移植后新发糖尿病的管理
目前认为，移植后新发糖尿病是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷综合作用的结果，以后者为甚。因此，移植后新发糖尿病管理的核心策略在于减轻胰岛素抵抗并维护胰岛B细胞功能。
首先，须了解血糖管理的目标。一项随机对照临床试验研究表明，在围术期强化血糖管理并没有给患者带来益处，甚至会增加低血糖和长期急性排斥反应的风险。根据美国糖尿病协会的建议，围术期患者空腹血糖≥180毫克/分升（10.0毫摩/升），开始采取胰岛素治疗，并始终将血糖维持140～180毫克/分升（7.8～10.0毫摩/升）。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）建议，肾移植患者将糖化血红蛋白（HbA1c）控制在7.0%～7.5%，这一目标较一般糖尿病人群（低于7%）有所放松；曾有严重低血糖史或存在某些慢性疾病（如血脂异常、高血压等）者，宜设定相对宽松的目标，即HbA1c＜8%；在移植术后早期，糖化血红蛋白可能不是一个理想的监测指标，美国糖尿病协会建议，在移植后一个月内，仍以血糖作为主要监测指标，目标可以设定为餐前血糖80～130毫克/分升（4.4～7.2毫摩/升）和餐后血糖＜180毫克/分升（10.0毫摩/升）。
其次，应进行规范治疗。移植后新发糖尿病患者不必惊慌，可先进行生活方式调整。研究表明，运动和减重可有效改善2型糖尿病患者的胰岛B细胞功能。虽然移植后新发糖尿病与2型糖尿病的发病机制不同，但生活方式的改变，包括饮食控制、加强体育锻炼和减重等，都有利于血糖的控制。
在调整生活方式的基础上，若血糖控制仍不理想，则需要联合药物治疗。以下简单介绍常用的降糖药物，具体用药方案须由内分泌科医生针对具体情况而定。
①胰岛素：胰岛素是移植后即刻治疗住院患者高血糖的首选药物。部分移植后新发糖尿病患者会在每日下午表现出典型的葡萄糖峰值，此时可选择应用中效胰岛素。
②二甲双胍：如果没有禁忌证且耐受良好，二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物，它能降低肝脏葡萄糖生成，并作用于肠道以提高葡萄糖利用率、胰高血糖素样肽1（GLP—1）和改变肠道微生物群。肾移植术后一个月内胰岛素抵抗的主要特征是内源性葡萄糖生成抑制受损。值得注意的是，二甲双胍通过肾脏代谢，欧洲药品管理局建议，肾小球滤过率＜30毫升/分者应谨慎使用该药物。需要提醒的是，二甲双胍会与部分免疫抑制剂（如霉酚酸酯类药物骁悉、米芙、赛可平等）相互作用而产生胃肠道副作用，应格外小心，使用前应咨询肾移植专科医生。
③磺脲类和格列奈类：此类药物可能增加低血糖和心血管事件的发生率。磺脲类药物通过肾脏排泄，肾功能不全时会在体内积聚，增加低血糖的发生风险。由于环孢素A会增强格列本脲和瑞格列奈的药理作用，患者应格外注意避免发生低血糖。
④噻唑烷二酮类：此类药物可改善肝脏和外周胰岛素敏感性，对肾脏的影响可忽略不计，中重度肾功能不全患者无需调整剂量，目前没有其与免疫抑制剂相互作用的报道。
⑤二肽基肽酶—4（DPP—4）抑制剂：此类药物能增强葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。除少部分通过胆汁排泄之外，几乎所有DDP—4抑制剂通过肾脏清除，故中度至重度肾功能不全患者服用该药时需要调整剂量。由于存在潜在的药物相互作用，服用该类药物的患者需要格外注意监测钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物的浓度。
⑥胰高血糖素样（GLP—1）受体激动剂：此类药物能增强葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，延迟胃排空，抑制食欲，并对胰岛B细胞有一定的保护作用，代表药利拉鲁肽还被证明可以降低高血糖相关心血管不良事件的发生率和死亡率。该药的肾脏清除率较小，肾功能不全患者服用时无需调整剂量，与各类免疫抑制剂也几乎没有相互作用。利拉鲁肽被认为是目前治疗移植后新发糖尿病有前途的药物。(https://www.daowen.com)
⑦钠—葡萄糖共转运蛋白2型抑制剂（SGLT2—i）：此类药物通过增加尿糖排泄而降低血糖，同时也有降低血压和减重的作用。值得注意的是，肾移植患者通常会使用免疫抑制剂，服用此类药物可能会增加尿路感染的发生风险。
第三，须重视移植后新发糖尿病的管理。对移植后新发糖尿病患者而言，心血管事件可谓危害最大的合并症，主要包括血脂异常和高血压。
除患者自身因素外，免疫抑制剂的使用也会导致血脂异常。根据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）、欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）指南的建议，肾移植患者的血脂控制目标为低密度脂蛋白胆固醇＜100毫克/分升（2.6毫摩/升）或非高密度脂蛋白胆固醇＜130毫克/分升（＜3.36毫摩/升）。多项临床研究表明，尽管他汀类调脂药物可能会引起血糖波动，部分免疫抑制剂可能会增强他汀类药物的副作用（主要为横纹肌溶解），该类药物仍可作为肾移植患者血脂异常的首选。
除患者自身因素外，免疫抑制剂的使用和移植物的影响，使高血压在肾移植患者中更为常见。KDIGO指南建议，肾移植患者的血压控制目标为≤130/80毫米汞柱。多项临床研究显示，肾移植患者宜选用的降压药物为钙离子拮抗剂（CCB）；应避免使用噻嗪类利尿剂和某些β受体阻滞剂，以免增加罹患移植后新发糖尿病的风险。
要预防移植后新发糖尿病，需要从四个方面着手，分别是移植前风险评估、修正可改变的高危因素、移植后高血糖的早期治疗、根据风险评估结果选择免疫抑制剂。
有研究表明，多达8%等待肾移植的尿毒症患者合并未确诊的糖尿病，说明移植前糖尿病的筛查是至关重要的。糖化血红蛋白（HbA1c）可能是一种有用且方便的移植前筛查工具，当HbA1c＞5.4%时，提示患者有较大风险发生移植后新发糖尿病。修正可改变的高危因素是一种行之有效的预防方法，包括控制超重和肥胖、高尿酸血症、低镁血症和低维生素D、丙肝病毒和巨细胞病毒感染等。存在以上高危因素的患者可以在肾移植前，通过生活方式调整、药物使用或手术干预，尽可能减少移植后新发糖尿病的发生风险。
多项随机对照研究发现，高危患者在肾移植术后及早使用胰岛素或常规使用口服降糖药，可大幅降低移植后新发糖尿病的发病率。当然，目前仍有诸多临床研究正在评估移植后早期或常规使用降糖类药物的安全性。
移植后新发糖尿病与免疫抑制剂的选择也有一定关系，使用他克莫司比使用环孢素A具有更高的罹患移植后新发糖尿病的风险。移植术后免疫抑制剂的选择应当遵从医嘱，医生会根据患者的情况综合考虑。
（文：陈天）