）和异常血红蛋白病。严重贫血可引起活动后心悸、气促甚至心力衰竭，应和肺部疾病引起的症状相鉴别。异常血红蛋白病是一组遗传性珠蛋白链分子结构异常疾病。下面特别介绍一下镰状细胞贫血。
镰状细胞贫血引起的肺部病变是患者死亡的主要原因，主要分为急性胸腔综合征（acute chest syndrome）和慢性肺部疾病。
1.急性胸腔综合征。该综合征以咳嗽、胸痛起病，胸部X线检查可见新出现浸润性阴影，往往有发热和白细胞增多，严重疼痛是近半数急性成人胸腔综合征的前驱表现。急性胸腔综合征为镰状细胞贫血首要的死亡原因。有关导致急性胸腔综合征的具体原因比较复杂，成年人和儿童可有不同的病因，但主要有肺部感染、肺梗死、肺损伤和肺不张-肺水肿。
2.慢性肺部病变的表现。镰状红细胞变形的慢性肺部并发症多见于年龄较大的患者，随着治疗手段的进步，成年人存活增加，慢性肺部并发症也增加，平均发病年龄25岁，诊断后平均7年死亡，但有些作者认为慢性肺病变并非疾病的直接死亡原因。
慢性肺病变的临床特点：肺功能异常先于症状的发生，包括限制性通气功能下降，肺活量和肺总量减少。低氧血症常为轻、中度，且与通气灌注失衡有关，患者往往存在右向左的分流和灌注损伤。肺泡膜及其血管均可累及。一些患者可发展为劳力性呼吸困难，进一步出现休息时呼吸困难。此时肺动脉高压常较明显。胸部X线检查可见基底分布的斑片状阴影和血管纹理变细，在高分辨CT上更为清楚。肺动脉高压一旦出现常表示病情严重。
3.其他肺部病变。一些研究报道，镰状细胞贫血与睡眠呼吸暂停有关，可能因为脾功能丧失后作为淋巴增生的代偿，存在扁桃体肥大。睡眠呼吸暂停时夜间低氧血症能加速红细胞镰状变性，扁桃体手术后可改善夜间低氧血症，但对镰状贫血的程度改善不大。研究表明，贫血的程度与夜间缺氧程度无平行关系，镰状红细胞贫血患者对冷空气刺激的气道高反应性增加，可在无其他并发症的患者中测到，其机制目前尚不清楚。
（三）白细胞疾病
正常和异常的白细胞均可引起肺部疾病，严重时甚至致命。通常情况下，大量迁移中的白细胞在肺脏不直接接触肺组织，这些巡弋的白细胞一旦被启动，会释放出毒性物质如氧的活性代谢物质、蛋白酶等酶类物质。这些物质可以导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。白血病时，大群的有缺陷的原始细胞可以阻塞肺脏细小血管，在肺、大脑、冠状动脉和肠系膜内形成黏附的原始白细胞栓子，这种情况在急性非淋巴细胞白血病中更常见，因为原始粒细胞或原始单核细胞比原始淋巴细胞更僵硬，更易于形成血栓，这种栓塞的形成并不需要与内皮细胞的特殊结合。白细胞增多见于对内源性和外源性激发物的生理性反应，可引起肺部并发症。白细胞减少见于严重感染、HIV感染及化疗后等，粒细胞减少可引起肺部感染并发症。
白血病时白细胞增多综合征在肺脏的表现包含至少两种情形：白细胞增多综合征引起的白细胞淤积和白血病细胞肺脏浸润。虽然白细胞淤积和浸润可以同时存在，但其临床表现是独特的，白血病患者接受放、化疗或感染因素以及免疫功能低下者的非感染并发症也可导致肺部病变。
成人和儿童急性非淋巴细胞白血病时，白细胞淤积均可引起肺或其他器官细小血管闭塞。而在急性淋巴细胞白血病中少见，在急性非淋巴细胞白血病中白细胞淤积的发生率与白细胞计数增加密切相关。尸检发现，白细胞超过20g/L时，均有细胞淤积发生，而在白细胞低于5g/L，无一例有白细胞淤积。严重白细胞淤积症可引起呼吸困难和临床状况的恶化，临床表现与肺血管阻塞的程度有关，冠状动脉阻塞引起的心源性肺水肿以及合并感染在发病中有一定作用。PaO2测量值可以因采集的血标本中白细胞的有氧代谢而比实际情况低。
高白细胞血症可导致血栓发生的危险度增加，为临床急症，治疗应及时剔除白细胞。因为通常的化疗方法降低白细胞的速度太慢（需要2～3d），不能降低发生率和死亡率。一些高白细胞患者化疗可加速肺损伤的发生，与原始白细胞的溶解有关，常发生于化学治疗开始后的48h。
（四）输血相关的肺损伤
