心室不同步：心脏再同步化治疗的靶点
（一）心力衰竭患者的心脏不同步
心脏作为一个血液泵出的器官，其功能在很大程度上依赖电与机械的同步功能。房室的不同步、左右心室的不同步以及心室内的不同步收缩均会影响到心脏的泵血功能。
1.房室不同步 窦房结或房室结的异常可导致房室收缩功能的不同步，根据文献报道，心力衰竭患者房室不同步的发生率在31%～53%。房室不同步对血流动力学的影响包括以下几个方面：PR间期延长导致E峰与A 峰的融合使心脏的舒张期充盈减少，PR间期延长导致E峰与A峰融合使二尖瓣关闭延迟，舒张期二尖瓣反流使左室舒张末期压力升高，dP／dt峰值降低。
2.心室间不同步 主要是左束支传导阻滞导致左右心室功能不同步，右室收缩提前导致右室在左室舒张期射血，室间隔矛盾运动，结果是左心室充盈减少，室间隔对收缩的贡献减少，增加功能性二尖瓣反流，最终结果是左室前向射血减少。双室不同步是心室不同步的最常见表现，存在于HFrEF伴左束支传导阻滞的30%～50%的患者中，在体表心电图上表现为QRS波群的增宽。QRS波群宽度与左室收缩、舒张时间及二尖瓣反流时间成正相关，而与左室收缩期峰压力呈负相关。QRS波群的形态（典型的右束支传导阻滞、左束支传导阻滞或非特异性阻滞）与异常的程度并无直接关系。总体而言，大概65%的心力衰竭患者伴有电轴的左偏。PR间期延长及QRS综合波的增宽均是心力衰竭患者预后的独立危险因素。宽QRS波群（＞200 ms）的心力衰竭患者的病死率是窄QRS波群（＜90 ms）患者的5倍。
3.心室内不同步 室内不同步是指左室各节段收缩顺序的不协调一致，这样就会产生早收缩的节段不能对射血产生作用，而后收缩的节段必须产生更大的室壁张力以尽力维持正常射血，从而导致早收缩节段的矛盾运动。随之产生的结果是左室收缩功能受损，心排血量减少，左室收缩末期容积及左室张力增加。另外，左室重构会导致二尖瓣反流增加，乳头肌附着处收缩延迟会产生收缩早期的二尖瓣反流。
（二）心脏再同步化治疗的随机临床试验
1.心肌病多点刺激临床试验（MUSTIC） MUSTIC研究是一项多中心、随机对照、单盲研究，旨在评估双心室起搏在12个月内对生活质量的影响。入选标准为NYHA 心功能Ⅲ级或LVEF＜35%，或舒张直径60 mm，其中窦性心律者QRS波时限至少为150 ms，且在入选前均接受优化药物治疗，均给予双室起搏治疗，最终共76例完成了生活质量评估。长期随访（9～12个月），结果表明双室起搏可改善窦性心律分组患者的生活质量及运动耐力。
2.多中心InSync评估试验（MIRACLE） InSync研究是心室多部位起搏治疗慢性心力衰竭的多中心临床研究。该研究由欧洲和加拿大14个医学中心参加，为多中心、前瞻性、非随机临床研究。入选标准：心功能Ⅲ～Ⅳ级，LVEF＜0.35，LVEDD＞60 mm，QRS波时限＞150 ms。研究共入选81例心力衰竭患者，68例（84%）成功地经冠状静脉窦途径起搏左心室。平均随访10个月，证实CRT 后心功能分级和生活质量显著改善，6 min步行距离增加。研究肯定了CRT改善心功能的疗效。
3.心力衰竭心脏再同步化治疗试验（CARE-HF） CARE-HF研究为一项具有里程碑意义的前瞻性、随机对照、多中心研究，共有82个欧洲医学中心参加。入选标准：心功能Ⅲ～Ⅳ级，LVEF≤35%，QRS波时限≥120 ms。研究共入选患者813例，随机分为药物治疗组（404例）、药物联合CRT组（409例），平均随访29.4个月。研究证实CRT除了缩短室间机械延迟、降低收缩末期容积指数以及控制二尖瓣反流、增加射血、改善症状和生活质量之外，还可明显降低全因病死率达36%。
4.对比心力衰竭药物治疗、起搏和ICD 试验（COMPAPANION） COMPANION为随机、开放试验，入选NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级，LVEF≤35%，QRS波时限≥120 ms的慢性心力衰竭患者1 520人，以1∶2∶2比例随机分成优化药物治疗组、CRT 组和CRT+ICD组，比较药物组、单独CRT组和CRT-D组3组患者的疗效。结果发现与药物组比，CRT组和CRT-D组全因病死率和住院联合终点均明显降低，34%（P＜0.002）和40%（P＜0.001）。CRT 组降低全因病死率24%（但无统计学意义，P=0.059）；而CRT-D组则显著降低全因病死率36%（P=0.003）。这一研究证明了慢性心力衰竭患者采用CRT和CRT-D均优于药物治疗，在CRT的基础上，激活ICD可以明显降低病死率。所以此试验为CRT-D的治疗提供了可靠证据，也就是说，有CRT适应证的患者最好选择带有除颤功能的器械，以达到最佳疗效。
