乙型重型肝炎(肝衰竭)的监护
朱跃科 段钟平
乙型重型肝炎(肝衰竭)患者由于肝功能严重受损，在肝衰竭基础上易相继发生多系统器官功能障碍或衰竭，从而严重危及患者生命，病死率极高。因此，乙型重型肝炎(肝衰竭)患者原则上应该收入重症监护病房(intensive care unit，ICU)进行监护与加强综合治疗，以提高抢救成功率与降低病死率。
1973年，伦敦国王学院肝病研究所建立了第一家肝衰竭监护病房，至2006年，已收治了各种原因所致的急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)(肝性脑病Ⅲ~Ⅳ度)患者2017例，患者生存率从20%提高到近60%，取得了显著成绩。在美国，随着监护与治疗技术的发展，近几十年来，急性肝衰竭患者的死亡率从80%降至33%。毫无疑问，重症监护手段在肝衰竭患者中的应用能够提高患者生存率，并为患者赢得了肝移植的宝贵时间。但肝衰竭患者病情的复杂性以及伴随的多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)，使得肝衰竭的治疗成为ICU中极具挑战性的工作。美国急性肝衰竭研究组(ALFSG)对ALF患者重症监护处置方面的推荐意见指出：当伴有显著肝细胞功能不足(国际标准化比值＞1.5)时，急性肝损伤患者应当住院治疗，而发生肝性脑病的患者则应立即转入ICU。原因之一在于有些ALF患者须立即进行特异性的病因治疗，如对乙酰氨基酚过量、毒蕈中毒诱发的暴发性肝衰竭患者。另一个原因则是肝衰竭往往伴有多个器官的功能障碍，如全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、感染、肝性脑病、血管张力不足导致的低血压、心功能不全、低血糖、急性肺损伤(acute lung injury，ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、消化道出血、急性肾功能障碍以及弥散性血管内凝血等。MOF是肝衰竭患者最常见的死亡原因(占比超过50%)，其严重程度与病死率高度相关，再加上感染、颅内高压(intracranialhypertension，ICH)、严重凝血功能障碍等，构成了肝衰竭患者的主要死因。因此，在治疗中采用重症监护手段以及维护各脏器功能稳定的治疗措施，对患者肝功能的恢复以及顺利过渡至肝移植起到至关重要的作用。但由于肝衰竭的特殊性，如血流动力学、凝血机制以及肝脏代谢等异常，在运用现代重症医学监护手段治疗肝衰竭的同时，不能完全套用，必须有其特殊性。另外，按组织学特征和病情发展速度，将肝衰竭分为急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLF)(具体诊断标准参见中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会联合发布的《肝衰竭诊治指南(2018年版)》。四者在病理生理特征上有较大差别，特别是CLF，是在肝硬化基础上发生的肝功能进行性减退和失代偿，更是表现出与前三者不同的病理生理过程，尤以门静脉高压基础上的并发症突出，因此，在常规重症肝病监护项目基础上，应分别采取相应的、有针对性的监护与管理措施。限于篇幅，本节不讨论慢性肝衰竭的监护。
一、乙型重型肝炎(肝衰竭)的常规监护
当一个患者拟诊为乙型重型肝炎(肝衰竭)时，应在全面询问病史、细致查体与理化检查的基础上，重点了解乙型肝炎重症化的促发因素与病程变化，区分急性、亚急性、慢性基础上急性加重或是慢性衰竭的病程，针对不同促发因素与病程特点，采取个性化的监测与治疗。乙型重型肝炎(肝衰竭)具有病情急、变化快、并发症多、病死率高等临床特点，所以除了积极进行病因治疗与保肝治疗外，还要高度重视对肝外各重要脏器的监护和治疗，为危重患者提供多脏器的功能支持，防治严重的并发症。因此，合并肝外器官损伤的肝衰竭患者必须入住ICU，绝对卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担，为患者提供个性化的护理，帮助患者尽快适应机体的功能障碍，减轻患者所承受的心理压力，增强患者战胜疾病的信心与依从性，提高患者配合治疗的积极性，特别是提高患者对抗病毒治疗、人工肝及血液净化治疗的依从性。
对于乙型重型肝炎(肝衰竭)患者，只要HBV DNA阳性，就应早期给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗。虽然抗病毒治疗本身不一定能改变肝衰竭患者的最终结局，但通过抑制病毒复制，减轻免疫反应和损伤，改善患者的肝功能，可以延缓或减少肝移植的需求。近20年的抗病毒治疗的研究与实践已表明，抗病毒治疗可以减少乙型重型肝炎(肝衰竭)患者的死亡率。
给予充分而又适度的营养支持，保证其能量供给［25~30kcal/(kg·d)］，以肠内营养为主，在患者不能耐受肠内营养时，及时给予肠外营养，以保证患者的能量需求。严密监测血清电解质、动脉血气、凝血酶原时间、血糖、转氨酶、胆红素等重要指标，注意纠正水、电解质及酸碱平衡失调，特别注意纠正低钠血症、低氯血症、低钾血症和碱中毒。肝衰竭患者易发生明显的低氧血症，与肝损害相互影响，肝细胞对缺氧尤为敏感，肝功能严重受损时，肝细胞摄氧能力下降，导致肝细胞进一步变性、坏死，更加重了肝损害，当血氧饱和度明显降低时，患者病死率明显上升。因此，重型肝炎患者的低氧血症是影响预后的一个不可忽视的重要因素，低氧血症一方面提示病情严重，另一方面也是病情进一步恶化的原因之一，给氧是改善低氧血症的有效措施之一。应给氧流量以1~3L/min为宜，维持血氧饱和度在95% 以上。肝衰竭患者需每日静脉滴注高渗葡萄糖液以维持基本能量，发生低血糖(血糖低于3.5mmol/L)者，更应补充50%葡萄糖液。肝衰竭特别是慢加急性肝衰竭患者和慢性肝衰竭患者极易发生稀释性低血钠，当血钠低于120mmol/L时，应严格限制水分摄入，采用泵控技术精确掌握液体入量，结合出量和血流动力学的变化来调整液体供给，保持机体内环境稳定。研究表明，几乎所有重型肝炎、肝衰竭患者都有营养缺乏和营养低下，这是患者容易并发感染、病情加重的重要因素。因此，最好是在饮食调查与能量代谢测定基础上，给予有针对性的营养支持治疗，从而有助于逆转肝衰竭、减少并发症。酌情、适量输注新鲜血浆、白蛋白和新鲜全血，可补充凝血因子，提高调理素水平，有利于预防出血和继发感染等并发症。在肝衰竭的整个病程中，是否出现并发症及其出现的早晚都是影响预后的重要因素，早期的并发症容易被忽视，而且重型肝炎的并发症一般是相互影响、互为因果的，往往是多个并发症的共同作用影响着患者的预后。因此，早期发现、密切监护并积极治疗各种并发症，是成功救治肝衰竭的关键。