输血相关的肺损伤临床表现为呼吸困难，犹如ARDS。可有肺部浸润，但常发生于输血后4h，实际发生率文献报道很少，估计在1/5 000。输血相关的肺损伤的发病机制尚不清楚，可能为多因素的，献血者存在的抗人类白细胞抗原、抗体和受血者体内粒细胞的特异性抗体结合，引起肺泡毛细血管床和邻近肺泡上皮的损伤，结果导致肺渗透性水肿。另一机制是长期保存过的血液中的颗粒物质在肺泡中积累，这些颗粒通过170μm的滤器后仍能在肺中累积。这些颗粒包括细胞的降解成分及凝血组分，可引起肺损伤。此外，库存献血者血细胞膜的活性脂类物质在肺脏细小血管中堆积也能导致急性肺损伤。
输血相关的肺损伤的治疗，主要以支持治疗为主，与其他原因引起的肺损伤相比，输血相关的肺损伤的预后较好，大约90%的患者可恢复正常。
（五）干细胞移植后特殊肺部并发症
造血干细胞移植（HSCT）技术的发展，使其适应证更为广泛，根据供体细胞的来源，可分为自体干细胞移植、同基因干细胞移植（单卵双胎）和同种异基因干细胞移植。干细胞移植目前主要用于治疗两大类疾病，一是替代先天性或后天获得性异常造血细胞、异常淋巴前体细胞或遗传性酶缺陷疾病，如再生障碍性贫血等。二是为了清除恶性肿瘤细胞应用的致命性化疗或放疗后，给予骨髓补救性治疗。(https://www.daowen.com)
HSCT后宿主防御能力减低的范围和程度是可预见的，肺部并发症根据出现的时间分为早期和晚期，早期并发症可分为粒细胞减少阶段及急性移植物抗宿主反应（GVHD），发生于异体骨髓移植后2～3周至100d，这一过程主要反映了骨髓重建过程中宿主抵抗力低下和对抗感染反应。超过100d为晚期并发症，因为慢性GVHD常出现于异体骨髓干细胞移植100d后，这时感染的并发症减少。强烈的预处理放化疗方案可完全摧毁患者的造血细胞，但宿主肺泡和组织中巨噬细胞能存在数周或数月，宿主的免疫球蛋白可持续3个月。骨髓重建后将形成全新的免疫系统，输注骨髓后2～3周循环中可出现新的粒细胞。虽然1个月后淋巴细胞的功能和数量可恢复正常，但抗体的产生需要在3个月之后，IgG和IgM在1年后方能达到正常水平，IgA浓度低下常持续较长时间。有慢性GVHD的患者常存在细胞免疫反应缺陷或特异性抗原抗体反应低下，因此常存在芽孢类细菌感染或机会性致病菌感染的危险。
1.临床表现。接受异基因骨髓移植的患者肺部疾病的发生率高于同基因移植的患者。骨髓移植后的肺部并发症的表现常呈非特异性，以呼吸困难、咳嗽、发热、肺部啰音为常见表现，但上述症状可单独出现甚至缺如。
（1）呼吸衰竭：不论何种原因，呼吸衰竭均为其严重的并发症，骨髓移植后发生的呼吸衰竭只有3%的患者应用呼吸机通气治疗维持到6个月，儿童骨髓移植后发生呼吸衰竭时预后更差。同基因骨髓移植比异基因移植的预后好。年龄大于40岁、呼吸衰竭出现在移植后的3个月内，均为不良的预后因素。肺损伤合并血流动力学不稳定、肝肾功能不全也是预后差的原因。
（2）肺部浸润：骨髓移植后发生的肺部浸润性病变很常见，但缺乏特异性，移植后30d发生的肺部浸润经开胸肺活检证实约30%为感染，更早期者以肺水肿更常见，发生肺水肿的原因有心功能失代偿、血容量过多、ARDS或肺泡毛细血管渗漏，后者与毒血症或脓毒血症有关。移植后数周内发生的弥漫性肺部浸润性感染常见于普通的病毒如呼吸道合胞病毒（RSV），巨细胞病毒（CMV）少见。肺泡出血时呈放射状弥漫浸润性改变，与血小板低下有关，与肺损伤无关。移植后30～180d出现的肺部弥漫性改变多见于肺炎，以往以CMV常见，但现在采取了预防性措施后较少见。化疗后口腔黏膜炎症性改变及咳嗽反射等减弱，可发生吸入性肺炎。
（3）局灶性病变：肺实质局灶性浸润见于骨髓移植后的任何时间段，与肺部感染有关，80%的感染见于广谱抗生素使用后的真菌感染，少数有肺炎军团病菌的感染，也见于淋巴瘤复发及闭塞性细支气管炎并机化性肺炎（BOOP），血栓性肺梗死罕见。