5.CRT逆转左心室收缩功能不全心脏重构试验（REVERSE） REVERSE研究共纳入610例心功能Ⅰ或Ⅱ级的心力衰竭患者，在成功置入CRT 或CRT-D 后随机分为CRT打开组和CRT关闭组。主要研究终点是心力衰竭临床症状改善与否，次要终点是左心室收缩末容积指数、心力衰竭住院率。研究证实，针对无症状或轻度心功能不全患者的CRT治疗，可改善心力衰竭临床症状，抑制心室重构，改善心功能，延缓心功能不全发展进程。即研究肯定了CRT对轻中度心功能不全患者的疗效。
6.多中心CRT 患者ICD植入试验（MADIT-CRT） MADIT-CRT 试验为多中心、随机临床试验，评价CRT对NYHA分级Ⅰ或Ⅱ级心力衰竭患者存活率和并发症的影响。1 820例患者在2.4年的随访中，CRT-D组总病死率为17.2%（36例死亡，151例心力衰竭事件），而ICD组为25.2%（18例死亡，167例心力衰竭事件），相对危险降低34%，其中心力衰竭事件减低41%。需要强调的是女性和QRS波时限＞150 ms LBBB患者获益更大，如图13-1。由于治疗效果显著试验提前结束。
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图13-1 亚组分析显示CRT-ICD（左侧）和ICD（右侧）死亡或心力衰竭的危险性的差异
7.多中心纵向观察研究（MILOS） CRT主要应用于窦性心律的心力衰竭患者，但目前欧洲CRT植入者中大约1／5合并永久性心房颤动。2008年发表在《欧洲心脏杂志》的MILOS研究是一项多中心纵向观察研究，旨在比较窦性心律与心房颤动患者对CRT的反应情况。研究纳入1 042名窦性心律的心力衰竭患者及243例合并心房颤动的心力衰竭患者，分别为CRT联合药物控制心室率组和CRT联合房室结消融组。随访34个月后，后者心力衰竭病死率下降，且患者远期生存率显著高于前者，随访结果证实房室结消融术可通过调节心房颤动患者的心室率来提高CRT疗效。心房颤动组中125例采用药物控制心室率，118例采用了房室结消融，随访34个月后，结果发现CRT 能显著降低心房颤动组和窦性心律组的心力衰竭患者全因病死率及心源性病死率，而且两组之间非常接近。而对心房颤动组进行亚组分析发现，与抗心律失常药物相比，房室结消融能够显著提高CRT心力衰竭患者的生存率。该项研究的结论是心力衰竭合并心房颤动患者CRT治疗的病死率与窦性心律相似；心房颤动患者经房室结消融后CRT治疗的生存率明显高于未进行消融组（全因死亡、心脏原因死亡及因心力衰竭死亡，消融组均低于未消融组）。该研究表明，房室结消融术能使合并心房颤动的心力衰竭患者从CRT治疗中获益更多。
（三）心力衰竭患者心脏再同步化治疗的适应证
2014年中国心力衰竭指南中CRT 适应证为适用于窦性心律，经标准和优化的药物治疗至少3～6个月仍持续有症状、LVEF降低，根据临床状况评估预期生存超过1年，且状态良好，并符合以下条件的患者：①NYHA心功能Ⅲ或Ⅳa级患者：LVEF≤35%，且伴LBBB及QRS波时限≥150 ms。②NYHA心功能Ⅱ级患者：LVEF≤30%，伴LBBB及QRS波时限≥150 ms，推荐置入CRT，最好是CRT-D，为Ⅰ类A 级推荐。③针对永久性心房颤动、NYHA心功能Ⅲ或Ⅳa级，QRS波时限≥120 ms，LVEF≤35%，能以良好的功能状态预期生存＞1年的患者，固有心室率缓慢需要起搏治疗（Ⅱb类，C级）。④房室结消融后起搏器依赖（Ⅱb类，B级）。⑤静息心室率≤60次／min、运动时心率≤90次／min（Ⅱb类，B级）时，可以考虑置入CRT或CRT-D。⑥2016年欧洲心脏病学会心力衰竭指南对于QRS波时限更为严格，其将对于窦性心律，QRS波时限≥150 ms，QRS波呈左束支传导阻滞形态，在优化药物治疗下仍LVEF≤35%的症状性心力衰竭患者，建议置入CRT以改善症状、降低心力衰竭发生率和病死率，列为Ⅰ类A 级推荐。并新提出了对于HFrEF患者，无论NYHA 心功能分级如何，如存在心室起搏适应证和高度房室传导阻滞，建议置入CRT而不是右心室起搏，以降低心力衰竭发病率，包括合并心房颤动的患者也作为Ⅰ类A级推荐。