二、乙型重型肝炎(肝衰竭)并发症的监护
(一)脑水肿与颅内高压的监护
1.颅内压监测
肝衰竭患者中，颅内高压(ICH)主要是由脑水肿造成的，急性肝衰竭患者的ICH发生率高达65%~75%，是急性肝衰竭常见的严重并发症，可引起致死性的脑疝形成，远高于慢性肝衰竭(ICH发生率为4%)。需要指出的是，尽管高氨血症与脑水肿高度相关，但发生肝性脑病的患者，并不代表就有ICH，例如失代偿期肝硬化患者发生肝性脑病时，多数情况下无明显ICH，但Ⅲ度以上肝病脑病患者常伴有不同程度的脑水肿或ICH。据伦敦国王学院肝病研究所报道，急性肝衰竭患者中由脑水肿所致死亡的发生率占25%以上。
急性肝衰竭患者发生脑水肿是多因素作用的结果，具体机制尚未完全清楚，其中一个主要机制是脑星形胶质细胞摄取氨后，产生具有渗透活性的谷氨酰胺并蓄积在细胞内，水被动流入细胞内导致脑水肿。在肝硬化合并高氨血症的患者的脑星形胶质细胞内，谷氨酰胺蓄积的速度相对较慢，能被由细胞内向外排出有机渗透性物质的速度所抵消，从而能维持细胞内外渗透压的相对平衡，这或许能解释为什么肝硬化患者较少发生脑水肿与ICH。另外，急性肝衰竭时糖无氧酵解代谢明显增强，易造成乳酸在体内蓄积，还有线粒体功能异常，这些能促进脑水肿形成，升高颅内压(intracranial pressure，ICP)。
当ICP＞20mmHg时称为ICH，当ICP＞25mmHg且持续10min以上，即称为显著ICH。另一个与ICH密切相关且对诊断与治疗具有指导意义的重要指标是脑灌注压(cerebral perfusion pressure，CPP)，CPP为平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)与ICP的差值(即CPP=MAP-ICP)，CPP的正常范围为60~80mmHg。因此，当发生ICH时，该公式可用来指导应用血管活性药升高MAP维持适当的CPP，从而维持脑的有效血供。有研究表明，当ICP＞25mmHg和CPP＜40mmHg持续2h以上的肝衰竭患者，神经系统功能即难以恢复，预后差，不应列为肝移植对象。但也有例外，如有文献报道，有4例ALF患者ICP＞35mmHg和CPP＜50mmHg持续24h以上，痊愈后神经系统功能完全恢复正常，这对前一研究结果无疑是个挑战。但多数学者认为，ICP ＞20mmHg，是进行降颅内压治疗的指征。尽管目前缺少明确指导治疗ICH的目标CPP阈值，多数机构在治疗过程中赞成维持CPP在 60~80mmHg。
由于存在严重凝血功能障碍，肝衰竭患者放置颅内压监测传感器的指征一直存有争议，争议焦点在于可能引起感染或颅内出血而危及患者生命。发生颅内出血的风险通常与放置不同种类的传感器及放置的位置不同(如硬膜外、硬膜下、脑室内等)有关，因颅内出血致死的发生率为1%~3%。但颅内压监测可以为临床医师提供实时的ICP变化信息与治疗管理ICH患者的可靠指导。少数欧美国家肝病中心的非随机对照研究表明，进行ICP监测指导治疗，确实能改善合并ICH的急性肝衰竭患者的预后。因此，美国急性肝衰竭研究组建议，对于ICH发生风险高的急性肝衰竭患者(如重度肝性脑病患者)，应当放置传感器进行ICP监测。
在我国，除少数专科机构能施行这种侵入性ICP监测外，绝大多数ICU还难以开展这种侵入性ICP监测，只能借助非侵入性的颅内压监测技术(如头颅CT、MRI、正电子发射断层扫描、脑电图(electroencephalogram，EEG)、多普勒脑血流探测等)，这些措施对ICH诊断的敏感性不如侵入性ICP监测，如CT虽能够显示一定程度上的脑水肿，但对判断是否存在ICP的敏感性不足20%；多普勒脑血流探测操作较方便，但对ICP判断的敏感性不足60%。因此，这些检查需结合神经系统功能的其他各种评价手段进行综合评价，指导治疗与判断患者预后以及决定是否可行肝移植术。
2.脑水肿和颅内高压的治疗
对于肝衰竭合并ICH的治疗，除了遵循神经系统专科病房内常见的ICH治疗措施外，还要结合肝衰竭病理生理特点采取对应治疗。防止或降低ICH的基本措施如下：将患者的床头抬高30°角，尽量保持颈部中直位，维持有效MAP、CPP 60~80mmHg及ICP＜25mmHg；避免低血压和低氧血症，维持正常的血容量，纠正加重脑水肿的因素，如缺氧、高碳酸血症、低血压、低血糖；尽量避免或减少疼痛刺激(包括吸痰)，对进行机械通气的患者，可维持轻度二氧化碳分压减低状态(PCO2 30~35mmHg)；血氨显著增高(＞150 mol/L)与脑水肿的发生高度相关，因此可给予相应的肠道去污措施(如应用门冬氨酸-鸟氨酸制剂、精氨酸等)促进血氨代谢，从而降低血氨；输注白蛋白，给予营养支持，可纠正低蛋白血症所致水肿；镇静剂、镇痛剂的使用可明显改善患者因干扰、疼痛刺激而出现的颅内压增高症状，但须注意调整剂量，应用期间每日唤醒患者进行评估。此外，在对伴有肝性脑病的患者进行复苏治疗时，由于低钠血症的存在，给予患者适当的高张盐溶液，以维持患者体内血钠浓度在正常范围上限或略高于正常值(145~155mmol/L)上限，有利于预防和缓解脑水肿的发生，但同时也须注意由于输入大量氯化钠导致的高氯性酸中毒。一些用于治疗ICH的药物的具体运用方法参见表10-2。对于伴有肾功能损伤或衰竭的ICP或肝性脑病患者，可行连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venoushemofiltration，CVVH)或蛋白质透析，对消除脑水肿、降低颅内压、降低血氨与促进患者苏醒具有一定疗效。理论上亚低温(核心体温32~34℃)疗法可通过以下几个方面的机制减轻脑水肿和降低颅内压：①使脑血流恢复正常；②通过抑制机体蛋白质的分解代谢降低动脉血氨浓度，从而减少透过血脑屏障的氨输送量；③减少脑特别是脑神经胶质细胞对氨的摄取；④减少脑组织暴露于氨后引起的脑内乳酸、谷氨酸(盐)的蓄积和细胞因子的产生。但近年的一些研究表明，亚低温疗法并无确切的改善急性肝衰竭患者的ICP和预后的疗效，该疗法仅被选择性推荐用于顽固性ICP患者。
表10-2肝衰竭患者脑水肿和ICH的药物治疗策略
(二)感染与脓毒症的控制