（4）胸腔积液：骨髓移植后1周内进行胸部X线检查常可发现胸腔积液，很少与感染有关，大多数情况下为各种原因所致的胸腔中液体回流障碍，也继发于肝静脉闭塞性疾病所致的腹腔积液。表现为体重增加和血清胆红素增高，利尿剂治疗可收到良好的疗效。少量的胸腔积液可能与预处理等治疗有关，但很少能明确病因。不对称的单侧性胸腔积液如果增长迅速且无发热和胸痛，应考虑出血可能，可尽早行胸腔穿刺明确诊断。
2.肺功能检查。HSCT后肺功能的损害常持续数月或数年，有慢性GVHD的患者，肺功能可表现为阻塞性通气功能障碍。闭塞性细支气管炎时阻塞性通气功能损害更为显著，可导致呼吸衰竭甚至死亡。20%患者可表现为限制性通气功能障碍，也可持续数月至数年。骨髓移植后定期进行肺功能检查非常重要，移植后150d内出现阻塞性肺功能障碍提示预后不良，可能与急性GVHD有关，部分患者与感染有关。150d后出现阻塞性肺功能障碍常为进行性加重，一半患者肺功能逐渐稳定，其中50%的患者常存在感染，应进行支气管肺泡灌洗检查病原菌，除外感染。
3.其他非感染性肺部并发症。
（1）特发性肺炎综合征：骨髓移植后特发性肺损伤由于有各种不同的致病原因和多样化临床表现而称为特发性肺炎综合征（idiopathic pneumonia syndrome，IPS）。IPS的诊断要点是，支气管肺泡灌洗液未发现致病菌，胸部X线检查见不呈肺叶分布的非浸润性阴影，有肺炎相关的病理生理性改变。IPS的原因可能与化学治疗和放疗等有关，但脓毒血症所致的肺损伤可引起弥漫性特发性肺炎，其病理改变类似ARDS。GVHD也可引起肺损伤。但是否为细胞免疫介导的肺损伤还是这些免疫功能低下患者脓毒血症所致的肺损伤尚不能完全明了，骨髓移植患者接受大量的血液制剂也可导致肺损伤。其他少见的原因有肿瘤复发导致的肺浸润、自体骨髓干细胞移植时移植物中肿瘤细胞的净化不全，肺部细胞的种植反应及骨髓移植时输注的骨髓细胞及脂肪成分导致的脂肪栓塞。
IPS的临床表现缺乏特异性，常有发热、干咳及呼吸困难。低氧血症和高通气综合征较常见。发病较急，数天内可发生，有些患者发病隐匿，临床表现类似肺纤维化。发病时间常在骨髓移植后3周内，部分患者至数月后，胸部X线检查表现为肺泡内或肺间质内浸润阴影，与肺水肿和弥漫性感染性肺部炎症难以鉴别。呼吸困难明显者如无肺部影像学发现常提示气道阻塞或肺栓塞。
IPS的发生率在骨髓移植的3个月内为7%，70%患者可迅速进展为呼吸衰竭。IPS的死亡率高于70%，1/4的患者尸检后发现有感染，尤以真菌感染多见。
（2）肺出血：Robbins及其同事描述了一种特殊类型的特发性肺炎，以广泛肺泡出血为特征，临床表现为进行性呼吸困难、低氧血症及肺泡灌洗液中存在较多的红细胞。通常发生于自体骨髓移植后2周内，多见于40岁以上患者，与发热、实体瘤患者的移植、黏膜炎、白细胞增多及肾功能不全有关。血小板减少多见，这类患者骨髓移植后常比其他患者输注的血小板多。尚不清楚这种肺出血是否为IPS时严重肺损伤的一种表现或为单独的综合征，临床上对此类患者的支气管肺泡灌洗液和肺活检材料分析表明，肺出血的发生与特定的病理类型无关，但与血小板及一些凝血因子减少有关。与其他骨髓移植患者比较，其一般临床特征无显著性差异。
（3）闭塞性细支气管炎。病理学证实的闭塞性细支气管炎在异基因骨髓移植患者中占2%，存在慢性GVHD的患者发生闭塞性细支气管炎的概率为6%。在14%的骨髓移植患者中1年后肺功能检查发现，14%患者存在阻塞性通气功能障碍（FEV1/FVC小于70%），异基因骨髓移植患者11%存在肺功能损害，与移植前比较，FEV1可下降15%。骨髓移植后100d开始发生的进行性气流受限常提示GVHD。免疫球蛋白IgG下降与闭塞性细支气管炎发生有关，这种免疫球蛋白的下降可能系免疫球蛋白参与了闭塞性细支气管炎的发病过程，也可能与GVHD有关。
呼气流速受限的最开始表现为活动后心悸、呼吸困难、干咳。肺部听诊可闻及散在呼气末干鸣音，偶有吸气性湿性啰音。动脉血气分析可有中等度低氧血症，晚期有高碳酸血症。胸部X线检查常正常，高分辨CT检查可见肺实质细网状纤维增生及段支气管扩张，也可表现为胸片X线正常。主要与血管闭塞性疾病和肺栓塞鉴别，闭塞性细支气管炎时肺功能存在呼气流速受限和残气量增加，这点有助于鉴别。
