乙型重型肝炎(肝衰竭)肝移植的临床及实验室指标参数
高志良 彭亮
肝移植是治疗由各种原因引起的不可逆的急、慢性肝病的有效方法，目前尚无其他明确的有效治疗手段可以代替。自1963年Starzl完成了世界上第一例人体原位肝移植以后，肝移植发展迅速。作为大器官移植的代表，肝移植是外科手术学、移植免疫学、麻醉学、重症监护学等多学科综合发展的成就。20世纪80年代以来，随着外科手术、围手术期管理、重症监护技术，以及抗病毒药物等的进展，肝移植手术发展迅速。在我国，肝移植起步于20世纪70年代，第一例临床肝移植手术于1977年在上海交通大学医学院附属瑞金医院完成，经过四十余年的发展，我国每年开展肝移植手术的例数在世界上已居第二位。据中国肝移植注册网2011年公布的数据，我国肝移植术后移植物1年生存率由2000年以前的47.49%上升至2010—2011年的84.51%，说明我国肝移植技术水平和临床疗效已经接近国际水平。
同时，为了规范与加强人体器官移植技术的临床应用管理，保证广大患者的广泛利益与医疗安全，2006年7月，卫生部开始实施《人体器官移植技术临床应用管理暂行规定》，同年11月，在广州召开了全国人体器官移植技术临床应用管理峰会，号召全国医疗界遵守医学准则和伦理原则、恪守职业道德、尊重生命、坚决抵制各种形式的人体器官买卖活动。2007年3月21日，国务院正式通过《人体器官移植条例》，并于同年5月1日开始在全国执行。这一系列举措得到了WTO和TTS的赞誉，标志着我国器官移植事业向法制化、规范化发展迈出了关键的一步。
一、肝移植的主要适应证
肝移植的适应证并不是一直不变的，在1980年之前，其主要适应证是肝脏恶性肿瘤，这直接影响了当时肝移植的疗效和患者的生存率。而今，不但用内科、外科技术无法治愈的急性或慢性肝病是肝移植的适应证，肝病导致的生活质量严重下降也成为其适应证之一。因此，随着医学人文理念的发展、移植技术本身的进步、移植免疫相关机制研究的深入，肝移植的适应证范围也在不断扩大。现今，肝移植的主要适应证见表7-6。
表7-6肝移植的主要适应证
二、乙型肝炎肝移植概况
病毒性肝炎是我国主要的公共卫生问题，也是我国最常见的肝病乃至肝衰竭的病因。这直接导致我国肝移植中乙型肝炎肝衰竭患者的比例远远高于国外，其发病特点及治疗原则与其他肝病有很大不同(如移植后的乙型肝炎复发)，这是我国肝移植学界需要共同面对的问题。
乙型肝炎的表现多种多样，如慢性肝炎、肝衰竭(包括急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭)、肝硬化(代偿期和失代偿期)，直至乙型肝炎相关性肝脏肿瘤。那么，对于乙型肝炎患者，是否需要进行肝脏移植、何时进行肝脏移植都是值得我们仔细思考的问题。前者是肝移植适应证的问题，而后者则是手术时机的问题：如果施行过早会增加患者不必要的风险和经济负担，因为患者有可能无须肝移植手术亦能获得康复，甚至较好生存质量地存活很长时间，而这样的情况是否会发生却是我们无法准确预测的；而如果手术施行过晚，乙型肝炎引起的肝脏功能障碍必将带来各种并发症，必将增加手术的危险性，甚至丧失手术的机会，并导致术后预后不良。对严重乙型肝炎患者施行肝移植手术，指征和时机的把握更为关键。
三、乙型肝炎患者行肝移植手术的临床及实验室指征
一般认为，当慢性乙型肝炎(CHB)患者出现以下情况时，应该考虑肝移植手术。
(1)肝衰竭明显，血清总胆红素水平>85.5μmol/L(5mg/dL)，凝血酶原时间延长，较正常对照值超过5s，血浆白蛋白浓度<25g/L，尤其是经过积极的护肝治疗及对症支持治疗，如输注新鲜血浆、白蛋白等处理以后，仍然没有显著改善，并有继续恶化的趋势时，应进行肝移植。
(2)出现一个或多个与肝衰竭或者门静脉高压相关的并发症：严重的肝性脑病、严重的凝血功能障碍、难以控制的食管和胃底曲张静脉破裂出血、顽固性腹水、自发性腹膜炎、肝肾综合征等。不论上述并发症是否反复出现，都可考虑肝移植。
(3)乙型肝炎引起的反复肝衰竭或者乙型肝炎肝硬化严重影响患者生活质量时，可以考虑进行肝移植：如严重嗜睡、难以控制的瘙痒、代谢性骨病、反复发作的细菌性胆管炎等。
(4)乙型肝炎与肝癌关系密切，若乙型肝炎患者血清甲胎蛋白浓度>200ng/dL，在进行有效抗病毒治疗后甲胎蛋白水平仍不下降甚至进行性升高时，往往意味着隐匿性肝癌病灶的存在，应考虑肝移植。
虽然有上述指征的描述，但是即便如此，临床工作中对乙型肝炎肝衰竭患者行肝移植手术的时机和指征的把握仍然是一大难题。如何对患者病情做出综合评估，数字化、量化是一种目前看来无可替代的方法，我们最常使用的是终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)及其衍生的众多评分系统。