肝衰竭患者由于常有免疫功能抑制，肠道黏膜屏障损伤与通透性升高、肠道细菌与内毒素移位，加上各种血管、腔道导管的留置及多种侵入性操作，容易发生细菌或真菌感染甚至脓毒症(sepsis)、感染性休克(septic shock)。有统计资料显示，肝衰竭患者中细菌感染发生率在50%以上，真菌感染发生率为12%~30%。感染部位常为腹腔、呼吸系统、泌尿系统及胆道，较常见的感染细菌为大肠埃希菌、葡萄球菌属、链球菌属，真菌感染则以念珠菌感染常见，少见曲霉菌感染。
肝衰竭患者，由于肝组织本身发生严重炎症、坏死，常有严重的全身炎症反应综合征(SIRS)，发生感染时，则与感染所致SIRS即脓毒症重叠在一起；再加上部分患者由于脾功能亢进，白细胞计数基值本身就有可能低于正常水平下限；高动力的血液循环也使得基础心率较快；患者存在肝性脑病时表现为高通气状态、呼吸频率增快以及对体温的反应迟钝等。由此造成肝衰竭患者的临床表现与脓毒症较难鉴别，或脓毒症表现较其他危重患者更为严重。肝衰竭患者一旦发生感染，将导致病情快速进展，病死率显著升高，并且一旦发生严重感染，患者将不能接受肝移植。因此，国内外众多肝病中心提倡，肝衰竭患者从入院开始，即给予经验性抗感染治疗，防治感染成为肝衰竭治疗的重要措施。早期目标指导治疗(early goal-directed therapy，EGDT)严重脓毒血症、感染性休克虽然并不能显著改善患者预后，但在脓毒症的治疗中，特别是在没有完备的血流动力学监测手段的ICU，仍有一定的现实指导意义，该方案强调复苏最初3~6h须达到以下几个目标：中心静脉压(central venous pressure，CVP)8~12mmHg(1mmHg=0.133kPa)，平均动脉压≥65mmHg，尿量≥0.5mL/(kg·h)，中心静脉血氧饱和度(ScvO2)≥70%或混合静脉血氧饱和度(SvO2)≥65%。但在EGDT的应用中须注意肝衰竭患者的特殊性。由于肝衰竭患者存在低蛋白血症，且对自发性细菌性腹膜炎(SBP)以及大量放腹水的研究表明，采用人血白蛋白进行扩容代替常规液体复苏，可明显降低患者的病死率，因此，在肝衰竭并发脓毒症的早期液体复苏中应加用人血白蛋白。肝衰竭患者中血管活性药物应使用去甲肾上腺素，而不推荐使用多巴胺。因为肝衰竭患者对多巴胺反应较弱，且多巴胺有可能通过扩张肠系膜上动脉而导致门静脉压力的进一步增高。由于肝衰竭患者处于高动力循环状态，单位时间内氧的输送相对较高，静脉血氧饱和度往往较高，从而导致适用于一般危重患者的标准也许不适用于肝衰竭患者复苏的评估。CVP也可能由于胸、腹水的存在而受到影响。此外，乳酸浓度增高提示微循环灌注障碍，可间接反映危重患者病情严重程度与预后，但由于肝衰竭患者肝功能受损、乳酸代谢异常，血内乳酸浓度即使在不存在无氧代谢的情况下也有所增高。综上所述，EGDT原则应在结合肝衰竭的特殊病理生理条件下进行分析及应用。动态监测血乳酸浓度变化，对合并脓毒症、感染性休克的肝衰竭的液体治疗具有一定的指导意义。
与其他严重感染的处理原则一样，肝衰竭患者一旦拟诊有细菌感染，应在1h内进行抗感染治疗，根据区域内细菌感染及耐药菌的流行病学，选择高效、广谱抗生素，并在进行抗感染治疗之前采集血或其他标本进行细菌培养，在培养结果及药敏试验结果报告后，及时调整为相对窄谱抗生素进行目标治疗。每48~72h评价抗感染治疗的效果，具体评价指标包括患者感染症状与体征的变化、细菌培养、血常规及白细胞分类、内毒素检测、血清降钙素原(PCT)检测等。另外，可借助影像学检查确定感染灶，某些病原体感染所显示的特征性的影像学改变对确定感染性质均具有重要意义。怀疑有侵袭性真菌感染时，尽可能做组织学检查明确，但在临床上有一定困难，重点在于评估患者是否有真菌感染的高危因素、抗感染治疗的过程与效果，有必要做G试验(β-D葡聚糖试验)与GM试验(半乳甘露聚糖抗原试验)，为临床拟诊有无真菌感染提供证据，并进行抗真菌感染的疗效评价。需要注意的是，在选择抗感染治疗药物时，应尽量避免应用致肝损伤的抗生素。
(三)血流动力学异常的监护
肝衰竭的血流动力学改变与内毒素血症所致的脓毒性休克相似，呈现出明显的血流分布异常的特点，具体表现为内脏与门静脉血流量增加，门静脉压力升高，中心静脉的回心血流量减少，心、脑、肾等重要脏器血供减少。因此，有必要进行液体复苏和应用血管活性药物升高MAP(＞65mmHg)以改善重要脏器灌注。为此，通过置入一根中心静脉导管监测中心静脉压(CVP)与ScvO2或SvO2，对指导液体复苏与血管活性药物的应用具有重要意义。在有条件的ICU，可通过置入肺漂浮导管(Swan-Ganz导管)或应用脉搏波型轮廓分析指示性连续心输出量监测(PiCCO)等有创血流动力学监测技术来监测较CVP更有价值的、能更精确指导容量复苏的一些血流动力学指标。研究表明，用PiCCO监测的脉搏压力变异度(PPV)、每搏输出量变异度(SVV)和胸腔内血容量指数(ITBI)用于机械通气的失血性休克容量状态的评价，明显优于心率(HR)、平均动脉压(MAP)、中心静脉压(CVP)和肺动脉嵌顿压(PAOP)，PPV、SVV持续监测可较准确地指导液体复苏。但也有研究表明，由于肝衰竭患者自身存在门静脉高压基础上的血流动力学异常，用PPV、SVV监测指导液体复苏的价值要低于非肝病的脓毒症患者。
几乎所有肝衰竭患者表现出对肾上腺素α受体激动剂(如肾上腺素、大剂量的血管加压素、特利加压素等)的缩血管效应的反应性降低。肾上腺素α受体激动剂能使周围组织的氧输送减少、内脏血流减少或缺血。由于脑部血管丧失自身调节能力，特利加压素使脑血流增加的同时也使ICP升高。当急性肝衰竭时，肾上腺素β受体的敏感性似乎没有下降，多巴胺和去甲肾上腺素在增加心输出量的同时，也能增加肝脏血流量，但多巴胺是以增加心率与心肌耗氧量为代价起到这些作用的，而适量去甲肾上腺素则不明显增加心率与心肌耗氧量。因此，去甲肾上腺素常被作为急性肝衰竭时的一线血管活性药物调整血流动力学异常。
急性和亚急性乙型重型肝炎(肝衰竭)患者，存在肾上腺的相对功能不足，给予应激剂量的糖皮质激素能减少去甲肾上腺素的用量，当患者在经过充分的液体复苏及血管活性药物支持后，仍表现出持续性低血压，无禁忌证时可考虑应用糖皮质激素。
(四)呼吸系统的监护