（4）肺静脉闭塞症：肺静脉闭塞症（pulmonary vein-occlusive disease）为化疗后少见的并发症，骨髓移植后罕见。肺静脉闭塞性疾病的典型临床表现是，发生于骨髓移植后3～4个月出现的渐进性活动后呼吸困难及静息状态下心动过速和呼吸频率增快，高通气常与低氧血症伴发。肺部听诊大多数情况下未见异常，偶有湿性啰音，心脏检查可见肺动脉高压体征。胸部X线检查常阴性，非侵入性方法如超声心动图检查、肺通气/灌注核素显像扫描、心肌显像等常无诊断价值。肺功能检查表现为轻度限制性通气功能障碍，如有阻塞性通气功能障碍，提示闭塞性细支气管炎，支气管肺泡灌洗液检查有助于除外肺部感染。右心导管检查测定肺动脉压并行血管造影检查，如发现肺动脉压增高，肺毛细血管楔压正常则有助于诊断，并可除外其他原因的肺动脉高压，大多数患者预后较差，呼吸困难进行性加重，发现时已届晚期是死亡率增加的主要因素。早期发现后2/3患者接受大剂量糖皮质激素［甲基泼尼松龙2.0mg/（kg·d）］治疗可恢复。
（六）多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是恶性浆细胞病中最常见的一种类型。该病呼吸系统表现见于以下方面。
1.胸廓骨骼构架溶骨性病变。溶骨性病变是MM的重要特征之一，并非由瘤细胞直接侵袭骨质引起，而是由瘤细胞和骨髓基质细胞分泌一些因子启动破骨细胞所致。骨痛是主要症状之一，疼痛程度轻重不一，早期常为轻度、暂时的，随着病程进展可以变为持续而严重。疼痛剧烈或突然加剧常提示发生了病理性骨折。骨痛部位以腰骶部最常见（28%），其次为胸肋骨（27%），四肢长骨较少（9%），少数患者有肩关节或四肢关节痛。除骨痛、病理骨折外，还可出现骨骼肿物，瘤细胞自骨髓向外浸润，侵及骨质、骨膜及邻近组织，形成肿块。在多发性骨髓瘤，这种骨骼肿块常为多发性，常见部位是胸肋骨、锁骨、头颅骨、鼻骨、下颌骨及其他部位。典型的改变为穿凿样损害（溶骨性骨损害，周围无反应性骨增生）。个别患者发生胸廓畸形，甚至因通气功能受限发生呼吸衰竭。
2.肺浸润。MM瘤细胞广泛浸润可累及呼吸道、淋巴结、脾脏、肝脏及其他部位，引起受累组织器官的功能障碍，胸廓骨骼受累后，向胸廓表面浸润生长罕见。部分患者肿瘤组织可向胸腔内生长，侵犯胸膜和肺组织，形成浆细胞实体瘤，引发呼吸道症状。一些患者可直接发展为肺实质浆细胞瘤，而无胸廓病变。支气管、脊柱旁、肺门很少累及。
3.胸腔积液。大多数与感染有关，少部分源于心脏淀粉样变性引起的心功能衰竭，也可继发于肺栓塞。骨髓瘤直接侵犯引起的血性或草黄色血性胸腔积液，以IgA型骨髓瘤多见，胸腔积液中较易找到骨髓瘤细胞，可胸膜腔内注射化疗药物治疗。
4.肺出血、血栓。导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍，血小板减少是因骨髓造血功能受抑。瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白，出现于血中引起血液黏滞度增高，大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子（纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、因子Ⅶ、因子Ⅷ等）表面，影响其功能，造成凝血障碍。出血倾向多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜，常见部位为鼻腔、牙龈、皮肤，晚期可能发生内脏出血及颅内出血。
5.肺泡间隔钙化。高钙血症是由于骨质破坏使血钙逸向血中，肾小管对钙外分泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果。高钙血症时，肺泡间隔可发生钙沉积、钙化，早期表现为通气/灌注比例增高，应用99Tc扫描有较高的诊断价值。肺功能可能会进行性下降，直至出现呼吸衰竭。