1999年，Mayo Clinic提出了MELD评分以取代Child-Pugh分级来决定肝脏移植的紧急性。MELD的公式：“9.6×log(肌酐mg/dL)+3.8×log(胆红素mg/dL)+11.2×log(INR)+6.9×(病因：胆汁性或酒精性0；其他1)”，最初是用来预测肝硬化患者行经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TIPS)的预后，其分数的评判是基于总胆红素、国际标准化出血时间、血肌酐水平、病因等因素，与Child-Pugh分级相比的优势在于：使用客观指标，便于不同中心的统一评价和比较，并随着病情变化，其分数呈持续性变化，而Child-Pugh分级仅为3级，难以满足精确客观评价的需要。Saab等分析404例肝移植患者预后，发现术前MELD分值≤10、11～18、19～24、25～35和≥36的患者术后1年生存率分别为90%、89%、90%、79%和69%，术前MELD分值≤24和＞24的患者术后1年生存率分别为88%和65%，两者之间有显著性差异。但是，随着MELD评分的广泛应用，不论是在肝移植的时机评判上，还是在肝病的临床领域对患者预后和疗效的评判中，都发现了一些不够完善的地方，最大的问题在于：并发症的影响没有被纳入MELD评分系统。感染、肝性脑病、肝肾综合征、水及电解质紊乱、食管和胃底曲张静脉破裂出血等严重并发症均会严重影响预后及肝脏移植的适当时机，但是这些并发症均未被纳入MELD评分系统中。因此，MELD评分系统出现了许多的改进和修订“版本”，如MELD-Na［MELD+1.59×(135-Nammol/L)］(Na＜120mmol/L按120mmol/L计，＞135mmol/L按135mmol/L计，120～135mmol/L按实际值计)和iMELD［MELD+(0.3×年龄)-(0.7×Nammol/L)+100］，以及MESO评分［MELD/Na(mmol/L)×10］，但均未能较完善反映各种并发症的存在及其作用，在我国使用存在一定的局限性。
在我国，肝移植手术起步较晚，相关法规及制度极不完善，各地区间、各移植中心间难以顺利交流信息，极大地影响了供肝分配的及时性、合理性与公正性。单纯地依靠登记时间来确定移植手术等候时间是不科学的。如何在充分体现和考虑到中国肝移植的“乙型肝炎”背景下，尽量统一地综合评估乙型肝炎肝衰竭患者的病情、把握肝移植的时机、最大限度地实现供肝分配的及时、合理与公正，是我国肝病医师需要考虑的问题。现在我国已有几种评分系统存在，例如，我国中山大学附属第三医院感染科柯伟民教授创建的“广州评分”系统，选择肝性脑病、血清肌酐、凝血酶原活动度、血清总胆红素、肝脏大小(B超测量)、腹水量和胸水量(B超测量)，以及并发感染情况(外周血白细胞计数、中性粒细胞比例和胸部炎症影像)等临床指标，并按照严重性分别给予0~4分客观和简便的评分［评价为：Ⅱ-2(分组或病例对照分析研究)］(表7-7至表7-9)。
(https://www.daowen.com)
本预后评分系统和MELD评分系统均能较好地预测乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者的病死率，本预后评分系统和MELD评分系统的ROC曲线下面积分别为0.960(95％CI为0.944～0.977)和0.886(95％CI为0.852～0.920)，两者的95％CI无重叠，差异有统计学意义(p<0.01)，见图7-8至图7-10。
华中科技大学同济医学院附属同济医院马科等回顾性分析了248例HBV-ACLF患者，通过多因素回归分析发现，高国际标准化比值(INR)、2种及以上并发症和高胆红素血症是患者结局的独立预测因素，并建立判断预后的回归模型——同济预测模型(TPPM)。
p=1/(1+e-logit(P))
logit(p)=0.003×［总胆红素(μmol/L)］+0.951×INR+2.258×
［并发症常数：0，没有或只有一种并发症；1，并发2个或2个以上并发症］+
0.114×［lgHBV DNA(copies/mL)］-5.012