肝衰竭患者常发生低氧血症(hypoxemia)、急性肺损伤(acute lung injury，ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。发生Ⅲ~Ⅳ度肝性脑病的肝衰竭患者，因咳嗽反射降低、气道清洁功能低下及呼吸功能的不同程度抑制，应进行选择性气管插管保护气道和机械通气(MV)。当进行气管插管时，应给予预吸氧，防止过度通气，避免低血压。应用丙泊酚镇静、在咽喉与气管内喷洒利多卡因，能最大限度减少插管过程中可能发生的ICP突发性升高。为顺利行气管插管，可优先选择顺阿曲库铵作为诱导麻醉后的肌松药，因为作为非去极化型肌松药的顺阿曲库铵具有起效快(1min)，持续时间短(15min)，治疗剂量时不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，以及在一次性静脉注射后40~60min即可进行神经系统功能评价等优点。本品用于成人插管的推荐剂量为每千克体重0.15mg或遵医嘱。用丙泊酚诱导麻醉后，按此剂量给予本品，120s后即可达到良好至极佳的插管条件。
目前对急、慢性肝衰竭患者进行机械通气的模式选择尚无共识，容量控制(volume-controlled，VC)或压力控制(pressure-controlled，PC)模式均可选择。肝衰竭患者中，常有低蛋白血症、低胶体渗透压，从而促进肺水肿的发生，胸壁水肿、胸腹水以及肺间质水肿等都会进一步降低胸壁顺应性。因此，在呼吸支持治疗中，应采用低潮气量肺保护性通气策略，具体的呼吸机设置如下：潮气量为4~6mL/kg，平台压≤30mmHg。其目的是最大限度减少机械通气导致的气压伤(barotrauma)与生物伤(biotrauma)，从而减少呼吸机相关ALI/ARDS。然而，在实行这种肺保护性通气策略过程中，有可能发生低通气所致的PCO2升高与高碳酸血症，导致脑部血管扩张与ICP的进一步升高。为防止发生这种情况，可以将呼吸频率适当增快，保持适当的每分通气量。此外，液体控制治疗可以减少肺水肿的发生，适当的呼气末正压(positive end expiratory pressure，PEEP)有助于肺复张及改善低氧血症。但这有可能减少肝脏血流量与回心血流量。因此，建议在血气分析、呼吸力学与肺功能监测及有效的血流动力学监测条件下，平衡机械通气所带来的利与弊，探索出适合肝衰竭及其他重症肝病病情特点的呼吸支持模式与参数。
(五)凝血功能异常的监护
几乎所有重症肝病患者有凝血功能异常，在50%~70%的急性肝衰竭患者中血小板减少，但发生机制不详。例如，血清血小板生成素水平与血小板计数不相关。但有趣的是，尽管肝衰竭患者有严重凝血功能障碍和高出血风险，但据统计，只有大约5%的ALF患者发生过自发出血。由于没有肝硬化那么显著的门静脉高压(portalhypertension，PH)，因消化道曲张静脉破裂出血的可能性几乎没有，而且，自发的颅内出血也异常罕见。因此，若非血小板计数＜10000/mm3，在没有出血的情况下，不主张大剂量输注血小板或输血治疗。如果发生感染或脓毒血症，推荐维持血小板计数＞20000/mm3即可。如计划行侵入性诊疗，则应使血小板计数＞50000/mm3。肝衰竭患者中，血小板与凝血因子除了产生与合成减少外，也存在消耗增加。另外，也存在抗凝血蛋白质减少，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C/S等合成减少。由于存在这种凝血因子间的失衡，肝衰竭患者有发生栓塞或血栓形成的风险。
由于肝脏合成的凝血因子(如因子Ⅴ、Ⅶ)与国际标准化比值(INR)是反映肝脏合成功能与肝脏功能恢复较敏感的生化指标，因此，国外学者不主张在无活动性出血或INR特别延长的情况下给患者输新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)。研究表明，输血浆不改善预后，原因是常规分离的FFP中活性成分有限且在输入人体后发挥活性的时间很短，不能持续改善肝衰竭患者的凝血功能，而且许多成分对凝血功能监测有干扰。维生素K的应用(如每日5~10mg皮下注射，持续3天)有可能影响甚至损害肝功能，故也不主张在没有活动性出血的肝衰竭患者中常规应用。但肝衰竭患者在应用广谱抗生素条件下，应适当补充维生素K。FFP的输注与血浆置换(plasma exchange，PE)有可能给急性肝衰竭患者造成容量负荷过重及输血相关ALI等额外风险。上述观点与国内学者主张给肝衰竭患者选择性输注新鲜冰冻血浆、维生素K及血浆置换的观点相悖，可能是由于国内外学者在肝衰竭的类型、病程及病理生理的认识上存在差异，具体需要积累更多循证医学的证据。
如果计划给急性肝衰竭患者施行一项侵入性诊疗操作，如进行ICP监测、动静脉导管的置入等，国外的经验是，可临时应用活化的重组Ⅶ因子(Novo-7)将INR纠正后，再施行侵入性诊疗操作。由于重组Novo-7价格高昂，难以常规用于凝血功能障碍患者有创操作时的出血预防，笔者的经验是术前给患者输注FFP、术中术后应用卡络磺钠(或酚磺乙胺)、血凝酶及维生素K等，在一定程度上可改善PTA或INR，减少出血。
(六)上消化道出血的防治
一项多中心调查发现，机械通气＞48h、凝血异常是导致危重患者胃肠道出血的独立危险因素。肝衰竭患者本身存在严重的凝血功能障碍，再加上重度SIRS或脓毒症，特别是急性肝衰竭患者，易发生应激性胃肠黏膜的糜烂与溃疡出血。因此肝衰竭患者是上消化道出血的高危患者。
预防性应用H2受体阻断剂和硫糖铝，可显著降低上消化道出血的发生率。与硫糖铝相比，H2受体阻断剂在防止出血方面可能更加有效，但需经进一步的证明。硫糖铝可作为二线预防性用药。一般推荐肝衰竭患者应接受H2受体阻断剂或质子泵抑制剂(或用硫糖铝作为二线用药)治疗，以预防因应激性溃疡导致的相关性胃肠道出血。其实，预防应激性溃疡与保护胃肠黏膜屏障最好的措施是尽早进行肠内营养(enteral nutrition，EN)，但前提是维持有效的胃肠道血液灌注与氧供、无活动性胃肠出血与胃肠梗阻，否则会加重胃肠道功能障碍与出血。
(七)肾衰竭的监护