1.目前CRT治疗的适应证 已明确的是符合NYHA 心功能分级的Ⅱ、Ⅲ级或不卧床的Ⅳ级，伴有不同步或起搏适应证的患者。
（1）NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ级或不卧床Ⅳ级，伴有不同步的患者：大规模临床研究提示，对于NYHA 心功能分级Ⅲ／Ⅳ级的慢性心力衰竭、EF＜35%、QRS 波时限＞130 ms的患者，CRT治疗的优势在于：①CRT 可提高生活质量、NYHA 心功能分级及改善运动耐量。②CRT可逆转心脏重构，改善心脏功能，阻止病情进一步进展。③CRT可减少因心力衰竭住院的频率。④CRT可降低泵功能衰竭所致的病死率。因此，美国心脏协会（AHA）＼美国心脏病学会（ACC）＼美国心律学会（HRS）2008年版指南将LVEF≤35%、QRS波时限≥120 ms、窦性心律、NYHA心功能分级Ⅲ级或动态Ⅳ级、经优化药物治疗的患者作为CRT或CRT-D的Ⅰ类适应证（证据等级A）。但符合Ⅰ类指征的患者仅占15%～30%，因此临床医生在临床实践中要拓宽CRT的指征，以使更多心力衰竭患者获益。
（2）NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ级或不卧床Ⅳ级，伴有起搏适应证的患者：具有传统起搏指征的患者，右室心尖部起搏可导致心室不同步，出现左束支阻滞形态心电图，进而导致左室重构。右心室心尖部起搏还可导致心脏电激动的不同步、灌注缺陷、二尖瓣反流，导致每搏做功减少、心脏泵功能减退、心脏射血分数降低等一系列功能性改变，进而可导致蛋白表达异常、心肌纤维紊乱、非向心性肥厚、增加收缩末期和舒张末期容量等结构性异常。心室不同步所致心脏重构的临床结果表现为心房颤动发生率增加、心力衰竭恶化／心力衰竭住院率增加、室性心律失常增多、病死率增加。因此，对存在传统起搏指征且无其他CRT指征，预计良好存活时间＞1年，NYHA心功能分级Ⅲ或Ⅳ级，EF≤35%，无论QRS波长短，可考虑CRT来减少心力衰竭恶化的风险，为Ⅱa分级C类证据水平推荐；而对于NYHA心功能分级Ⅱ级，EF≤35%，无论QRS波长短，可考虑CRT来减少心力衰竭恶化的风险，为Ⅱb分级C类证据水平推荐。
（3）低EF患者起搏器升级或具有起搏适应证患者CRT植入：①从传统的起搏器或ICD升级为CRT，适用于LVEF＜35%，高心室起搏百分比，NYHA心功能分级Ⅲ级和非卧床Ⅳ级，优化药物治疗的心力衰竭患者，为Ⅰ类B级证据水平。②起始应用CRT，心力衰竭患者EF降低，预计高心室起搏百分比，为降低心力衰竭恶化风险可考虑CRT，为Ⅱa类B级证据水平。
2.目前仍不明确的CRT适应证 包括心房颤动伴心力衰竭的患者、窄QRS波的心力衰竭患者、完全性右束支传导阻滞（CRBBB）的心力衰竭患者。
（1）心房颤动伴心力衰竭的患者：2013年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐对于EF≤35%、NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、QRS波时限≥120 ms的心房颤动患者，可考虑CRT植入，但必须保证心室100%起搏。为达到这一目的，推荐进行房室结消融，以保证治疗效果，为Ⅱa类B级证据水平推荐。CRT对于心房颤动患者的疗效，目前仍无强有力的临床证据，有待进一步随机对照试验的证实。
（2）CRBBB的心力衰竭患者：MADIT-CRT 研究结果提示，CRT 对右束支阻滞（RBBB）患者疗效差。可能原因是这类患者以缺血性心脏病居多且病情较重，传导延迟在右室而非左室，RBBB可能是右室病变的一个指标，CRT可能使RBBB的患者病情恶化。因此，2013年ESC指南推荐非左束支传导阻滞（LBBB）且QRS波时限＞150 ms在慢性心力衰竭和LVEF＜35%，NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ级和非卧床Ⅳ级，优化药物治疗的患者中应该考虑CRT 治疗，为Ⅱa类B 级水平推荐；而非LBBB患者且QRS波时限在120～150 ms，慢性心力衰竭和LVEF＜35%，NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ级和非卧床Ⅳ级，优化药物治疗的患者中可以考虑CRT，为Ⅱb类B级水平推荐。
总之，相信随着治疗理念的进步、CRT 植入技术和智能化程度的提高，CRT 将使更多的心力衰竭患者获益。