Hosmer和Lemeshow检验，TPPM对HBV-ACLF患者的预后判断有较好的拟合度(χ2=28.959，p<0.001)。针对本组248例患者，对TPPM和MELD评分系统进行ROC分析，显示TPPM评分的特异性和敏感性(特异性=94.7%，敏感性=89.6%)比MELD评分(特异性=90.2%，敏感性=87.8%)更好，比较曲线下面积(AUC)，TPPM评分(AUC=0.970，p<0.001，95% CI为0.941～0.988)比MELD评分(AUC=0.940，p<0.001，95% CI为0.903～0.966)有更好的预测价值(Z=2.428，p=0.015)。TPPM评分对乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者使用截断值0.22预测3个月的死亡率，阳性预测值为93.6%，阴性预测值为91.3%，提示TPPM评分模型对HBV-ACLF患者的预测价值在敏感性和特异性上均比MELD更好，但需要进一步的验证。
我国温州医科大学的评分系统选取：X=1.4053+3.6017×HRS(肝肾综合征)+1.2069×LC-1.1555×HBeAg(乙型肝炎病毒e抗原)-0.1003×ALB-0.042×PTA。并在多个肝病中心得以应用，证明了有效性和准确性。
总之，建立符合我国肝病实情的评分系统，并在多中心、大样本验证基础上进行统一运用，对于我国肝移植的深入、广泛开展至关重要，将在规范化和严谨性、科学性上与国际接轨，真正达到国际先进水平。
参考文献
［1］蔡常洁，陆敏强.重型肝炎肝移植围手术期治疗学［M］.广州：中山大学出版社，2008.
［2］Biggins S W，Kim W R，Terrault N A，et al.Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD［J］.Gastroenterology，2006，130(6)：1652-1660.
［3］Luca A，Angermayr B，Bertolini G，et al.An integrated MELD model including serum sodium and age improves the prediction of early mortality in patients with cirrhosis［J］.Liver Transpl，2007，13(8)：1174-1180.
［4］Huo T I，Wang Y W，Yang Y Y，et al.Model for end-stage liver disease score to serum sodium ratio index as a prognostic predictor and its correlation with portal pressure in patients with liver cirrhosis［J］.Liver Int，2007，27(4)：498-506.
［5］刘添皇，朱建芸，张绍全，等.乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭严重程度评估的预后评分系统的建立［J］.中华传染病杂志，2010，28(5)：293-296.
［6］Ke W M，Ye Y N，Huang S.Discriminant function for prognostic indexes and probability of death in chronic severehepatitis B［J］.J Gastroenterol，2003，38(9)：861-864.
［7］Ma K，Guo W，Han M，et al.Entecavir treatment prevents disease progression in HBV related acute-on-chronic liver failure：establishment of a novel logistical regression model［J］.Hepatology International，2012，6(4)：735-743.
［8］Sun Q F，Ding J G，Xu D Z，et al.Prediction of the prognosis of patients with acute-on-chronichepatitis B liver failure using the model for end-stage liver disease scoring system and a novel logistic regression model［J］.J Viral Hepat，2009，16(7)：464-470.