急性肾损伤或急性肾衰竭是肝衰竭的常见并发症，发生率为50%~70%，是患者转入ICU的常见原因之一，也是影响患者预后的重要因素之一。损伤肾功能的常见原因有多种，如SIRS或脓毒症累及肾脏、摄入液量不足影响肾脏灌注、药物的肾毒性损害、全身性血管扩张剂的大量应用、肝肾综合征等。此外，部分肝衰竭患者中出现的腹水、腹腔内出血以及肠道、腹壁的严重水肿也可导致腹内高压和腹腔间室综合征，致肾血流量减少而影响肾脏功能。肝衰竭患者，一旦发生肾衰竭，其预后明显变差，死亡风险显著增加。因此，应密切监测患者24h出入液量与每小时尿量变化，每天监测患者血电解质、肌酐与尿素氮、尿常规与生化，计算肌酐清除率等，以期早期发现肾功能损伤，必要时借助影像学检查手段，排除肾器质性损害。及时纠正上述各种致肾损伤因素是预防与处理急性肾功能障碍的主要前提。对已发生急性肾衰竭的患者，如符合指征，建议及时行肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)。由于血液透析(hemodialysis，HD)时液体快速出入，有影响心脏功能及导致ICP突然升高的风险，故推荐持续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)，其较肾透析更大的优势就是对血流动力学影响小。持续性血液滤过(CHF)、血浆透析滤过(PDF)、分子吸附再循环系统(MARS)具有降低血乳酸、血管活性药物用量等方面的作用，同时能够去除血中毒性物质，值得推荐应用。由于肝衰竭患者不能耐受乳酸负荷，故在行CHF时，不主张用含乳酸的置换液，推荐用含碳酸氢盐缓冲液的置换液。对于Ⅰ型肝肾综合征，慎重选择恢复有效循环血容量的措施，一般主张用白蛋白等胶体溶液，并联合使用血管活性药物，如特利加压素、血管加压素、去甲肾上腺素或奥曲肽等，可在一定程度上改善肾功能。在保证有效血容量的同时，大量放腹水减轻腹内压，以保证有效的肾脏灌注压力，但须根据腹内压的高低进行判断。
(八)营养支持治疗
营养代谢的紊乱在乙型重型肝炎(肝衰竭)患者中普遍存在，由于肝脏将乳酸代谢为丙酮酸的能力下降，在肝衰竭患者中，需要考虑到发生乳酸酸中毒的可能。乳酸酸中毒一旦发生，病死率极高，患者对治疗反应不佳，因而预防比治疗更为重要。主要措施包括保证氧供、有效的组织灌注、充分而又适量的能量支持及防止各种诱发乳酸酸中毒的因素。由于糖异生作用减弱、肝糖原储备减少与分解增强，患者常发生低血糖症，因此，应给患者连续输注葡萄糖和增加血糖监测次数，在ICU建议每2~4h床旁监测一次血糖。低钠血症、低钾血症、低镁血症等很常见，注意及时纠正。低磷酸盐血症在肝衰竭患者中也较常见，特别是在代谢性或呼吸性碱中毒情况下容易发生，患者可出现溶血、倦怠、软弱及抽搐或惊厥等，应注意及时补充磷酸盐制剂来纠正。另外，由于肝细胞再生时细胞内对磷酸盐的需求增加，也可表现出低磷酸盐血症，这种情况在急性肝衰竭患者中相对多见，这虽提示患者预后良好，但也应注意及时纠正。
ALF患者的能量代谢特点尚未完全清楚，但可以肯定的是多数患者处于高代谢状态。但与此不同的是，首都医科大学附属北京佑安医院的研究表明，慢性乙型重型肝炎(肝衰竭)患者的能量代谢呈现出静息代谢率(RMR)、糖的氧化率与呼吸商(RQ)明显降低，而脂肪与蛋白质的氧化率相对增高，尤其以脂肪的氧化率增高显著等特点。用Harris-Benedict公式来预测肝衰竭患者的能量代谢不够准确，患者个体间及各自病情有较大差异，无论是ALF还是ACLF患者，最好还是以间接测热法来评价患者的能量需求与指导个体化的营养支持治疗。能量与营养物质供应不足不利于肝细胞再生与修复，供应过度则增加肝脏负担与加重代谢紊乱，也不利于肝功能恢复。提倡早期肠内营养(enteral nutrition，EN)，可减少感染性并发症、应激性胃溃疡与出血的发生，以碳水化合物供热为主，提供的热量应达到每日总热量的55%~60%，余下的热量由脂肪制剂供给，脂肪供应量每日不超过1 g/kg(体重)。每日蛋白质供应量至少1.2g/kg(体重)(恢复期除非有明显肝性脑病，一般不严格限制蛋白质摄入量)，肝性脑病时每日蛋白质供应量减少至0.5～1.0g/kg(体重)。注意补充矿物质、微量元素与维生素。如患者不能耐受肠内营养，及时给予完全肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)，以保证患者的能量需求，随着胃肠功能恢复而逐渐过渡到EN。在静脉持续输注葡萄糖液的同时给予胰岛素治疗，将血糖控制在正常范围内，避免血糖出现大幅波动。在肝衰竭患者中，支链氨基酸并未显示出较其他氨基酸配方的优越性。左旋鸟氨酸与左旋精氨酸的输注能降低血氨水平与防治肝性脑病，并且能减轻脑水肿。应避免使用含有谷氨酰胺的神经营养制剂，因为谷氨酰胺会加重肝衰竭患者脑水肿。
需要指出的是，以上结论多基于急性和慢加急性肝衰竭进展期的研究。对恢复期尤其是ACLF、CLF等病程较长的患者，应积极给予营养风险筛查及营养治疗。笔者有限的经验表明，给所有肝衰竭患者进行营养风险筛查(应用NRS 2002工具)、保持患者基本热量摄入(20~35kcal/(kg·d))、维持患者住院期间实际体重不下降、给患者实行夜间加餐(LES)，加餐制剂以碳水化合物为主、所含热量为150~200kcal的食物，能有效预防肝衰竭患者发生夜间与凌晨低血糖、体质蛋白分解、感染及消瘦等并发症，促进肝功能恢复。
(九)持续性血液净化技术在肝衰竭中的应用
自1977年Kramer等率先提出连续性动-静脉血液滤过概念以来，持续性血液净化技术(continuous blood purification，CBP)就迅速在急、危重症患者的救治中得到广泛应用，已经从最初的提高危重急性肾衰竭的疗效，扩展到临床上各种常见的危重病例的急救治疗中，且取得了显著疗效，在急性肝衰竭、肝肾综合征、全身炎症反应综合征、脓毒血症、多器官功能障碍综合征等患者中都有成功应用的报道。临床治疗重症患者，尤其是血流动力学不稳定和严重高分解代谢的患者，通常首选此项治疗。它可为包括肝衰竭在内的各种危重症患者在控制水、电解质和酸碱平衡，维持内环境稳态，保证输入大量液体(包括药液)的需要，摄入足量的蛋白质和热能等方面创造有力支持。在方法上，CBP克服了间断性血液透析(intermittenthemodialysis，IHD)很可能导致的血流动力学不稳定，并由此引起的低大脑灌注压和颅内压增高等缺点。根据削峰作用理论，HV-CVVH＞90mL/(kg·d)能有效调节体内炎症因子(如IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF、C3a 和C5a 等)水平，从而减少脓毒症时血管活性药物的使用。在动物实验中，采用该方法也显著提高了生存率。所有这些研究为CBP治疗肝衰竭伴有严重血流动力学紊乱的患者提供了一定基础。ALF、SALF及ACLF等患者常有明显的SIRS或脓毒症、急性肾功能损伤或衰竭、脑水肿或ICP、肝性脑病等并发症，这些都是施行CBP治疗的指征。由于肝衰竭患者存在严重的凝血功能障碍与独特的血流动力学异常(见前)，因此，在CBP治疗过程中，不能应用常规剂量的肝素抗凝，否则容易引发出血；患者不能耐受大的治疗剂量，否则易加重本已存在的血流动力学异常甚至导致低血压休克或脑水肿与ICP。对于存在出血倾向的肝衰竭患者，建议用前稀释无肝素抗凝法，但应用这种方法时需注意避免容量超负荷。还有一个值得推荐的抗凝方法是体外局部枸橼酸盐抗凝法，即在滤器动脉端输入枸橼酸钠(速度为血流量的3%~7%)，从静脉端用氯化钙中和。为了避免发生代谢性碱中毒和高钠血症，需同时使用低钠(117mmol/L)、无碱基及无钙透析液，运行过程中注意监测游离钙、血气并及时调整。为防止血流动力学异常加重，在CBP治疗过程中应注意监测血压与CVP变化及出入液体量的管理，如患者出现血压降低，可适当调整血流量、滤过率等参数，必要时加用适量的血管活性药物等来纠正CBP治疗过程中出现的血流动力学异常。
另外，目前广泛开展的人工肝支持技术(血浆置换、血液透析滤过、分子吸附再循环系统等)在广义上也属于血液净化技术范畴，已经成为乙型重型肝炎(肝衰竭)综合治疗措施中的重要组成部分，可根据患者的具体病情变化、症状和治疗目的选择单一或组合模式进行支持治疗。
(十)肝衰竭的预后评估
目前针对肝硬化、肝衰竭的预后评分模型有许多，如针对急性肝衰竭的英国皇家学院标准(KCC)及其改良版评分标准，常用于肝硬化预后评估的Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级评分、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分、MELD衍生的评分模型(MELD-Na、iMELD)，适用于ACLF预后评估的欧洲肝脏研究学会慢性肝衰竭联盟建立的CLIF-SOFA评分系统、APASL-ACLF联盟建立的AARC-ACLF评分系统等。这些评分系统在评估相应肝衰竭的预后、区分不进行肝脏移植能够自发恢复或死亡的患者，进而对那些不能自发恢复的患者尽早行肝移植、挽救患者生命等方面具有一定的指导意义。
由于肝衰竭已不是单纯的肝病，而是一种累及多个器官系统的类似于重症脓毒症的综合征，病情严重、复杂并且不断地进展变化，上述评分系统的共同特点是选择肝衰竭发病初始时有限的几种指标进行计算来预测整体预后，会难以避免地出现一些共同缺陷：①肝衰竭中涉及的各器官功能障碍用一两个指标来评价显然是不够全面和准确的；②每个指标与所代表的器官系统的功能障碍变化并不呈线性关系；③各指标变化与肝衰竭的整体预后不呈平行关系；④这些模型中缺乏量化评价肝衰竭过程中发生率较高的一些并发症指标，如肠胃功能障碍或衰竭、感染等，这些并发症对肝衰竭的预后有重要影响；⑤肝衰竭中的肝损伤及其发展过程中的各器官系统间的动态相互影响及所呈现的机体整体功能的动态变化，是目前所有这些评分系统难以准确量化评价的最大课题。
总之，乙型重型肝炎(肝衰竭)不能简单以一种单纯的疾病待之，应从重症医学角度，将其视为综合征，是与其他各种不同病因所致严重肝损伤具有相同终末期表现的器官功能衰竭。目前尚缺乏特异性、敏感性俱高的预后评估模型来准确判别能够恢复或需要肝移植的肝衰竭，因此在面对一个肝衰竭患者，用上述模型评估患者预后时，需要进行动态评估并及时修正、调整评估的结论，同时需要结合肝病专家、器官移植专家与重症监护专家的会诊意见，对患者的预后做出尽可能准确的评估及是否行肝移植的决定，其中凝血功能障碍与肝性脑病的程度与发展趋势是评价预后较重要的两项参考指标。综合、全面的支持治疗可为肝脏再生提供帮助，并赢得等待肝移植的时间。
(十一)ICU内肝衰竭患者的护理
肝衰竭是急、慢性乙型肝炎发展中的最危重阶段，肝性脑病、出血、肝肾综合征、内毒素血症、电解质紊乱等并发症是造成患者死亡的重要原因，早期发现、及时处理对挽救患者生命是非常重要的。ICU的护士24h在床边对患者进行护理，她(他)们对患者病情观察的细致程度、预警能力、对专业知识的了解程度及责任心在很大程度上影响着对危重症患者监护的质量高低。现将在ICU内对肝衰竭患者的病情观察与护理内容介绍如下。
1.病情观察内容
(1)观察患者的神志及言行表现。肝性脑病为肝衰竭的常见表现及致死原因之一，因此要特别注意观察患者的神志是否清楚，性格和行为有无异常，如无故大哭大笑，衣服上下倒穿，表情淡漠，突然沉默寡言或喋喋不休等，常为肝性脑病的先兆；如患者由躁动不安转入昏睡状态，对周围环境反应迟钝，强刺激才能唤醒，常提示肝性脑病加重；如患者表情淡漠、面色苍白、大汗淋漓等，常为大出血或休克的先兆，应及时报告医师处理。
(2)观察患者的呼吸有无异常。呼吸异常常出现在肝昏迷、出血或继发感染时，因此，应密切注意观察患者呼吸情况，注意观察患者的呼吸频率、节律及呼吸的气味等，闻及患者呼出的气味有肝臭味时，提示大面积肝坏死，随时可能发生肝性脑病(肝昏迷)，应立即通知医师及时救治。
(3)观察患者体温的变化。肝衰竭患者因肝细胞坏死常出现持续低热，如患者的体温逐渐并持续升高，常提示有继发感染的可能，用物理降温或药物退热者，应每半小时测体温1次并做记录，为治疗提供依据。
(4)观察血压、脉搏的变化。如患者的血压明显下降，脉搏加快、细速，常提示有大出血或休克的可能，如脉搏缓慢、洪大有力，同时伴有血压升高、呼吸深慢，常为颅内高压的先兆。对于肝衰竭患者，做肝穿刺或腹腔穿刺放腹水等有创诊疗时和处理后，需安排专人观察，定时测量血压并做记录。
(5)准确记录每日出入液量。注意观察尿量的变化及尿液的颜色和性质，如患者的尿量突然减少或无尿，常为合并肾衰竭的征象或大出血和休克的先兆，应及时报告医师处理。
2.生活卫生护理
保持床铺及病室整洁干净，定期对环境及相关物品消毒。加强对患者的皮肤护理，经常按摩受压部位，防止压疮的发生；保持患者的呼吸道通畅，勤翻身，叩背，吸痰，以防止呼吸道感染及坠积性肺炎的发生；做好口腔护理，对神志清楚者可督促其进食后漱口，早晚刷牙，对病重而生活不能自理者，可按病情需要适当增加口腔护理的次数，昏迷患者，可用开口器协助擦洗护理。(https://www.daowen.com)
3.饮食护理
肝衰竭患者的饮食应以富含碳水化合物和维生素及适量蛋白质为基本原则。避免食用粗糙、坚硬、油炸和辛辣食物，以免损伤食管黏膜诱发出血。因肝衰竭患者肝脏功能多严重受损，清除氨的能力下降，故蛋白质饮食要适当控制，特别是含芳香氨基酸多的肉类，以防诱发肝昏迷。出现肝昏迷时，应严禁蛋白质饮食，同时控制钠盐和水的摄入量。
4.心理护理
肝衰竭患者大多病情危重，抢救治疗难度大，患者常会产生悲观、恐惧、绝望、孤独等不良情绪，护理人员除做到勤巡视、细观察外，还应重视并满足患者的心理需求，可选择适当的语言进行安慰，多向患者说明治疗的进展情况以及相应的护理程序，使患者明白必须主动配合才能得到最佳疗效，才能战胜疾病，尽可能消除其恐惧、悲观、绝望等消极情绪，帮助患者建立战胜疾病的信心。
5.特殊护理
1)肝性脑病的护理
因肝衰竭患者的肝脏功能受损严重，清除氨的能力下降，患者常会出现肝性脑病(肝昏迷)。并发肝性脑病时，患者可取仰卧位，头偏向一侧，以保持呼吸道通畅；给予持续低流量吸氧，以改善机体的缺氧情况，防止脑缺氧；发生Ⅲ~Ⅳ度肝性脑病的肝衰竭患者，因咳嗽反射降低、气道清洁功能低下及呼吸功能的不同程度抑制，应进行选择性气管插管保护气道和机械通气，并给予鼻饲饮食，以保持机体足够的营养代谢；有躁动时应安排专人护理，以防止坠床，仔细观察并记录患者的意识状态、瞳孔大小、对光反应、角膜反射及压眶反应等；一般肝性脑病患者常伴有尿失禁或尿潴留，应留置导尿管，每小时记录尿量，观察尿液的颜色、性质等，定期送尿液检查；保持外阴清洁，注意肛周及会阴皮肤的保护。
2)上消化道大出血的护理
肝衰竭患者因为肝功能严重受损致凝血因子合成障碍，患者常有明显的出血倾向，上消化道大出血是导致肝衰竭患者死亡的重要原因之一。在上消化道大出血期间，患者应严格禁食水，不恰当的进食水有加重或引发再次出血的可能。绝对卧床休息，应保持去枕平卧位，头偏向一侧，以免误吸；持续低流量吸氧，机体缺氧会严重地损伤本已衰退的肝功能，给抢救带来困难；详细记录出血量及性质，密切观察患者的一般情况，如脉搏、血压、神志、甲床、四肢温度等，以判断出血情况，如患者出现面色苍白、心慌、大汗、烦躁、脉搏细速等，为再次大出血的先兆，应立即通知医师，并做好抢救准备。注意观察大便的颜色、次数及量以判断有无继续出血的迹象。为了清除肠道内积血，减少患者肠道内血氨吸收，可用弱酸溶液灌肠，严禁用碱性溶液灌肠。做好患者的心理护理，突然出现的大量呕血、便血常会刺激患者，使之产生恐惧、忧郁、绝望等消极情绪，应做好解释安慰工作，尽可能地消除患者的消极情绪，帮助其建立战胜疾病的信心。
由于肝衰竭病情变化快，并发症多而严重，护理措施的准确、到位是抢救成功的最基本条件，对于患者的任何病情变化，须做到早发现、早诊断、早治疗，只要医护人员全身心投入疾病的护理治疗中去，许多并发症可以避免发生，从而提高抢救成功率、降低病死率。
危重患者的生存率随着危重症医学的快速发展得到显著提高，新的监护手段和治疗方法也不断更新、出现。随着这些措施在肝衰竭患者中的应用，患者的预后也得到了明显改善，即使不能使患者肝功能完全恢复，也能为更多的患者过渡到肝移植赢得宝贵时间。但在实际工作中，应在对患者所处病理生理状态、病情的可控制性、是否拟行肝移植术、患者或家属对加强监护与治疗的理解与可承受程度等因素进行综合评价的基础上，做出是否收入ICU接受监护与加强治疗的决定，尽可能为能在ICU的监护与综合救治中获益的肝衰竭患者赢得生机。
参考文献
［1］Cardoso F S，Marcelino P，Bagulho L，et al.Acute liver failure：an up-to-date approach［J］.J Crit Care，2017，39：25-30.
［2］Hernaez R，Solà E，Moreau R，et al.Acute-on-chronic liver failure：an update［J］.Gut，2017，66(3)：541-553.
［3］Stravitz R T，Kramer A H，Davern T，et al.Intensive care of patients with acute liver failure：recommendations of the U.S.Acute Liver Failure Study Group［J］.Crit Care Med，2007，35(11)：2498-2508.
［4］中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2018年版)［J］.中华传染病杂志，2019，37(1)：1-9.
［5］Findlay J Y，Fix O K，Paugam-Burtz C，et al.Critical care of the end-stage liver disease patient awaiting liver transplantation［J］.Liver Transpl，2011，17(5)：496-510.
［6］Mohsenin V.Assessment and management of cerebral edema and intracranialhypertension in acute liver failure［J］.J Critl Care，2013，28(5)：783-791.
［7］Kok B，Karvellas C J.Management of cerebral edema in acute liver failure［J］.Semin Respir Crit Care Med，2017，38(6)：821-829.
［8］Shalimar，Rout G，Jadaun S S，et al.Prevalence，predictors and impact of bacterial infection in acute on chronic liver failure patients［J］.Dig Liver Dis，2018，50(11)：1225-1231.
［9］Fernández J，Acevedo J，Wiest R，et al.Bacterial and fungal infections in acute-on-chronic liver failure：prevalence，characteristics and impact on prognosis［J］.Gut，2018，67(10)：1870-1880.
［10］Canabal J M，Kramer D J.Management of sepsis in patients with liver failure［J］.Curr Opin Crit Care，2008，14(2)：189-197.
［11］Ellis A，Wendon J.Circulatory，respiratory，cerebral，and renal derangements in acute liver failure：pathophysiology and management［J］.Semin Liver Dis，1996，16(4)：379-388.
［12］MacGilchrist A J，Sumner D，Reid J L.Impaired pressor reactivity in cirrhosis：evidence for a peripheral vascular defect［J］.Hepatology，1991，13(4)：689-694.
［13］Shawcross D L，Davies N A，Mookerjee R P，et al.Worsening of cerebralhyperemia by the administration of terlipressin in acute liver failure with severe encephalopathy［J］.Hepatology，2004，39(2)：471-475.
［14］Weiss E，Paugam-Burtz C，Jaber S.Shock Etiologies and Fluid Management in Liver Failure［J］.Semin Respir Crit Care Med，2018，39(5)：538-545.
［15］Annane D.Glucocorticoids in the treatment of severe sepsis and septic shock［J］.Curr Opin Crit Care，2005，11(5)：449-453.
［16］Harry R，Auzinger G，Wendon J.The clinical importance of adrenal insufficiency in acutehepatic dysfunction［J］.Hepatology，2002，36(2)：395-402.
［17］Strauss G I，Hgh P，Mller K，et al.Regional cerebral blood flow during mechanicalhyperventilation in patients with fulminanthepatic failure［J］.Hepatology，1999，30(6)：1368-1373.
［18］Strauss G，Hansen B A，Knudsen G M，et al.Hyperventilation restores cerebral blood flow autoregulation in patients with acute liver failure［J］.J Hepatol，1998，28(2)：199-203.
［19］Brienza N，Revelly J P，Ayuse T，et al.Effects of PEEP on liver arterial and venous blood flows［J］.Am J Respir Crit Care Med，1995，152(2)：504-510.
［20］Schiodt F V，Balko J，Schilsky M，et al.Thrombopoietin in acute liver failure［J］.Hepatology，2003，37(3)：558-561.
［21］Valla D，Flejou J F，Lebrec D，et al.Portalhypertension and ascites in acutehepatitis：clinical，hemodynamic andhistological correlations［J］.Hepatology，1989，10(4)：482-487.
［22］Lisman T，Leebeek F W.Hemostatic alterations in liver disease：a review on pathophysiology，clinical consequences，and treatment［J］.Dig Surg，2007，24(4)：250-258.
［23］Munoz S J，Ballas S K，Moritz M J，et al.Perioperative management of fulminant and subfulminanthepatic failure with therapeutic plasmapheresis［J］.Transplant Proc，1989，21(3)：3535-3536.
［24］Munoz S J，Stravitz R T，Gabriel D A.Coagulopathy of acute liver failure［J］.Clin Liver Dis，2009，13(1)：95-107.
［25］Shami V M，Caldwell S H，Hespenheide E E，et al.Recombinant activated factor Ⅶ for coagulopathy in fulminanthepatic failure compared with conventional therapy［J］.Liver Transpl，2003，9(2)：138-143.
［26］Plauth M，Cabré E，Riggio O，et al.ESPEN guidelines on enteral nutrition：liver disease［J］.Clin Nutr，2006，25(2)：285-294.
［27］Wilkinson S P，Blendis L M，Williams R.Frequency and type of renal and electrolyte disorders in fulminanthepatic failure［J］.Br Med J，1974，1(5900)：186-189.
［28］Leithead J A，Ferguson J W，Bates C M，et al.The systemic inflammatory response syndrome is predictive of renal dysfunction in patients with non-paracetamol-induced acute liver failure［J］.Gut，2009，58(3)：443-449.
［29］Jain S，Pendyala P，Varma S，et al.Effect of renal dysfunction in fulminanthepatic failure［J］.Trop Gastroenterol，2000，21(3)：118-120.
［30］Bellomo R，Ronco C.Continuoushaemofiltration in the intensive care unit［J］.Crit Care，2000，4(6)：339-345.
［31］McLean A G，Davenport A，Cox D，et al.Effects of lactate-buffered and lactate-free dialysate in CAVHD patients with and without liver dysfunction［J］.Kidney Int，2000，58(4)：1765-1772.
［32］Kerwin A J，Nussbaum M S.Adjuvant nutrition management of patients with liver failure，including transplant［J］.Surg Clin North Am，2011，91(3)：565-578.
［33］Hou W，Li J，Lu J，et al.Effect of a carbohydrate-containing late-evening snack on energy metabolism and fasting substrate utilization in adults with acute-on-chronic liver failure due tohepatitis B［J］.Eur J Clin Nutr.2013，67(12)：1251-1256.
［34］孔明，段钟平.终末期肝病患者的营养问题及其对预后的影响［J］.实用肝脏病杂志，2011，14(4)：309-311.
［35］段钟平.肝病营养问题再关注［J］.实用肝脏病杂志，2014，17(5)：449-451.
［36］Gramlich L，Kichian K，Pinilla J，et al.Does enteral nutrition compared to parenteral nutrition result in better outcomes in critically ill adult patients? A systematic review of the literature［J］.Nutrition，2004，20(10)：843-848.
［37］Yao J，Han W，Ren X，et al.Improvement of energy substrate metabolism by late evening snack supplementation in patients with liver cirrhosis：a meta-analysis［J］.Ther Clin Risk Manag，2019，15：659-668.
［38］Kramer P，Wigger W，Rieger J，et al.Arteriovenoushemofiltration：a new and simple method for treatment of over-hydrated patients resistant to diuretics［J］.Klin Wochenschr，1977，55(22)：1121-1122.
［39］Ronco C.Recent evolution of renal replacement therapy in the critically ill patient［J］.Crit Care，2006，10(1)：123.
［40］Cardoso F S，Gottfried M，Tujios S，et al.Continuous renal replacement therapy is associated with reduced serum ammonia levels and mortality in acute liver failure［J］.Hepatology，2018，67(2)：711-720.
［41］Zhang W，Bai M，Yu Y，et al.Safety and efficacy of regional citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy in liver failure patients：a systematic review and meta-analysis［J］.Crit Care，2019，23(1)：22.
［42］许家璋，段钟平.实用人工肝及血液净化操作手册［M］.北京：中国医药科技出版社，2005.
［43］Mishra A，Rustgi V.Prognostic models in acute liver failure［J］.Clin Liver Dis，2018，22(2)：375-388.
［44］Maipang K，Potranun P，Chainuvati S，et al.Validation of the prognostic models in acute-on-chronic liver failure precipitated byhepatic and extrahepatic insults［J］.PLoS One，2019，14(7)：e0219516.
［45］Fowler C.Management of patients with complications of cirrhosis［J］.Nurse Pract，2013，38(4)：14-21.
［46］McGinnis C W，Hays S M.Adults with liver failure in the intensive care unit：a transplant primer for nurses［J］.Crit Care Nurs Clin North Am，2018，30(1)：137-148.